Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из основных причин, приводящих к потере зрения у лиц старше 65 лет. В основе экссудативной формы ВМД лежит рост новообразованных сосудов, из которых происходит просачивание жидкости [1]. По накоплению жидкости в самой нейросенсорной части сетчатки, под сетчаткой и под ретинальным пигментным эпителием (РПЭ) можно судить об активности заболевания [2]. С внедрением в клиническую практику анти-VEGF-препаратов существенно изменилась тактика лечения экссудативной формы ВМД. Интравитреальное введение анти-VEGF-препаратов приводит к запустеванию сети новообразованных сосудов и прекращению экстравазального выхода жидкости. Одним из возможных осложнений после интравитреальной инъекции (ИВИ) может быть краткосрочное повышение внутриглазного давления [3]. В зависимости от строения молекулы и состояния тканей (наличие или отсутствие фиброза, целостность РПЭ и т.д.) эффективность лечения может быть различной. В современной литературе опубликовано большое количество работ, посвященных динамике жидкости в сетчатке на фоне терапии [4—6]. В большинстве этих работ оценивали глаза со смешанным типом жидкости. Особый интерес представляет изучение флюктуации жидкости, изолированно расположенной в разных сегментах глазного дна, — интраретинальной (ИРЖ) и субретинальной (СРЖ). Отсутствие этих работ обусловлено большей частотой встречаемости сочетанного накопления жидкости (ИРЖ и СРЖ, СРЖ и под РПЭ), чем изолированного.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) — неинвазивный метод исследования, позволяющий визуализировать слои сетчатки. При проведении ОКТ для оценки эффективности различных режимов антиангиогенной терапии используют различные морфологические параметры, такие как отслойка РПЭ, наличие СРЖ и ИРЖ, витреомакулярная адгезия и отслойка стекловидного тела [7]. Одним из новых неинвазивных способов визуализации сосудов сетчатки при различных заболеваниях является ОКТ в режиме ангиографии (ОКТ-А) [8, 9].
Цель исследования — оценить эффективность анти-VEGF-терапии неоваскулярной формы ВМД при различных типах жидкости.
Материал и методы
Под наблюдением находилось 16 пациентов (16 глаз) с экссудативной формой ВМД, в том числе женщин — 11 (68,8%), мужчин — 5 (31,3%). Средний возраст пациентов составил 72,1±7,7 года. В исследование были включены пациенты с фиброваскулярной отслойкой РПЭ, СРЖ и ИРЖ. Пациенты были разделены на две группы: в 1-й группе (9 глаз) фиброваскулярная отслойка РПЭ сочеталась с СРЖ, во 2-й группе (7 глаз) фиброваскулярная отслойка РПЭ сопровождалась наличием как СРЖ, так и ИРЖ.
Всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, биомикроскопию и офтальмоскопию в условиях медикаментозного мидриаза. Также дополнительно были проведены ОКТ макулярной области и ОКТ-А на приборе Spectralis HRA+OCT (Heidelberg Engineering, Германия) в стандартном режиме, фоторегистрация на приборе TRC-NW 200 (Topcon, Япония).
С помощью ОКТ определяли и анализировали следующие морфологические параметры: ИРЖ и СРЖ, максимальная высота отслойки РПЭ, центральная толщина сетчатки. ИРЖ определялась на сканах ОКТ в виде округлых и/или овальных пространств с гипорефлективным содержимым, СРЖ — в виде отслойки нейроэпителия от РПЭ. Фиброваскулярная отслойка РПЭ определялась в виде отделения РПЭ от мембраны Бруха с гиперэхогенным содержимым.
Активность неоваскулярной мембраны оценивали с помощью определения наличия ИРЖ и/или СРЖ по данным ОКТ, а также с помощью ОКТ-А с областью скана 3×3 мм.
Объемы ИРЖ и СРЖ, отслойки РПЭ были вычислены по совокупности профилей ОКТ с использованием интерполяции и стереометрических построений, выполненных в программе Surfer 9.0 (Golden Software, США). Интерполяцию данных в отдельных профилях проводили посредством алгоритма «Max Power of Distance» с эффективной дистанцией 300 мкм.
Всем пациентам было проведено интравитреальное введение анти-VEGF-препарата «Афлиберцепт». У всех пациентов был использован режим «по потребности» (pro re nata), предполагающий три последовательные загрузочные инъекции с интервалом в 1 мес, за которым следует поддерживающая фаза с дополнительными введениями препарата при отрицательной динамике (наличии СРЖ и/или ИРЖ). Данный режим был выбран из-за низкой приверженности пациентов терапии и их отказа от фиксированного режима, а также наибольшей распространенности данного режима среди практикующих врачей, что приближает наше исследования к условиям реальной клинической практики. Срок наблюдения составил 12 мес.
Статистическая обработка материалов проводилась с помощью стандартной программы IBM SPSS Statistics. Были вычислены частоты признаков, средние величины и их стандартное отклонение, которые считались статистически значимыми при p<0,05. В качестве метода определения достоверности различий в группах использовали U-критерий Манна—Уитни.
Результаты
В исследовании были проанализированы данные пациентов с экссудативной формой ВМД до, через 3 и 12 мес после начала наблюдения. За весь период наблюдения пациенты 1-й группы получили в среднем 5,11 ИВИ, 2-й группы — 5,14 ИВИ. После трех загрузочных инъекций пациенты 1-й группы получили в среднем 2,11 ИВИ, 2-й группы — 2,14 ИВИ.
На фоне ИВВ препарата «Афлиберцепт» можно отметить повышение остроты зрения, уменьшение высоты отслойки РПЭ, центральной толщины сетчатки в наблюдаемых группах.
В обеих группах в начале исследования острота зрения была сопоставима (табл. 1). В дальнейшем на фоне проводимого лечения отмечается повышение остроты зрения: через 3 мес в 1-й (p=0,066) и 2-й группах (p=0,043) и через 12 мес в обеих группах (p=0,043; табл. 2, 3).
Таблица 1. Сравнительная оценка морфологических и функциональных показателей пациентов двух групп, M±σ
| Показатель | Группа | До начала наблюдения | Через 3 мес после начала наблюдения | Через 12 мес после начала наблюдения | |||
| Острота зрения | 1-я | 0,39±0,16 | p=0,351 | 0,55±0,23 | p=0,758 | 0,58±0,25 | p=0,681 |
| 2-я | 0,31±0,18 | 0,54±0,22 | 0,54±0,22 | ||||
| Высота отслойки РПЭ, мкм | 1-я | 194,11±123,59 | p=0,536 | 129,00±111,36 | p=0,837 | 190,55±217,96 | p=1,000 |
| 2-я | 179,14±173,91 | 130,71±107,42 | 156,57±101,03 | ||||
| Центральная толщина сетчатки, мкм | 1-я | 419,11±108,79 | p=0,681 | 336,89±80,35 | p=0,252 | 384,55±149,82 | p=1,000 |
| 2-я | 433,00±174,22 | 307,28±99,47 | 371,57±109,53 | ||||
Таблица 2. Анатомо-функциональные изменения до, а также через 3 и 12 мес после начала терапии у пациентов 1-й группы, M±σ
| Период наблюдения | Острота зрения | Высота отслойки РПЭ, мкм | Центральная толщина сетчатки, мкм |
| До начала наблюдения | 0,39±0,16 | 194,11±123,59 | 419,11±108,79 |
| Через 3 мес | 0,55±0,23 | 129,00±111,36 | 336,89±80,35 |
| p* (до начала и через 3 мес) | 0,066 | 0,056 | 0,012 |
| Через 12 мес | 0,58±0,25 | 190,55±217,96 | 384,55±149,82 |
| p* (до начала и через 12 мес) | 0,043 | 0,942 | 0,345 |
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — на основании критерия парных выборок, статистически значимые значения выделены полужирным шрифтом.
Таблица 3. Анатомо-функциональные изменения до, а также через 3 и 12 мес после начала терапии у пациентов 2-й группы, M±σ
| Период наблюдения | Острота зрения | Высота отслойки РПЭ, мкм | Центральная толщина сетчатки, мкм |
| До начала наблюдения | 0,31±0,18 | 179,14±173,91 | 433,00±174,22 |
| Через 3 мес | 0,54±0,22 | 130,71±107,42 | 307,28±99,47 |
| p* (до начала и через 3 мес) | 0,043 | 0,123 | 0,017 |
| Через 12 мес | 0,54±0,22 | 156,57±101,03 | 371,57±109,53 |
| p* (до начала и через 12 мес) | 0,043 | 0,153 | 0,542 |
В 1-й группе пациентов через 12 мес наблюдается увеличение отслойки РПЭ (p=0,942; см. табл. 2); это говорит о том, что при сочетании отслойки РПЭ и СРЖ на ОКТ активность заболевания остается недооцененной. Возможно, это происходит из-за роста новообразованных сосудов под РПЭ за счет неадекватного увеличения интервала между ИВИ, что может привести к возникновению жидкости. Полученные данные показывают нежелательность применения режима pro re nata или необходимости мониторирования активности заболевания с помощью проведения ОКТ-А или флюоресцентной ангиографии у пациентов с отслойкой РПЭ и СРЖ без наличия ИРЖ.
Во 2-й группе пациентов, где изначально была ИРЖ, мониторирование осуществляется легче за счет хорошей визуализации при ОКТ, что приводит к адекватному подбору межинъекционного интервала.
На фоне проведения трех загрузочных инъекций в 1-й группе пациентов наблюдается резорбция СРЖ у четырех пациентов, во 2-й группе — резорбция ИРЖ и СРЖ у семи человек. На 12-м месяце наблюдения в 1-й группе пациентов полная резорбция СРЖ произошла у двух человек. Во 2-й группе резорбция СРЖ и ИРЖ произошла у шести человек.
Представляем описание клинического случая, которое отражает пример оптимального мониторирования пациента с отслойкой РПЭ и СРЖ в режиме pro re nata по данным не только ОКТ, но и ОКТ-А (пациент не вошел в ни в одну из групп исследования в нашей работе). На рисунке представлены данные ОКТ правого глаза пациента М. с наличием фиброваскулярной отслойки РПЭ и СРЖ. На фоне проведения трех загрузочных ИВИ и еще одной ИВИ через 1 мес по данным ОКТ отмечается полная резорбция СРЖ. В том случае, если бы мониторирование проводилось только по данным ОКТ, последовало бы увеличение интервала, но по данным ОКТ-А наблюдается «активная» неоваскулярная мембрана, что потребовало выполнения пяти ИВИ через 1 мес. В последующем периоде наблюдения было сделано две ИВИ с интервалом 3,5 мес (мониторирование проводилось не только по ОКТ, но и по ОКТ-А). При невыполненной ОКТ-А, ориентируясь только на данные ОКТ, можно ошибочно начать увеличивать интервал при прогрессирующем росте мембраны и/или сохранившейся активности последней. Данная ошибка является достаточно распространенной и приводит к снижению остроты зрения в поздний период наблюдения.
Изображения, полученные при проведении ОКТ и ОКТ-А макулярной области правого глаза пациента М.
На фоне проведения трех загрузочных ИВИ и еще одной, выполненной через 1 мес, отмечаются положительная динамика и резорбция СРЖ, но по данным ОКТ-А наблюдается «активная» неоваскулярная мембрана.
а — до лечения; б, в — через 4 мес после начала терапии (б — ОКТ; в — ОКТ-А); г, д — через 12 мес после начала терапии (г — ОКТ; д — ОКТ-А).
Дополнительную информацию дает изменение объема фиброваскулярной отслойки РПЭ. Из табл. 4 видно, что в 1-й группе на фоне трех загрузочных ИВИ объем отслойки РПЭ уменьшился, но к 12-му месяцу произошло его увеличение. Возможно, не всегда высота отслойки РПЭ может дать полноценную картину происходящего процесса, объем отслойки РПЭ дает возможность оценить всю зону отслойки РПЭ, и увеличение объема можно приравнивать к активности процесса. Данный метод можно использовать при невозможности визуализации новообразованных сосудов при ОКТ-А.
Таблица 4. Изменение объема отслойки РПЭ до, а также через 3 и 12 мес после начала терапии, M±σ
| Группа | Объем РПЭ, мм3 | ||
| до начала наблюдения | через 3 мес | через 12 мес | |
| 1-я | 0,4801±0,5762 | 0,4007±0,5815 | 0,5315±0,6166 |
| 2-я | 0,3726±0,7475 | 0,2446±0,4799 | 0,2945±0,4881 |
Обсуждение
Предпосылкой для данного исследования послужили результаты исследования HORIZON, в которое были включены пациенты из исследований MARINA, ANCHOR, FOCUS, получавшие ежемесячные ИВИ ранибизумаба на протяжении двух лет, затем пациенты были переведены на режим pro re nata. В ходе исследования HORIZON у пациентов отмечалось постепенное снижение прибавки остроты зрения к 3, 4, 5-му году наблюдения. В группе пациентов, получавших изначальную терапию ранибизумабом, к 4-му году среднее повышение максимально корригированной остроты зрения составило +2,0, а в группе контроля – 11,8, к 5-му году соответственно –0,1 и –16,1. Среднее количество ИВИ на 3-м году наблюдения составило 2,2, на 4-м — 4,2 , на 5-м — 4,3. По мнению M.A. Singer и соавт. [10], уменьшение прироста остроты зрения связано с нерегулярными контрольными осмотрами и отсутствием тщательных объективных критериев для мониторирования антиангиогенной терапии. В нашем исследовании был более короткий период наблюдения (12 мес), за который мы пытались не только оценить эффективность анти-VEGF-терапии, но и выяснить причины снижения остроты зрения в отдаленном периоде.
В результате проведения многоцентрового ретроспективного исследования EXCITE было выявлено, что наличие ИРЖ является прогностически неблагоприятным признаком в отношении повышения остроты зрения, так как у пациентов данной группы до начала лечения чаще всего наблюдается достаточно низкая острота зрения, но данный признак не влияет на увеличение частоты ИВИ [7]. СРЖ является более благоприятным признаком в отношении улучшения остроты зрения и связана с более низкой скоростью прогрессирования географической атрофии [11], поэтому многие практикующие врачи недооценивают активность мембраны, оставляя экссудативную СРЖ.
По данным C. Simader и соавт. [12], ИРЖ является наиболее чувствительным морфологическим параметром, реагирующим на ИВИ анти-VEGF-препарата, по сравнению с СРЖ и отслойкой РПЭ. Это может быть объяснено высокой способностью препарата к выраженному ингибированию VEGF, что приводит к уменьшению просачивания жидкости из неоваскулярной мембраны в нейросенсорную сетчатку, высокой биодоступностью анти-VEGF-препарата, высокой способностью нейросенсорной сетчатки к восстановлению своей структуры, тогда как для резорбции СРЖ и жидкости из-под РПЭ требуется более длительное время.
В нашей работе мы показали эффективность анти-VEGF-терапии с использованием препарата «Афлиберцепт» при всех типах жидкости. Жидкость под РПЭ вызывает наибольшие трудности в оценке, что может повлечь недооценку активности процесса и прогрессирование заболевания.
Заключение
Вне зависимости от типа локализации жидкости проведение анти-VEGF-терапии является эффективным методом лечения экссудативной формы ВМД. Проведение ИВИ необходимо при наличии как ИРЖ и/или СРЖ, так и жидкости под РПЭ. Наибольшие сложности вызывает клиническая оценка жидкости под РПЭ.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: М.Б.
Сбор и обработка материала: М.А., И.Н., А.Ш., А.П., И.А.
Статистическая обработка: М.Б., А.П., М.А.
Написание текста: М.Б., А.П., М.А.
Редактирование: М.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.