К 2030 г. количество пациентов с сахарным диабетом (СД) во всем мире, по данным эпидемиологических исследований, составит 429 млн и будет продолжать расти [1—3]. Диабетическая ретинопатия (ДР) является основной причиной ухудшения зрения и слепоты среди людей различных возрастных категорий. Поскольку примерно 30% больных СД имеют ДР, систематическая скрининговая диагностика существенно снизила бремя заболевания в развитых странах. В попытке справиться с растущей заболеваемостью СД и его осложнениями скрининговые программы модернизированы синхронно с техническими и инфраструктурными возможностями [4]. Биомаркеры стали основой превентивной медицины, они позволяют выявить патологическое состояние или риск его развития на ранней стадии и принять конкретные меры противодействия развитию патологического состояния. Биомаркеры также рассматриваются как ключ к персонализированной медицине. Прогностические биомаркеры патологии указывают на ее прогрессирование на фоне терапии или без терапии, в то время как предиктивные биомаркеры терапевтического ответа помогают прогнозировать наиболее вероятный ответ на конкретный вид терапии [5]. Хронические заболевания часто начинаются с ранней, бессимптомной стадии. У бессимптомных пациентов существует бóльшая или меньшая вероятность развития симптомов. В этих случаях биомаркеры помогают надежно и своевременно идентифицировать людей из группы высокого риска, чтобы можно было начать терапию или принять превентивные меры до прогрессирования заболевания. Многие новые биомаркеры распознаются с использованием технологий визуализации. Они предоставляют как качественные, так и количественные данные и крайне удобны для клиницистов и пациентов [6].

Микроаневризмы (МА) капилляров сетчатки являются первым видимым офтальмоскопическим признаком ДР. МА, идентифицируемые в виде четко очерченных темно-красных точек размером от 15 до 60 мкм, чаще всего встречаются в заднем полюсе глаза. Хотя МА могут присутствовать при других сосудистых заболеваниях сетчатки, в частности при ретинальных венозных окклюзиях, они являются отличительной чертой ДР.

Гистопатологические исследования МА способствовали выявлению ряда различных изменений базальной мембраны (БМ) капилляров сетчатки: утолщения или истончения, гиалинизации, фиброзирования, инфильтрации липидами; а также изменений эндотелия (гиперклеточный или бесклеточный, многослойный или однослойный) [7—9]. Гипергликемия при СД, как правило, приводит к утолщению БМ. В норме стабильность БМ поддерживается за счет баланса синтеза и деградации ее компонентов. Этот баланс нарушается при ДР, поскольку скорость синтеза компонентов БМ увеличивается непропорционально скорости деградации, вызывая накопление компонентов и утолщение БМ. Деградация БМ катализируется матриксными металлопротеиназами и урокиназами. Хотя обе протеазы проявляют повышенную активность при ДР, скорость деградации тем не менее недостаточна для компенсации сильно увеличенной скорости синтеза. Другими факторами, способствующими утолщению БМ, являются повышенная активность фактора роста, активация протеинкиназы C и накопление конечных продуктов гликирования (AGEs). Эндотелины также способствуют гиперэкспрессии компонентов БМ: фибронектина и коллагена IV. Наконец, воспаление и активация полиолового пути также связаны с утолщением БМ, хотя механизмы их действия остаются неясными [10]. В результате этих процессов на участке эндотелия и БМ сосудистой стенки капилляра появляется локальное выпячивание, и, следовательно, в этой области происходит уменьшение толщины капиллярной стенки. Значительные колебания уровня суточной гликемии при некомпенсированном диабете приводят к резкому изменению осмотического давления крови и усугублению поражения стенки капилляра [11]. Считается, что вторичное механическое растяжение эндотелия сосуда инициирует эндотелиальную пролиферацию и неоангиогенез [12, 13]. Перициты также регулируют пролиферацию эндотелиальных клеток. При сосудистых аномалиях при ДР наблюдается нарушение контактов между перицитами и эндотелиальными клетками в сочетании с повышенным уровнем экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). В просвете МА выявляются агрегаты эндотелиальных клеток, моноцитов, полиморфмноядерных лейкоцитов или эритроцитов. Периваскулярно обнаруживаются клетки микроглии и лейкоциты, что может быть объяснено повышенной проницаемостью стенки МА [7, 14]. Экспериментальные модели ДР у собак и крыс, а также патогистологический анализ человеческих глаз показывают, что начальным этапом развития ДР является потеря интрамуральных капиллярных перицитов с образованием МА и последующей облитерацией капилляров, ведущей к формированию бесклеточных капилляров [15].

При офтальмоскопии или на фотографии глазного дна трудно дифференцировать МА от точечных кровоизлияний, однако на ранних фазах флюоресцентной ангиографии (ФАГ) МА проявляются в виде локусов яркой гиперфлюоресценции на более темном фоне хориоидеи, тогда как интраретинальные кровоизлияния блокируют флюоресценцию.

Считается, что МА — это динамические структуры, которые могут появляться, а затем исчезать с течением времени. S. Nunes и соавторы проанализировали связь прогрессирования ДР с динамикой МА — показателем скорости формирования новых МА и исчезновения МА за интервал времени. Данные параметры отражают активность заболевания: к примеру, исчезновение МА считается признаком окклюзии капилляров с последующим прогрессированием ДР. Результаты исследования показали, что динамика МА напрямую связана со степенью прогрессирования ДР, в частности высокая скорость формирования и исчезновения МА ассоциирована с более высоким риском развития диабетического макулярного отека в течение двух лет [16]. В работе R. Pappuru и соавторов доказано, что автоматизированный анализ динамики МА с помощью программного обеспечения RetmarkerDR дает возможность определить прогрессирование ДР по шкале ETDRS, это подтверждает информативность данного биомаркера в скрининге ДР [17].

A. Arrigo и соавторами изучены характеристики МА на мультиспектральных изображениях глазного дна MultiColor, состоящих из трех одновременно полученных изображений сетчатки с использованием разных длин волн: монохромной голубой (486 нм), зеленой (518 нм) и инфракрасной (815 нм). В результате авторами выделены МА трех типов: красного, зеленого и смешанного цветов. Каждому типу соответствуют определенные характеристики на оптических когерентных томограммах (ОКТ). В то же время на ФАГ не обнаружена корреляция с явлениями заполнения, накопления и ликеджа контраста. Интерпретация различных цветов МА на изображениях MultiColor основана на степени фиброзных изменений в МА. В частности, более выраженная степень фиброзных изменений ассоциирована с более сильным зеленым сигналом на MultiColor. При сопоставлении снимков MultiColor и ОКТ обнаружено, что повышенной интенсивности зеленого сигнала соответствовала гиперрефлективность стенки МА. Оба метода визуализации — MultiColor и ОКТ показали хорошую сопоставимость в выявлении МА. Предположительной причиной различий в цвете МА на изображениях MultiColor является также количество эритроцитов в просвете МА. Это может объяснить, почему на ФАГ отсутствовали изменения, характерные для каждого типа МА. Авторы пришли к мнению, что явления заполнения, накопления и просачивания красителя связаны с другими характеристиками, такими как объем перфузии в МА и дегенеративные изменения в них. Однако в данном исследовании также отмечена 80%-я сопоставимость между изображениями MultiColor, коротковолновой аутофлюоресценции (BAF) и инфракрасными изображениями (IR) при обнаружении МА, при этом метод MultiColor показал более высокую информативность за счет возможности оценки цвета МА и, следовательно, их гистологических особенностей. Классификация МА, основанная на выявленных изменениях, предполагает деление МА на четыре типа. Тип 1 характеризуется обширным скоплением полиморфноядерных клеток в просвете с интактным эндотелием и отсутствием перицитов, такие МА имеют красный цвет на мультиспектральном изображении и гиперрефлективный контур с неравномерной рефлективностью содержимого на ОКТ. При типе 2 наблюдается большое количество эритроцитов в просвете, при этом полностью отсутствуют эндотелиальные клетки и перициты. Тип 3 — неперфузируемые МА с агрегатами эритроцитов неправильной формы и прочего клеточного дебриса. Цвет на мультиспектральном изображении смешанный, на ОКТ определяются гиперрефлективные границы и гипорефлективное содержимое. Тип 4 представляет собой почти или полностью склерозированные МА с обширным фиброзом и липидной инфильтрацией в просвет и стенку БМ, характеризуется зеленым цветом на мультиспектральном изображении, на снимках ОКТ в основном гиперрефлективные включения [18]. Таким образом, можно заключить, что метод MultiColor вследствие своей неинвазивности и сопоставимости с данными ряда других методов визуализации является перспективным в диагностике и мониторинге ДР.

ФАГ считается «золотым стандартом» диагностики ДР. Данный диагностический метод предоставляет возможность четкой визуализации МА и определения активных МА, которые могут являться причиной фокального отека сетчатки или компонентом диффузного макулярного отека (МО) [19, 20]. В данном контексте предметом интереса является выявление признаков активности МА с помощью различных методов визуализации. На ранней фазе ФАГ как активные, так и неактивные МА представлены в виде четко очерченных гиперфлюоресцентных точек за счет прокрашивания флуоресцеином натрия. Однако на поздней фазе неактивные МА остаются локусами накопления красителя, в то время как в проекции активных МА визуализируется ликедж [19]. H. Wang и соавторы при сопоставлении картины ОКТ и ФАГ не выявили взаимосвязи таких характеристик МА, как внешний и внутренний диаметры, толщина стенок и степень активности МА в виде отсутствия ликеджа, умеренного или выраженного ликеджа. Таким образом, авторы пришли к выводу, что ключевым фактором активности МА являются не вариации форм и размеров МА, а целостность эндотелия. Информативным ОКТ-маркером исследователи считают наличие гипорефлективности вокруг МА на ОКТ, что соответствует перианевризматической жидкости и проявляется в виде ликеджа на ФАГ. Изучая особенности локализации МА, исследователи также отметили, что внутренняя граница локализации МА проходит на уровне внутреннего плексиформного слоя, а наружная — между внутренним ядерным и наружным ядерным слоями. Кроме того, более 90% МА охватывают более одного слоя сетчатки и только 9% МА локализуются в одном слое сетчатки. Взаимосвязи между локализацией МА и их активностью по данным ОКТ и ФАГ не было [21].

M. Dubow и соавторы предложили классификацию морфологических типов МА, основываясь на сопоставлении результатов конвенциональной ФАГ и ФАГ с использованием адаптивной оптики: фокальное выпячивание стенки сосуда, мешковидные, веретенообразные МА, сочетание мешковидного и веретенообразного типов, МА на ножках и МА иррегулярной формы. При фокальном выпячивании наблюдается вдвое меньшая суммарная ширина МА и соответствующего ей капилляра по сравнению с непораженным участком сосуда. При других морфологических типах суммарная ширина пораженного капилляра и МА более чем в 2 раза превышает ширину соседней непораженной области. Мешковидные МА определены как МА с асимметричной дилатацией, по крайней мере 75% общей площади МА локализованы с отклонением от центральной оси соответствующего МА капилляра. Веретенообразные МА располагаются симметрично вокруг связанного с ними капилляра с менее чем 75% общей площади МА по обе его стороны. Смешанные (мешковидные/веретенообразные) МА было сложно отнести к одному из типов по причине невозможности определения связанных с ними капилляров и специфической локализации МА, препятствующей визуализации МА анфас. МА на ножке имеют асимметричную форму и характерное сужение просвета в области соединения с ассоциированным капилляром. Иррегулярные МА имеют неправильную форму, у них отсутствует выпуклая поверхность. С помощью ФАГ с адаптивной оптикой обнаружены гипофлюоресцентные области в просвете некоторых более крупных МА. Эти области выявлены почти в трети визуализируемых МА и менее заметны при стандартной ФАГ. Примечательно, что гипофлюоресценция отсутствовала у МА в виде фокального выпячивания, но обнаруживалась в большинстве иррегулярных МА и МА на ножке. Авторы предположили, что данные области соответствуют клеточному дебрису в просвете МА на ножке и иррегулярных МА вследствие активного турбулентного кровотока, что может способствовать большему риску повреждения эндотелия, формирования клеточных скоплений и приводить в результате к прогрессированию ДР. Существует предположение, что отношение радиуса МА к диаметру сосуда является информативным показателем для стратификации риска активности МА, это объясняет, почему некоторые более мелкие МА могут быть активными, а некоторые более крупные — нет. Однако, поскольку большая часть информации о формировании МА получена из посмертной гистопатологии, в настоящее время понимание динамики развития МА и естественного прогрессирования in vivo довольно ограниченно [22].

T. Horii и соавторы изучали характеристики МА при помощи метода ОКТ по особенностям поперечного среза некоторых МА — симптому кольца. Данный показатель имеет вариабельную толщину и рефлективность в зависимости от компонентов МА, таких как стенки капсулы, БМ, эндотелиальные клетки, перициты. Утолщенное кольцо соответствует утолщенной и гиалинизированной, фиброзной или инфильтрированной липидами БМ и многоклеточному эндотелию. Гиперрефлективность кольца может быть обусловлена интрамуральными твердыми экссудатами или специфическим клеточным содержимым [9, 23]. Выявлено, что МА с отчетливым симптомом кольца на ОКТ менее ассоциированы с наличием интраретинальной жидкости в отличие от МА с неполным кольцом или без данного признака. Это может быть обусловлено тем, что капсульная структура таких МА состоит в основном из утолщенной и гиалинизированной БМ, при этом МА могут быть неперфузируемыми или иметь меньшую проницаемость [24, 25]. Другое объяснение заключается в утолщении стенки МА за счет эндотелия, который выполняет функцию барьера между внутрисосудистым и внесосудистым пространством [9, 26].

ОКТ-ангиография (ОКТ-А) — неинвазивная техника визуализации, основанная на принципах ОКТ, позволяющая получить послойное сканирование ретинальной и хориоидальной сосудистой сети. Однозначного мнения относительно превосходства данного метода над ФАГ в выявлении МА в настоящее время нет. Главным недостатком ОКТ-А является невозможность визуализировать важный симптом активности МА — ликедж, выявляемый на ФАГ. При сопоставлении данных методов показано, что на ОКТ-А выявляется от 23 до 62% МА, видимых на ФАГ, в частности МА с наличием кровотока. Сниженная скорость кровотока или турбулентный ток крови в МА могут являться причинами плохой выявляемости таких МА на снимках ОКТ-А. И напротив, с помощью ОКТ-А можно выявить некоторые MA, которые не видны на снимках ФАГ. Мелкие микрососудистые аномалии могут быть невидимы на ФАГ из-за более низкого разрешения изображения или их перекрытия зонами ликеджа контраста [20, 27]. Наблюдения R. Spaide и соавторов выявили перемежающийся характер кровотока в МА [28]. Y. Kaizu и соавторы в своем исследовании заметили, что частота обнаружения МА по типу фокального выпячивания на снимках ОКТ-А была ниже, чем МА других типов. Поскольку визуализация с помощью ОКТ-А зависит от внутрианевризматического кровотока, авторы пришли к выводу, что именно при данном типе МА кровоток может быть прерывистым либо отсутствовать [29].

Актуальной проблемой является поиск критериев активности МА, так как транссудация жидкости из стенок МА связана с развитием МО. Изучая взаимосвязь рефлективности МА и развития МО с помощью ОКТ-А, M. Parravano и соавторы выявили, что рефлективность МА тесно связана с накоплением внеклеточной жидкости: МО развивается из 18% гипорефлективных МА и 66% гиперрефлективных МА. Сообщалось также, что такие параметры ОКТ-А, как наличие кровотока, степень визуализации и расположение на уровне глубокого сосудистого сплетения, тесно связаны с развитием МО в течение 12 мес [30—32].

Заключение

Микроаневризмы входят в число важнейших предиктивных биомаркеров диабетической ретинопатии. Дальнейшее изучение морфологических особенностей микроаневризм с целью максимально точного прогнозирования прогрессирования и развития осложнений диабетической ретинопатии, ранний скрининг с использованием различных методов визуализации, мультимодальность и сопоставление результатов исследований являются ключом к эффективной диагностике и терапии диабетической ретинопатии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.