Изучение гемодинамики диска зрительного нерва (ДЗН) в процессе течения глаукомной оптической нейропатии является важным и объективным критерием оценки скорости и выраженности прогрессирования глаукомы [1]. Расширение диагностических возможностей оптической когерентной томографии с режимом ангиографии (ОКТ-А) дает возможность неинвазивного изучения гемодинамических параметров ДЗН. Особый интерес для исследователей представляют перипапиллярная хориоидальная микроциркуляция, особенности изменений кровоснабжения задними короткими цилиарными артериями, обеспечивающими перфузию ДЗН. Рядом исследователей показано аномальное снижение у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) перипапиллярного кровообращения в хориоидее [1, 2], сопровождающееся уменьшением ее толщины и снижением плотности сосудов вокруг ДЗН [3, 4]. Одним из убедительных доказательств роли микроваскулярных нарушений, лежащих в основе глаукомного повреждения аксонов, представляется наличие локализованного выпадения микроциркуляторного русла в глубоком хориоидальном слое [5, 6]. Микрососудистые нарушения хориоидеи (choroidal microvascular dropout, CMvD) являются очаговым секторальным выпадением микроциркуляторного русла, определяемым как полная потеря хориокапилляров в локализованных областях парапапиллярной атрофии при отсутствии визуализации микрососудистой сети вокруг ДЗН.
CMvD связаны со структурными (слой нервных волокон сетчатки и дефекты решетчатой пластинки) и функциональными (дефекты поля зрения) изменениями [7, 8], являются маркерами снижения глазной перфузии в ДЗН и прогрессирования глаукомы [9].
Сходство патогенетических механизмов развития ПОУГ и сахарного диабета (СД), ранее показанное нами усугубление повреждающего действия на структуры сетчатки и зрительного нерва при сочетанном течении [10—12], триггерная роль микрососудистых изменений для дальнейшего прогрессирования глаукомной оптической нейропатии (ГОН) [13, 14] определили научный интерес в отношении изучения возможностей и значимости ранней диагностики микроциркуляторных изменений при помощи ОКТ-А у пациентов с ПОУГ и СД.
Цель исследования — изучить частоту, особенности развития CMvD как возможного маркера тяжести глаукомного процесса и оценить влияние СД на прогрессирование этих изменений.
Материал и методы
Исследование выполнено на базе офтальмологического отделения Новосибирской государственной областной клинической больницы в период с февраля 2019 г. по апрель 2021 г. и было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, на основании подписанного пациентами информированного добровольного согласия, одобрено этическим комитетом организации.
Всего в исследование включены 258 пациентов (258 глаз): 1-я группа — 58 пациентов (58 глаз) с ПОУГ I стадии и СД; 2-я группа — 50 пациентов (50 глаз) с ПОУГ I стадии; 3-я — 50 пациентов (50 глаз) с ПОУГ III стадии и СД; 4-я — 50 пациентов (50 глаз) с ПОУГ III стадии; 5-я — 50 пациентов (50 глаз) с СД. Клинико-демографические данные представлены в табл. 1.
Таблица 1. Исходные клинико-демографические характеристики пациентов в группах исследования
| Показатель | Группа | ||||
| 1-я (n=58) | 2-я (n=50) | 3-я (n=50) | 4-я (n=50) | 5-я (n=50) | |
| Пол, n (%): | |||||
| мужчины | 20 (34,5) | 27 (54) | 25 (50) | 22 (44) | 17 (34) |
| женщины | 38 (65,5) | 23 (46) | 25 (50) | 28 (56) | 33 (66) |
| Возраст, годы, M±m | 67,4±6,4* | 62,9±8,4* | 63,3±7,3* | 69,4±7,4* | 61,1±6,3* |
| Длительность СД, годы, M±m | 10,3±4,9* | — | 10,8±5,1* | — | 8,1±2,9* |
| Длительность глаукомы, годы, M±m | 5,1±2,3* | 4,1±1,6* | 6,1±2,1* | 5,8±1,3* | — |
Примечание. n — количество глаз; * — p≤0,05.
Критерии включения в исследование: наличие СД 2-го типа и ПОУГ. Длительность СД и глаукомы определяли по дате включения пациента в регистр заболевания, а также по данным первичной медицинской документации (амбулаторных карт).
Критерии исключения: максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) <0,3, сфероэквивалент более ±6,0 дптр, показатели внутриглазного давления (ВГД) выше 21 мм рт.ст., наличие иных (кроме ПОУГ) глазных заболеваний, выраженные помутнения хрусталика. Проявления диабетической ретинопатии (ДР) соответствовали непролиферативной стадии, пациенты с препролиферативной и пролиферативной ДР были исключены. За время наблюдения прогрессирования ДР ни у одного пациента не наблюдалось.
Период наблюдения для всех пациентов составил 24 мес. Обследование проводилось 1 раз в 3 мес, для анализа структурных и функциональных показателей использованы данные, полученные во время трех визитов: первый визит — первичное обследование, затем два визита с интервалом 12 мес. Результаты промежуточных исследований не включены в анализ.
Всем пациентам первично был выполнен полный комплекс стандартных офтальмологических обследований, необходимый для установления диагноза и контроля структурно-функциональных и гемодинамических показателей. Сбор анамнеза проводили по общепринятым схемам с детальным уточнением даты постановки на диспансерный учет, характера снижения зрения, включая анализ амбулаторных карт.
ОКТ выполняли на томографе Cirrus 5000 Angioplex («Carl Zeiss Meditec AG», Германия) с использованием протоколов сканирования Optic disk cube 200×200; ONH Angiography 4.5×4.5 mm. Оценивали следующие показатели: среднюю толщину слоя нервных волокон сетчатки (retinal nerve fiber layer, RNFL) в области ДЗН, общую плотность перфузии (perfusion density, PD) и общую плотность сосудов (vessel density, VD) в перипапиллярной области (peripapilary, PP). Все показатели рассчитывались автоматически.
Методика оценки площади микрососудистых нарушений хориоидеи CMvD. ОКТ-А-сканирование ДЗН выполняли с использованием объемного сканирования, центрированного вокруг ДЗН, площадью 4,5×4,5 мм. Оценку производили на уровне хориоидальной пластинки, которая простирается от 64 мкм ниже линии аппроксимации RPE до 115 мкм сзади (имеет толщину 51 мкм), сегментация выполнялась автоматически с помощью встроенного программного обеспечения. CMvD определялось как очаговое секторальное капиллярное выпадение без видимой микрососудистой сети, ширина окружности которого составляла более получаса окружности диска. CMvD очерчивали, отмечая его границы для измерения площади. Угловая протяженность CMvD в градусах определялась как расстояние между линиями, соединяющими центр ДЗН (точка пересечения длинной и короткой осей) с крайними точками на границе CMvD (рис. 1). При наличии более одного (множественных) CMvD их площадь и угловая протяженность суммировались, чтобы определить общую площадь и общую угловую протяженность CMvD для глаза. Измерения были проведены с помощью программного обеспечения ImageJ (версия 1.51; National Institutes of Health, США).
Рис. 1. CMvD на изображении протокола сканирования ONH Angiography 4.5×4.5 mm с использованием программного обеспечения ImageJ.
Статистический анализ. Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Оценка значимости различий между группами проводилась непараметрическими методами — при помощи U-критерия Манна—Уитни. Изучение статистических взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости p=0,05, т.е. различие считалось статистически значимым при p<0,05.
Результаты
В табл. 2 представлены значения основных показателей пациентов в исследуемых группах.
Таблица 2. Основные средние показатели у пациентов в группах исследования, M±m
| Показатель | Группа | ||||||||||||||
| 1-я (n=58) | 2-я (n=50) | 3-я (n=50) | 4-я (n=50) | 5-я (n=50) | |||||||||||
| визит | визит | визит | визит | визит | |||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 | |
| МКОЗ | 0,68± 0,23** | 0,61± 0,2** | 0,58± 0,19** | 0,87± 0,13** | 0,86± 0,12** | 0,86± 0,12** | 0,41± 0,13** | 0,38± 0,08** | 0,35± 0,08** | 0,49± 0,14** | 0,48± 0,13** | 0,47± 0,14** | 0,72± 0,16*** | 0,71± 0,16*** | 0,69± 0,18*** |
| ВГД, мм рт.ст. | 19,59± 1,46*** | 20,47± 1,24*** | 20,93± 1,44*** | 18,34± 1,06*** | 18,46± 0,97*** | 18,56± 0,88*** | 20,08± 1,29** | 20,86± 1,01** | 21,8± 1,3** | 19,68± 1,48** | 20,46± 1,37** | 20,7± 1,23** | 18,62± 1,09* | 19,13± 1,03* | 19,19± 0,94* |
| MD, дБ | –3,96± 1,36*** | –4,16± 1,63*** | –4,44± 1,82*** | –2,95± 1,18*** | –2,96± 1,16*** | –3,0± 0,14*** | –19,69± 4,48** | –19,87± 4,36** | –20,95± 3,93** | –18,72± 2,32** | –18,02± 5,67** | –18,8± 2,37** | –1,23± 0,07*** | –1,21± 0,49*** | –1,22± 0,51*** |
| PSD, дБ | 2,74± 1,19* | 2,89± 2,09* | 2,93± 2,08* | 2,5± 1,19* | 2,5± 1,19* | 2,51± 0,18* | 8,68± 1,24** | 8,78± 1,15** | 9,11± 1,17** | 8,64± 1,98** | 8,65± 1,98** | 8,69± 2,01** | 2,26± 1,0* | 2,27± 0,81* | 2,27± 0,89* |
| Ср. толщина RNFL, мкм | 81,57± 11,4** | 79,34± 11,36** | 78,81± 11,39** | 106,0± 22,65** | 105,64± 22,29** | 105,38± 22,3** | 64,86± 10,15*** | 64,14± 10,25*** | 63,08± 10,32*** | 78,0± 11,28*** | 77,92± 11,16*** | 77,8± 10,98*** | 96,5± 26,96* | 96,3± 23,43* | 96,29± 23,43* |
| РР wiPD, % | 43,16± 2,84* | 42,8± 3,15* | 42,65± 3,19* | 43,8± 3,12* | 43,7± 3,1* | 43,75± 3,09* | 39,17± 3,43*** | 39,12± 3,39*** | 38,82± 3,39*** | 40,76± 3,67*** | 40,74± 3,67*** | 40,72± 3,68*** | 43,1± 2,67* | 42,89± 2,95* | 42,79± 2,95* |
| РР wiVD, мм | 0,398± 0,04*** | 0,392± 0,04*** | 0,387± 0,04*** | 0,42± 0,03*** | 0,42± 0,03*** | 0,419± 0,03*** | 0,334± 0,03** | 0,33± 0,03** | 0,326± 0,03** | 0,357± 0,03** | 0,357± 0,03** | 0,356± 0,03** | 0,393± 0,04* | 0,39± 0,04* | 0,389± 0,04* |
Примечание. n — количество глаз; MD — среднее отклонение светочувствительности сетчатки, PSD — паттерн-отклонение; * — p≤0,05; ** — p≤0,005; *** — p≤0,001.
CMvD, определяемые как участки выпадения сети капиллярного кровообращения, при изолированной ПОУГ I стадии диагностированы в 17 (34%) глазах, у пациентов с СД — в 27 (54%), при сочетанном течении ПОУГ I стадии и СД — в 46 (79,31%), у пациентов с III стадией глаукомы вне зависимости от коморбидности — в 100% случаев (рис. 2).
Рис. 2. Частота встречаемости CMvD в группах исследования.
Согласно представленным диаграммам (см. рис. 2), наиболее часто микрососудистые нарушения отмечены у пациентов с сочетанной патологией и у пациентов с СД, значительно реже — при изолированной глаукоме.
Распределение по секторам также было различным. Наиболее часто CMvD зарегистрированы при ПОУГ I стадии в нижнем секторе — 15 (88,24%) глаз, при изолированном СД в височном секторе — 20 (74,07%). Сочетанная патология отличалась распространенным поражением: в нижнем и верхнем секторах — 21 (45,65%) глаз, во всех секторах — 18 (39,13%), что может свидетельствовать о взаимодополняющем негативном воздействии данных состояний, определяющем риск дальнейшего прогрессирования глаукомы. Динамика изменения площади таких дефектов представлена на рис. 3.
Рис. 3. Средние показатели площади CMvD в группах исследования.
* — p≤0,05; ** — p≤0,005.
У пациентов с III стадией глаукомы показатели площади выпадения микрососудов хориоидеи превысили значения в других группах независимо от наличия СД: у пациентов с СД — 0,59±0,13 мм2 (p=0,005), без него — 0,57±0,14 мм2 (p=0,005). Также не было значимой разницы по сравнению с исходными данными у пациентов с СД и I стадией ПОУГ (0,26±0,05 мм2; p=0,005) и изолированным СД (0,25±0,06 мм2; p=0,005), и только в 1-й группе (коморбидного течения) за весь период наблюдения было отмечено увеличение площади CMvD. В группе пациентов с начальной стадией глаукомы встречаемость дефекта хориоидальной микроциркуляции встречалась реже всего, и его площадь составила 0,17±0,03 мм2 (p=0,005).
За период наблюдения динамика площади изменений микрососудов при далеко зашедшей стадии глаукомы в группах не различалась вне зависимости от наличия СД (рис. 4). За 1 год наблюдения у пациентов с ПОУГ I стадии ее увеличение составило 5,88%, у коморбидных пациентов — 3,84%, но к концу периода наблюдения площадь изменений увеличилась на 19,23%.
Рис. 4. Динамика площади CMvD в группах исследования за 2 года.
* — p≤0,05
Нарушение гемодинамики на уровне хориоидеи при корреляционном анализе показало значимую связь с наличием структурных и функциональных диагностических маркеров глаукомной оптической нейропатии: MD, средней толщиной RNFL и показателями гемодинамики (средней плотностью сосудов ДЗН и объемом его перфузии), которые представлены на рис. 5.
Рис. 5. Диаграммы корреляции средней площади CMvD с функциональными, структурными и гемодинамичесими показателями ДЗН.
CMvD чаще выявляли в глазах с ПОУГ с более низким индексом MD, меньшей толщиной RNFL и плотностью перфузии и сосудов ДЗН. Выявлены сильные значимые корреляции с MD (r=0,89), умеренные — со структурными показателями ДЗН (r=0,59), с гемодинамическими показателями (r=0,54 и r=0,52). У пациентов с сочетанной патологией (СД + ПОУГ) и без глаукомы показатели площади исходно практически не различались, но именно у коморбидных пациентов через 2 года значение этого показателя увеличилось в среднем на 19,23%, а у пациентов 1-й группы, которые имели высокую скорость прогрессирования, этот показатель увеличился в среднем на 31,25%.
На рис. 6 и 7 представлены клинические примеры.
Рис. 6. CMvD у пациента А., 72 лет (клинический пример).
а — показатели до начала обследования; б — результаты в динамике через 2 года.
Рис. 7. CMvD у пациента Б., 68 лет (клинический пример).
а — показатели до начала обследования; б — результаты в динамике через 2 года.
Обсуждение
Полученные данные позволяют считать CMvD ранним ОКТ-А-биомаркером наличия риска прогрессирования глаукомного процесса. В настоящее время опубликованы единичные работы, посвященные изучению CMvD, результаты противоречивые, при этом отсутствуют сведения о нарушениях при СД, что определило цель нашего исследования. Диагностика и измерение площади микрососудистых нарушений наиболее показательны при начальной стадии глаукомы, наиболее выраженный характер CMvD приобретают при наличии СД. Так, CMvD при изолированной ПОУГ I стадии диагностированы в 34% случаев, у пациентов с СД — в 54%, при сочетанном течении ПОУГ I стадии и СД — в 79,31%, у пациентов с III стадией глаукомы вне зависимости от коморбидности — в 100%. Изучению CMvD как этиологического фактора снижения глазной перфузии при различных формах глаукомы посвящен ряд исследований [15, 16]. E. Lee и соавт. выявили его наличие в 188 (56,1%) глазах с ПОУГ, соответствующее β-зоне, γ-зоне либо на границе между ними. Локализация CMvD в β-зоне не показала связь со значимым истончением хориоидеи, подтверждая роль микрососудистых нарушений в облитерации кровотока и нарушении питания [17].
H. Rao и соавторы описали выпадение хориоидального микроциркуляторного русла у пациентов с ПОУГ, определяемое как полная потеря хориокапилляров в локализованных областях парапапиллярной атрофии и топографически связанное со структурными (истончение RNFL и дефекты lamina cribrosa) и функциональными (дефекты поля зрения) изменениями [18]. Полученные нами сильные значимые корреляции с MD (r=0,89), умеренные — со структурными показателями ДЗН (r=0,59) и гемодинамическими показателями (r=0,54 и r=0,52) также могут свидетельствовать о диагностической значимости изучения динамики увеличения площади CMvD как возможного прогностического фактора риска развития и прогрессирования ГОН. В исследовании E. Lee и соавторов выпадение микроциркуляторного русла выявлено в 48 (47,5%) глазах; установлено, что скорость истончения RNFL была значительно выше в глазах с CMvD, чем в глазах без него (–1,6±0,8 мкм/год против –1,2±0,9 мкм/год; p=0,018). Многофакторный регрессионный анализ показал, что наличие исходно CMvD (p=0,003) и кровоизлияния на ДЗН во время последующего наблюдения (p=0,001) были независимо связаны с более высокой скоростью истончения средней толщины RNFL; кроме того, для локализации CMvD в верхнем и нижнем секторах характерны более высокие темпы истончения верхних (p=0,027) и нижних (p=0,016) секторов RNFL [19]. Приведенные данные согласуются с полученными нами данными, что при ПОУГ I стадии изменения чаще встречались в нижнем секторе (88,24%), при ПОУГ I стадии + СД изменения выявлены в нижнем и верхнем секторах (45,65%), в нижнем секторе (15,22%), во всех секторах (39,13%). Все диагностированные CMvD при начальной стадии глаукомы в дальнейшем сопровождались истончением слоя нервных волокон, но в ряде случаев у пациентов с коморбидным течением развивались вторично.
Наши результаты подтверждаются ранее опубликованными данными исследователей, которые предположили, что CMvD может развиваться в ответ на дефект слоя нервных волокон сетчатки или предшествовать аксональному повреждению в ДЗН в связи с ишемией. Изучение CMvD при передней ишемической оптической нейропатии, имеющей сходную с глаукомой потерю RNFL, показало большую угловую протяженность по сравнению с ПОУГ (среднее значение 126,0° против 85,2°; p=0,049), на основании чего авторы предположили, что CMvD неспецифичны для глаукомного повреждения RNFL [20] и являются следствием фокального нарушения гемодинамики. Влияние системной сосудистой дисрегуляции подтверждено G.-N. Kim и соавторами, которые показали связь CMvD у пациентов без глаукомы с низким артериальным давлением [21]. Имеются данные литературы о взаимосвязи между перипапиллярной деформацией склеры и CMvD. D. Shin и соавт. [22] показали, что глаза с CMvD чаще имели фокальную деформацию склеры, чем глаза без него (64,5% против 2,8%; p<0,001), что было связано с соответствующими дефектами RNFL. Авторы предположили, что деформация склеры в проекции соединения с пластинкой вокруг ДЗН сопровождается снижением кровоснабжения ДЗН, что может ускорить глаукомное повреждение (за счет нарушения кровоснабжения на уровне ветвей короткой задней цилиарной артерии).
Изучение гемодинамики ДЗН по мере течения ГОН представляется важным и объективным критерием оценки скорости и выраженности прогрессирования заболевания. Нами получено значимое снижение плотности сосудов и плотности перфузии в группе пациентов с ПОУГ на фоне СД: по итогам 24 мес наблюдения в 1-й группе отмечено снижение wiVD на 2,76%, в 3-й группе — на 2,4%. Полученные данные согласуются с результатами исследования A. Toshev и соавторов, которые показали более низкую перипапиллярную плотность сосудов при глаукоме по сравнению с глазами здоровых пациентов и пациентов с офтальмогипертензией, а также наличие выраженной корреляции между интенсивностью кровоснабжения ДЗН и структурой RNFL [23]. Наше исследование подтвердило ухудшение показателей гемодинамики в перипапиллярной области у коморбидных пациентов в сравнении с пациентами с изолированным глаукомным процессом. Снижение плотности перипапиллярных сосудов при глаукоме может быть предложено в качестве диагностического инструмента, а выпадение перипапиллярного хориоидального микрососудистого русла может служить одним из достоверных критериев как глаукомного повреждения, так и прогрессирования глаукомной оптической нейропатии.
Заключение
Таким образом, развитие выпадения хориоидального микроциркуляторного русла носит мультифакториальный характер: оно является как результатом глаукомного повреждения зрительного нерва, так и следствием нарушения гемодинамики зрительного нерва на уровне глубокого капиллярного сплетения. Результаты нашего исследования продемонстрировали неблагоприятное влияние на течение глаукомы СД, определяющего инициацию микроваскулярных нарушений, которые усугубляют тяжесть глаукомного процесса и скорость прогрессирования заболевания. Полученные данные определяют необходимость тщательного мониторинга состояния ДЗН и макулярной области методом ОКТ-А с целью ранней диагностики этих изменений и оптимизации тактики лечения пациентов.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: А.Ф.
Статистическая обработка данных: А.Ф., Ю.Г.
Написание текста: А.Ф., Ю.Г.
Редактирование: А.Ф., Ю.Г., А.Д., М.В., М.Т., М.З.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.