Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) — тяжелое, хронически прогрессирующее аутоиммунное заболевание (АИЗ), ассоциированное с аутоиммунной тиреоидной патологией, приводящее к утрате зрения и косметическим дефектам [1—3]. В связи с множеством внешних и внутренних факторов, влияющих на течение и исход, ЭОП плохо поддается прогнозированию. Между тем надежный и качественный прогноз ключевых характеристик заболевания — активности и тяжести — определяет стратегию и тактику ведения больного, может служить обоснованием применения радикальных методов лечения как при заболевании щитовидной железы (ЩЖ) (радиойодтерапия или хирургическое вмешательство), так и заболевании орбиты (пульс-терапия глюкокортикостероидами) [4—6].

К настоящему времени установлены факторы риска развития и прогрессирования ЭОП, развившейся на фоне диффузного токсического зоба (ДТЗ): ожирение, курение, наличие других АИЗ, наследственность по ДТЗ и ЭОП, фармакологическая стратегия лечения ДТЗ и ее продолжительность, тиреоидный статус (манифестный или субклинический тиреотоксикоз, гипотиреоз), аутоиммунный тиреоидный статус (количественные серологические показатели тиреоидных антител и их спектр: антитела к рецептору тиреотропного гормона (АТ к рТТГ), тиреоглобулину (АТ к ТГ), тиреопероксидазе (АТ к ТПО)) [7—9]. В качестве монопредикторов они демонстрируют кратность повышения риска развития тяжелых или высокоактивных форм для тех больных, у которых эти маркеры присутствуют, по сравнению с теми больными, у которых их нет [5]. Однако эти факторы риска могут встречаться с разной частотой и в различных комбинациях у больных, оказывая суммарное влияние негативно или позитивно на клиническое течение заболевания. Простые статистические методы корреляционного анализа представляют информацию о характере связи каждого из факторов риска с заболеванием, не указывая суммарную результативность персонализированной комбинации этих факторов в клинических проявлениях заболевания конкретного больного. Исследование взаимосвязи этих факторов риска является предметом многомерного линейного регрессионного моделирования. Этот метод включает в себя подбор вида математической модели (уравнения регрессии, включающего заданную комбинацию факторов риска), поиск параметров оптимального уравнения, объясняющего наибольший процент персонифицированного течения ЭОП в случае совпадения комбинации факторов риска, и оценку адекватности выбранной модели поставленным задачам. По своей сути, уравнение регрессии представляет собой зависимость математического ожидания результирующего признака от совокупности факторных признаков. И поскольку оно наиболее точно подходило к цели нашего исследования, мы выбрали метод многомерного линейного регрессионного моделирования в качестве инструмента для прогнозирования мультифакторного АИЗ орбиты — ЭОП.

Заметим, к настоящему времени точной технологии прогнозирования клинического течения с расчетом ожидаемой активности и/или тяжести ЭОП в литературе не представлено. Вместе с тем описана технология прогнозирования эффективности лечения этого заболевания [10].

Цель нашего исследования — разработка надежной, высокоточной технологии прогнозирования активности и тяжести ЭОП на основе персонализированной комбинации факторов риска методом многомерного линейного регрессионного моделирования.

В исследование вошли 139 больных (278 орбит) с впервые выявленной ЭОП, развившейся синхронно или метахронно с ДТЗ. На протяжении 3 лет все пациенты находились под наблюдением офтальмолога и эндокринолога с осмотром каждые 3 мес со дня первичного визита. В популяции преобладали женщины (80,6 против 19,4%), средний возраст женщин составил 40,86±1,14 года, мужчин — 43,81±1,73 года.

Диагноз ДТЗ устанавливали эндокринологи на основании анамнеза, данных осмотра, уровня тиреоидных гормонов (свТ₄, свТ₃), тиреотропного гормона (ТТГ), показателей АТ к рТТГ, а также результатов эхографии Щ.Ж. Дополнительно определяли количественные показатели АТ к ТПО и АТ к ТГ.

Показатели тиреоидного аутоиммунитета исследовали многократно: на этапе постановки диагноза, через 6 и 12 мес. Уровень А.Т. к ТПО и АТ к ТГ определяли с помощью анализатора ARCHITECT («Abbott», США, метод иммунохемилюминесцентного анализа). Референтные границы нормы составили: для АТ к ТПО ≤35МЕ/мл, для АТ к ТГ ≤40МЕ/мл. Уровень А.Т. к рТТГ определяли радиорецепторным методом с использованием свиного рТТГ (ТРАК) на наборах Brahms (Германия). Границы нормы для АТ к рТТГ составили ≤1,5мЕд/л.

ЭОП (код МКБ — H06.2) верифицировали в соответствии со стандартом «Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы» [7]. В диагнозе ЭОП указывали основные характеристики заболевания — тяжесть и активность. Тяжесть определяли по классификации NOSPECS, выделяя легкую, среднюю и тяжелую степени заболевания. Активность оценивали в баллах по шкале клинической активности CAS (Clinical Activity Score). При сборе анамнеза особое внимание уделяли наличию другого АИЗ, наследственности по ЭОП и ДТЗ, а также вредным привычкам, в частности курению. При физикальном осмотре больных учитывали индекс массы тела (ИМТ), присваивая статус ожирения при ИМТ ≥30 кг/м². В целом в базу данных вошло более 250 анализируемых показателей, включая результаты исследований, формализованных по «бинарному» («0» — при отсутствии признака/фактора/симптома, «1» — при его наличии: жалобы пациентов, результаты физикального исследования, инструментальные и лабораторные показатели) и «количественному» (результаты иммуннобиохимических исследований, данные инструментальных методов диагностики, а также иные факторы, например год рождения, возраст) принципу.

Особенностью нашего исследования стала разработка не одной модели, а набора моделей. Это связано с отсутствием технологии прогнозирования, по достоверности и надежности прогноза удовлетворяющей всем требованиям. В качестве инструмента прогнозирования, как было упомянуто выше, выбран метод многомерного линейного регрессионного моделирования, позволяющий строить линейные зависимости между наборами объясняемых и объясняющих переменных.

На первом этапе исследования проводили полноспектральный статистический анализ данных, включая корреляционный анализ с оценкой тесноты и характера связи между результативным и факторными признаками. Затем проводили расчет многомерных регрессионных уравнений с подбором формы аналитического уравнения связи. Анализировали коэффициенты взаимной корреляции между различными парами базовых факторов риска (см. выше). Если выявляли комбинацию факторов с сильной или очень сильной зависимостью, то менее сильный фактор выводили из состава базового набора факторов. Далее на основе программной системы статистического анализа SAS строили модели линейной регрессии для различных сочетаний этих факторов. После чего оценивали адекватность и статистическую значимость полученной модели и выбирали оптимальную формулу. При построении моделей отмечали объем выборки, вероятность доверия к модели (коэффициент значимости модели), вычисленную на основе использования распределения Стьюдента. На любом шаге регрессионного моделирования, начиная с первого шага «Step 1», указывали количество глаз, имеющих все интересующие параметры, указанные в модели. Все регрессионные модели на всех шагах рассчитаны по методике «Maximum R-square Improvement». Первые 4 шага моделирования система SAS отрабатывала так, что уровень значимости основных анализируемых факторов риска составлял меньше 0,01. На 5-м шаге моделирования SAS представляла регрессионное уравнение, содержащее все объясняющие факторы в модели с указанием степени достоверности наименее значимых факторов риска в указанной комбинации. Таким образом, модель, полученная на 5-м шаге, имеющая достоверные коэффициенты корреляции каждого из объясняющих факторов, и являлась итоговой моделью. Высчитывались общая значимость модели (например, p<0,001) и итоговая объясняющая способность регрессионной модели — R-square (например, R-square=0,69898). Последняя позволяла объяснить в процентах индивидуальную вариабельность прогнозируемого показателя на основе оценки у конкретного пациента сложившейся комбинации факторов риска и персонифицированных показателей.

Проведенная работа позволила получить более 600 различных линейных регрессионных уравнений, позволяющих прогнозировать вероятность риска и срока развития ЭОП, предполагаемую активность и/или тяжесть заболевания орбиты, продолжительность активного периода у конкретного пациента в ближайший и отдаленный исход заболевания. В качестве ближайшего прогноза мы рассматривали временной промежуток, равный или меньше 1 года со дня постановки диагноза ДТЗ и/или начала лечения. Из полученных моделей отбирали наиболее достоверную и надежную для практического применения. В настоящей работе представлены 9 оптимизированных моделей, которые можно использовать в практической деятельности офтальмолога и/или эндокринолога, начиная с первого дня наблюдения.

Так, на первом визите ожидаемую активность манифестной ЭОП можно рассчитать, решая уравнение 1.

В уравнение на место другого АИЗ (например, сахарного диабета), курения и ожирения (ИМТ ≥30 кг/м²), влияющих на характеристики заболевания, ставят цифру «1», если пациент курит или имеет ожирение, «0» — если эти факторы отсутствуют. На место «кода тиреоидного статуса» ставят «0» при наличии у больного эутиреоза, «1» — если имеет место субклинический тиреотоксикоз к началу ЭОП, и цифру «2» — в случае манифестной формы тиреотоксикоза. Решая уравнение 1, получают активность в баллах; число >5 баллов указывает на высокую активность заболевания, 3—4 — на умеренную, <3 — на слабоактивную форму.

Представленная формула позволяет изучить характер взаимосвязей указанной комбинации факторов риска у пациента. Знак минус перед анализируемым фактором (в данном случае — код тиреоидного статуса) свидетельствует о том, что наличие данного фактора снижает активность воспаления орбиты, в то время как другие факторы риска, присутствующие в этой комбинации, напротив, ее повышают (наличие другого АИЗ, ожирение, курение). Коэффициент, сопровождающий каждый из указанных факторов риска, представленных в формуле, отражает их «патогенный» потенциал. Судя по нему, можно думать о том, что в сложившейся комбинации другое АИЗ (1,115) играет более значимую роль, чем ожирение (0,599) и курение (0,207). Отсутствие другого АИЗ понижает ожидаемую активность на 1,115 балла. Однако это не исключает, что в другой комбинации тот же код тиреотоксикоза может иметь положительный коэффициент.

Особый интерес для нас представляли «иммунологические» формулы, включающие серологические показатели тиреоидных А.Т. При наличии серологических показателей прогноз активности ЭОП рассчитывают по уравнению 2.

Фактор риска «тиреотоксикоз» на этапе манифестации ЭОП кодируют указанным выше способом, факторы риска «носительство АТ к ТПО и ТГ» кодируют цифрой «1», если серологические показатели превышают верхнюю границу нормы, «0» — если они отсутствуют или их показатели входят в референтные значения нормы. Подставляют в уравнение персонализированные серологические уровни АТ к рТТГ (в мЕд/л) пациента. Решая уравнение, получают прогнозируемую активность ЭОП в баллах.

В отсутствие данных о характере тиреоидных дисфункций на день приема ближайший прогноз активности можно рассчитать с помощью уравнения 3.

Факт носительства тиреоидных АТ к ТПО и ТГ кодируют цифрой «1», если серологические показатели превышают верхнюю границу нормы, «0» — если их нет или они в пределах нормы. Подставляя в уравнение персонализированные серологические показатели АТ к рТТГ (в мЕд/л) на этапе манифестации ЭОП, получаем значение активности в баллах. Получив итоговое число <1, прогнозируют активность по шкале CAS≤3 баллов; при ≥1 — рассчитывают на активную форму (CAS>3 баллов).

Аналогично прогнозируют тяжесть заболевания на этапе медикаментозной коррекции (так называемый ближайший прогноз) с помощью уравнения 4.

В случае присутствия у больного на этапе манифестации ЭОП факторов риска (курение, отягощенная наследственность, другое АИЗ, ожирение) на их место подставляют число «1», а в случае отсутствия — «0», персонализированный объем ЩЖ выставляют в см³. Решая уравнение, получают числовой показатель от 0 до 2, где <1 соответствует легкой, 1—2 — средней, >2 — тяжелой степени тяжести заболевания.

Обращает на себя внимание тот факт, что при прогнозировании тяжести заболевания отягощенная наследственность по ЭОП имеет позитивный характер, т. е. снижает градацию тяжести на 0,188, в то время как наличие другого АИЗ в данной комбинации факторов риска, напротив, повышает этот показатель на 0,412. Наряду с этим отягощают заболевание ожирение и большой объем ЩЖ.

С учетом возможной комбинации экзо- и эндогенных факторов риска (курение, носительство АТ к ТПО и ТГ, количественные показатели АТ к рТТГ на этапе манифестации ЭОП) тяжесть ЭОП также можно рассчитать по уравнению 5.

Первые 3 фактора кодируют указанным выше способом, вносят количество АТ к рТТГ (в мЕд/л) и получают итоговое число, указывающее на ранг тяжести ЭОП, где <1 — соответствует легкой, от 1 до 2 — средней, >2 — тяжелой степени тяжести заболевания.

Если предположить, что код носительства АТ к ТГ равен 1, а уровень АТ к рТТГ — 40 мЕд/л, то повышающий риск потенциал АТ к рТТГ достигает 0,160 против 0,243 у АТ к ТГ, т. е. в прогнозе тяжести ЭОП АТ к ТГ имеют более отягощающее значение, превышающее значимость носительства АТ к рТТГ.

Рассчитать время развития ЭОП, начиная со дня манифестации ДТЗ, можно с помощью уравнения 6.

При этом объем ЩЖ на этапе манифестации указывают в см³, выставляя персональные показатели пациента, как и серологические показатели АТ к рТТГ (в мЕд/л). Решив уравнение, получают временной промежуток между манифестацией ДТЗ и ЭОП в месяцах.

Заметим, в такой комбинации факторов риска больший объем ЩЖ и высокие уровни АТ к рТТГ пролонгируют интервал между двумя АИЗ.

Отдаленный прогноз активности (активность²) и тяжести (тяжесть²) ЭОП на фоне применения радикальной технологии лечения ДТЗ можно рассчитать по уравнениям 7—9. Из факторов риска в уравнении 7 вводится длительность медикаментозного лечения до операции на ЩЖ или до радиойодтерапии в месяцах; носительство АТ к ТПО кодируют цифрой «1» в случае превышения уровня серологических показателей относительно нормы, «0» — если их нет или они находятся в пределах нормальных значений. Оба фактора увеличивают ранг активности. Подставляем персонализированные значения в уравнение и, решив его, получаем активность в баллах.

Судя по уравнению 7, можно говорить о том, что длительное медикаментозное лечение ДТЗ способствует повышению активности воспаления орбиты, как, впрочем, и факт носительства АТ к ТПО.

Уравнение 8 позволяет решить задачи с помощью показателей иммунного статуса. Для этого достаточно подставить в уравнение «1» — если серологические показатели АТ к ТПО на этапе манифестации ЭОП выходят за верхнюю границу нормы и «0» — если их нет или они в пределах нормы, и подставить в формулу серологический уровень АТ к рТТГ.

Как видно из уравнения 8, в прогнозе имеет значение феномен мульсеропозитивности. Причем, судя по значению коэффициента (число, стоящее перед кодом носительства АТ), в отдаленном прогнозе персистирующие АТ к ТПО повышают амплитуду воспаления орбиты в большей степени, чем АТ к рТТГ.

Расчет ранга тяжести в отдаленном периоде наблюдения у больных, перенесших реоперацию по поводу нерадикального хирургического удаления/нерадикально выполненной радиойодтерапии ЩЖ и реактивации ЭОП, возможен на основе уравнения 9.

Оба фактора риска, введенных в уравнение, имеют код «1» в случае их наличия у больного и «0» — при их отсутствии. Наибольший вес при этом имеет факт нерадикально выполненной технологии.

Проанализировано значение известных эндо- и экзогенных факторов риска и выявлен ряд новых факторов, комбинация которых определяет вероятность развития, прогрессирования, а также временной интервал со дня манифестации тиреоидного заболевания до появления первых признаков эндокринной офтальмопатии и ее исход. Они с успехом могут быть использованы в качестве маркеров прогнозирования ключевых характеристик заболевания на любом этапе лечения поталогии Щ.Ж. Из представленных регрессионных уравнений видно, что каждый из членов уравнения является самостоятельным и независимым фактором риска и вносит свой «вклад» в повышение амплитуды воспаления и тяжести заболевания орбиты.

Кроме того, полученные результаты наглядно демонстрируют надежность, информативность и точность самого метода многомерного регрессионного моделирования как инструмента прогнозирования. Он позволяет выбрать наиболее значимый фактор риска, оценить его потенциал в сложившейся индивидуальной комбинации и приложить усилия для его устранения или снижения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Л.

Сбор и обработка материала: Е.Р., Е.К., С.А.

Статистическая обработка материала: В.В.

Написание текста: В.Л., Е.Р.

Редактирование: М.А., А.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Лихванцева Вера Геннадьевна — д-р мед. наук, проф. каф. глазных болезней

e-mail: likhvantseva4@yandex.ru