Согласно данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF) 2019 г., около полумиллиарда человек больны сахарным диабетом (СД). С каждым годом их число стремительно увеличивается, при этом каждый пятый человек старше 65 лет страдает СД, у каждого второго пациента СД не диагностирован и каждый 12-й подвержен риску его появления [1]. Развитие ретинопатии отмечается у каждого третьего больного СД, а у каждого десятого возникает угроза потери зрения [2].

В Российской Федерации, по данным Федерального регистра сахарного диабета, число пациентов с диабетической ретинопатией (ДР) составляет 580 тыс. человек [3, 4].

Ведущей причиной слепоты у больных СД является диабетический макулярный отек (ДМО) [5].

Основные патогенетические механизмы развития ДМО — нарушение проницаемости ретинальных сосудов и ретинальная ишемия в результате капиллярной и артериолярной неперфузии [6]. Кроме того, данные ряда отечественных и зарубежных авторов показывают значимость в патогенезе ДМО некоторых цитокинов и факторов роста, имеющих разнонаправленное действие, в частности, провоспалительных и проангиогенных (интерлейкины — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8; фактор некроза опухоли — ФНО) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, фактор роста эндотелия сосудов — VEGF, антипролиферативный фактор пигментного эпителия — PEGF).

В настоящее время рекомендованы три основных метода лечения ДМО: антиангиогенная терапия; использование пролонгированного имплантата глюкокортикоида (ГК; в основном в качестве терапии второй линии); проведение лазерной коагуляции сетчатки. Наиболее распространенным и эффективным методом лечения пациентов с ДМО является интравитреальное введение (ИВВ) анти-VEGF-препаратов, таких как ранибизумаб, афлиберцепт (зарегистрированы в Российской Федерации) [7]. Однако ряд зарубежных исследователей выявили, что до 34,2% пациентов могут быть резистентны к проводимому лечению, что выражается в сохранении отека в центральном отделе сетчатки и незначительном улучшении остроты зрения [8]. Пациент считается «не отвечающим» на лечение после трех ежемесячных инъекций ранибизумаба или пяти инъекций афлиберцепта при уменьшении толщины сетчатки в центральной зоне (ТСЦЗ) менее чем на 10% и увеличении максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) менее чем на пять букв. В зарубежной литературе представлены данные исследований, указывающие на статистически значимые благоприятные результаты в отношении уменьшения ТСЦЗ и увеличения остроты зрения после раннего переключения на ИВВ имплантата дексаметазона при рефрактерном ДМО по сравнению с монотерапией анти-VEGF-препаратами [6, 9].

Антивазопролиферативная терапия направлена лишь на одну составную часть процесса воспаления, тогда как применение ГК при ДМО оказывает комплексное воздействие [10]. Обладая мощным противовоспалительным эффектом, ГК способны снизить сосудистую проницаемость, стабилизировать плотные контакты между клетками эндотелия, уменьшить отложения фибрина, ингибировать синтез простагландинов, VEGF, провоспалительных цитокинов, подавлять привлечение и миграцию клеток воспаления [11, 12].

С учетом современных представлений о воспалительной природе патогенеза ДМО, применение для ИВВ дексаметазон-содержащего биодеградируемого имплантата с дексаметазоном с длительным высвобождением действующего вещества (в дозе 0,7 мг) является весьма перспективным [13—15].

Согласно данным зарубежных исследований, установлено статистически значимое уменьшение ТСЦЗ и повышение остроты зрения при применении данного имплантата при резистентности к антивазопролиферативной терапии [16].

Однако исследования, посвященные изучению эффективности применения имплантата с дексаметазоном при лечении ДМО в качестве стартовой терапии, немногочисленны [12, 17], а вопрос терапии ДМО является по-прежнему актуальным и требует дальнейшего изучения.

Цель исследования — провести сравнительную оценку эффективности ИВВ имплантата с дексаметазоном в качестве стартовой монотерапии и при переключении с анти-VEGF-терапии при макулярном отеке у пациентов с СД.

Материал и методы

В исследовании участвовали 112 пациентов (112 глаз) с ДМО на фоне компенсированного СД 2-го типа, продолжительность которого составила в среднем 12,8±3,6 года. Средний возраст пациентов — 65,1±4,5 года. Количество женщин — 65 (58%), мужчин — 47 (48%). Все пациенты имели компенсированный уровень гликемии на фоне приема таблетированных форм сахароснижающих препаратов.

В 1-ю группу исследования вошли 58 пациентов (58 глаз) с впервые выявленным ДМО, которые ранее не получали специального офтальмологического лечения. Во 2-ю группу были включены 54 пациента (54 глаза), резистентных к анти-VEGF-терапии после пяти интравитреальных инъекций афлиберцепта согласно федеральным клиническим рекомендациям. Резистентность ДМО определялась при ухудшении МКОЗ на две строки по таблице ETDRS или снижении ТСЦЗ менее чем на 10% по данным спектральной оптической когерентной томографии (ОКТ), проведенной через 1 мес после выполнения как минимум трех ежемесячных инъекций анти-VEGF-препарата [8].

Пациентам обеих групп было выполнено ИВВ дексаметазон-содержащего биодеградируемого имплантата «Озурдекс» (Allergan Pharmaceuticals Ireland, Ирландия) в дозе 0,7 мг по стандартной методике, однократно. После интравитреальной инъекции была рекомендована местная антибактериальная терапия в виде инстилляций, наблюдение у офтальмолога с контролем внутриглазного давления (ВГД), при необходимости — местная гипотензивная терапия.

Всем пациентам ежемесячно проводили спектральную ОКТ макулярной области оперированного глаза на приборе RS 3000 (NIDEK, Япония) с целью определения ТСЦЗ, наличия интраретинальной и субретинальной жидкости, в режиме «macula multi cross, 6 mm», а также визометрию и бесконтактную тонометрию на протяжении всего срока наблюдения (6 мес).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов описательной статистики, однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного критерия Дункана (Duncan’s test) для множественного сравнения. Различия считались значимыми при p<0,05.

Результаты

При офтальмоскопии глазного дна у пациентов до ИВВ препарата отмечалось наличие микроаневризм, твердых экссудатов. При проведении ОКТ в макулярной области были выявлены нарушение архитектоники слоев сетчатки, наличие гиперрефлективных очагов, субретинальной жидкости, отслойки нейроэпителия, кистозного или смешанного отека сетчатки. Кистозные полости разного размера располагались преимущественно в ядерных ретинальных слоях. Толщина макулярной области в фовеоле в 1-й группе пациентов варьировала от 369 до 885 мкм и составила в среднем 537±23,8 мкм, во 2-й группе — от 390 до 720 мкм (в среднем — 555±22,3 мкм).

МКОЗ у пациентов 1-й группы исходно варьировала от 0,1 до 0,6, составив в среднем 0,43±0,08; во 2-й группе — от 0,2 до 0,6, в среднем — 0,38±0,09. ВГД у пациентов обеих групп находилось в пределах нормальных значений.

Через 1 мес после ИВВ исследуемого препарата в обеих группах воспалительные реакции отсутствовали. По данным ОКТ, сохранялся кистозный отек макулярной области с тенденцией к уменьшению толщины сетчатки в фовеа (рис. 1). Отмечалось повышение МКОЗ. У 4 (6,8%) пациентов 1-й группы и у 7 (12,9%) пациентов 2-й группы отмечалось повышение ВГД в среднем до 25±2,5 мм рт.ст. После инстилляций гипотензивных капель (дорзоламид 2%) два раза в день в течение 2 нед ВГД стабилизировалось во всех случаях.

Рис. 1. Томограммы центральной зоны сетчатки пациента К. до (а) и через 4 мес после (б) ИВВ имплантата с дексаметазоном.

Через 2 мес после ИВВ имплантата толщина сетчатки в фовеа уменьшилась в обеих группах: на 50,4 и 42,2% соответственно (p<0,05). При этом пациенты в обеих группах отмечали значительное улучшение остроты зрения (рис. 2).

Рис. 2. Динамика изменения толщины сетчатки в макулярной области при применении имплантата с дексаметазоном у пациентов с ДМО.

Через 3 мес после ИВВ признаков отека не наблюдалось у 55 (94,8%) пациентов 1-й группы исследования, толщина сетчатки в фовеа уменьшилась в среднем на 53,5% с частичным восстановлением фовеолярного углубления. У 50 (92,5%) пациентов 2-й группы толщина сетчатки в макуле уменьшилась на 51,2% (см. рис. 1). В обеих группах отмечалось выраженное повышение МКОЗ (p<0,05), значения ВГД оставались стабильными (рис. 3).

Рис. 3. Динамика изменений МКОЗ (а) и показателей ВГД (б) при применении имплантата с дексаметазоном у пациентов с ДМО.

Через 4—5 мес после ИВВ имплантата с дексаметазоном наблюдалась стабильная клиническая картина течения заболевания по сравнению с данными к 3 мес наблюдения, у 50 (86,2%) пациентов 1-й группы, по данным ОКТ, толщина сетчатки в фовеа составляла в среднем 271,65±23,4 мкм. МКОЗ в среднем составляла 0,67±0,1. Во 2-й группе исследования у 46 (85,1%) пациентов также сохранялись нормальные значения толщины макулярной области сетчатки — в среднем 280,5±24,1 мкм (p>0,05).

Через 6 мес после ИВВ имплантата с дексаметазоном в 1-й группе исследования высокая острота зрения (в среднем 0,64±0,1) сохранилась у 89,6% пациентов, при этом, по данным ОКТ, толщина сетчатки в макулярной области имела тенденцию к повышению по сравнению с показателями 5-го месяца наблюдения, однако различие не было статически значимо. Во 2-й группе исследования стабилизации зрительных функций удалось достигнуть у 90,7% пациентов. У 6 (10,3%) пациентов 1-й группы и у 4 (9,2%) пациентов 2-й группы наблюдали незначительное снижение прозрачности оптических сред за счет развития катаракты.

Обсуждение

Согласно клиническим рекомендациям Европейского общества специалистов-ретинологов по лечению ДМО, ГК на старте терапии могут быть назначены пациентам с инсультом, инфарктом миокарда в анамнезе, имеющим очень высокий риск возникновения острой сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, имплантат с дексаметазоном также показан к применению при авитрии, артифакии, при отсутствии возможности или нежелании пациента осуществлять частые интравитреальные инъекции, при тяжелом коморбидном состоянии и отсутствии комплаентности [12].

Имплантат дексаметазона для интравитреальных инъекций является альтернативой применению анти-VEGF-препаратов в качестве первой линии терапии ДМО (или может быть применен в комбинированной терапии с анти-VEGF или лазерной коагуляцией сетчатки), обеспечивающей более высокие функциональные результаты и возможность уменьшения количества инъекций [18].

Зарубежные исследования по применению интравитреального имплантата дексаметазона у пациентов, не получавших антивазопролиферативную интравитреальную фармакотерапию, и пациентов, рефрактерных к данному лечению, показали, что более высокую прибавку остроты зрения и большее снижение ТСЦЗ имели пациенты, получившие имплантат с дексаметазоном в качестве начальной терапии [2]. Аналогичные результаты были получены при проведении международного мультицентрового сравнительного ретроспективного исследования IRGREL-DEX [19]. Результаты проведенного нами исследования согласуются с данными международных исследований.

Известно, что ГК могут способствовать повышению ВГД и оказывать влияние на развитие помутнения в хрусталике [20, 21]. В исследованиях было выявлено, что в группе раннего переключения с анти-VEGF-препарата на имплантат с дексаметазоном ВГД повышалось в 9,7% случаев, в группе позднего переключения — в 26,3% [20, 22]. В нашем исследовании наблюдалась аналогичная картина: уровень ВГД повышался у 6,8% пациентов 1-й группы и у 12,9% пациентов 2-й группы исследования. После инстилляций гипотензивных капель ВГД стабилизировалось во всех случаях. У пациентов 1-й группы оно оставалось стабильным на протяжении всего срока наблюдения.

Заключение

Проведенное исследование показало, что ИВВ дексаметазон-содержащего биодеградируемого имплантата с дексаметазоном уже через 1 мес оказывает положительное влияние на все слои сетчатки у пациентов с ДМО, как ранее получавших анти-VEGF-терапию, так и не получавших ее.

Пик терапевтического эффекта в обеих группах наблюдался через 3 мес после ИВВ имплантата с дексаметазоном (в 94,8 и 92,5% случаев соответственно), способствовал улучшению архитектоники ретинальных слоев, уменьшению отека сетчатки и повышению остроты зрения. При этом наиболее выраженное повышение МКОЗ (в среднем до 0,66±0,1) имели пациенты 1-й группы.

Таким образом, интравитреальный имплантат с дексаметазоном может быть рекомендован при впервые выявленном ДМО, поскольку всего за одну инъекцию было достигнуто разрешение макулярного отека и получены высокие функциональные результаты, сохраняющиеся у 89,6% пациентов на протяжении всего периода наблюдения. Это становится особенно актуальным при отсутствии у пациента возможности получать ежемесячные инъекции анти-VEGF-препарата.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: М.Б., Р.З.

Сбор и обработка материала: К.К., М.К.

Статистическая обработка: Р.З., К.К

Написание текста: К.К., М.К.

Редактирование: М.Б., Р.З.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.