Атрофия гирате (АтГ) хориоидеи и сетчатки — это орфанная аутосомно-рецессивная наследственная дистрофия сетчатки, сопровождающаяся прогрессирующей потерей зрения [1]. Впервые была описана E. Jacobsohn в 1888 г. как атипичное проявление пигментного ретинита [2]. C. Cutler и E. Fuchs стали первыми, кто описал АтГ в качестве самостоятельного заболевания в 1895—1896 гг. [3, 4].
Теоретически глобальная заболеваемость АтГ оценивается приблизительно как 1 случай на 1,5 млн человек [5]. Самая высокая распространенность заболевания была отмечена в Финляндии — 1 случай на 50 тыс. населения [6].
АтГ возникает из-за мутаций в гене OAT (место расположения 10q26.13), кодирующем митохондриальный витамин-B6-зависимый фермент орнитин-дельта-аминотрансферазу (OAT) [5, 7]. На сегодняшний день было идентифицировано 68 патогенных мутаций [5]. Дефект фермента ОАТ приводит к значительному повышению концентрации орнитина в плазме (гиперорнитинемия) и других биологических жидкостях. Предполагают, что орнитин или один из его метаболитов может оказывать токсическое действие на пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) и сосудистую оболочку. В литературе есть отдельные сообщения с описанием атипичных форм АтГ с нормальным уровнем орнитина в плазме [8]. До сих пор, несмотря на 125-летнюю историю изучения заболевания, точный патофизиологический механизм, приводящий к прогрессирующей билатеральной дегенерации ПЭС, хориоидеи и фоторецепторов, неизвестен.
АтГ, как правило, дебютирует в детском и подростковом возрасте, но были описаны случаи и более позднего проявления заболевания [9]. Основными клиническими симптомами являются билатеральное снижение остроты зрения и ухудшение зрения в темноте (никталопия), а также сужение полей зрения, вызванное множественными округлыми участками хориоретинальной атрофии на периферии глазного дна. По мере прогрессирования заболевания атрофические очаги увеличиваются, сливаются и распространяются по направлению к макуле, что приводит к потере центрального зрения, чаще на четвертом-пятом десятилетии жизни [6]. Была отмечена ассоциация АтГ с высокой миопией, астигматизмом и заднекапсулярной катарактой [6]. В качестве системного проявления АтГ выступает поражение скелетных мышц, центральной и периферической нервной системы [10].
Изменения в макулярной области, связанные с АтГ, включают кистозный макулярный отек (КМО), эпиретинальную мембрану, макулярный разрыв, хориоидальную неоваскуляризацию [11—13]. Очень редким осложнением АтГ является фовеошизис. В зарубежной литературе описано четыре клинических случая фовеошизиса при АтГ, в отечественной литературе — ни одного [14—17].
Цель нашей работы — описание клинического случая АтГ с орнитинемией и фовеошизисом.
Клинический случай
В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России обратилась семья с ребенком (девочкой) 10 лет с жалобами на нарушение зрения в темноте с раннего детства. Семейный анамнез не отягощен. Впервые семья обратилась к офтальмологу, когда ребенку было 4 года и ему был поставлен диагноз «миопия» с назначением очковой коррекции. Максимально корригированная острота зрения на момент осмотра составила OU 0,3, сферический эквивалент рефракции: OD (–)4,75 дптр, OS (–)5,25 дптр.
По данным биомикроскопии изменений переднего отрезка не выявлено. Внутриглазное давление в пределах нормы.
Периметрия показала двустороннее сужение границ поля зрения.
При офтальмоскопии в макулярной области OU выявлено куполообразное возвышение сетчатки. На средней и дальней периферии глазного дна билатерально были обнаружены характерные многочисленные резко очерченные сливающиеся между собой округлые очаги хориоретинальной атрофии (рис. 1). В области очагов хорошо просматриваются мелкие и крупные сосуды хориоидеи.
Рис. 1. Панорамные изображения глазного дна пациентки с АтГ, полученные с использованием конфокального сканирующего лазерного офтальмоскопа (а) и фундус-камеры (б).
По данным оптической когерентной томографии (ОКТ), толщина сетчатки в заднем полюсе OU значительно увеличена. Центральная толщина макулы: OD 678 мкм, OS 651 мкм (рис. 2). На ОКТ-сканах хорошо видны множественные гипорефлективные пространства (псевдокисты) во внутреннем и наружном ядерных слоях, разделенные вертикальными нитевидными перемычками (мостиками), указывающими на фовеошизис (см. рис. 2).
Рис. 2. ОКТ-сканы пациентки с АтГ.
Билатеральный фовеошизис, ассоциированный с АтГ.
Мамой ребенка предоставлены результаты флюоресцентной ангиографии, выполненной в частном диагностическом центре. Ликедж красителя в макулярной области не определялся.
На аутофлюоресцентных изображениях глазного дна в фовеа визуализируется умеренная гипераутофлюоресценция звездчатой формы, окруженная участком сниженной аутофлюоресценции (рис. 3, а, б). Гипераутофлюоресценция может быть обусловлена смещением макулярных пигментов (лютеин, зеаксантин) в результате фовеошизиса, что дает возможность визуализировать естественную аутофлюоресценцию ПЭС в фовеа. Аутофлюоресценция на периферии глазного дна выявляет округлые, сливающиеся между собой участки гипоаутофлюоресценции, соответствующие очагам хориоретинальной атрофии (рис. 3, в).
Рис. 3. Аутофлюоресцентные изображения глазного дна пациентки с АтГ в макулярной области (а, б) и на периферии сетчатки (в).
Электроретинограмма (ЭРГ) регистрировалась по стандартам Международного общества клинической электрофизиологии зрения (International Society for Clinical Electrophysiology of Vision, ISCEV) с помощью электроретинографа RETIport/scan21 («Roland Consult», Германия). Получена нерегистрируемая скотопическая ЭРГ (темноадаптированная ЭРГ на стимул с яркостью 0,01 кд/м2) на обоих глазах (рис. 4, а, б), что свидетельствовало об отсутствии функции палочковой системы сетчатки, а также нерегистрируемая максимальная ЭРГ (темноадаптированная ЭРГ на стимул с яркостью 3 кд/м2; рис. 4, в, г), что свидетельствовало об отсутствии функции периферической сетчатки. Данные изменения коррелировали с жалобами на отсутствие зрения в темноте (никталопию). Амплитуда a- и b-фотопической светоадаптированной ЭРГ (колбочковой ЭРГ на стандартную вспышку) была резко снижена, что указывало на выраженное снижение функции колбочковой системы сетчатки (рис. 4, д, е). Амплитуда светоадаптированной высокочастотной ритмической ЭРГ на 30 Гц также была снижена, что тоже свидетельствовало о снижении функции колбочковой системы (рис. 4, ж, з).
Рис. 4. ЭРГ пациентки с АтГ и фовеошизисом. Темноадаптированная ЭРГ на стимул с яркостью 0,01 кд/м2 (а, б) и на стимул с яркостью 3 кд/м2 (в, г). Фотопическая ЭРГ (д, е) и светоадаптированная высокочастотная ритмическая ЭРГ на 30 Гц (ж, з).
Изменения мультифокальной ЭРГ характеризовались снижением ретинальной плотности компонента P1, в большей степени на периферии, а также в центре (рис. 5).
Рис. 5. Мультифокальная ЭРГ пациентки с АтГ и фовеошизисом.
На основании характерной картины глазного дна, данных периметрии, аутофлюоресценции, ОКТ, флюоресцентной ангиографии и электроретинографии пациентке был поставлен предварительный клинический диагноз «хориоретинальная атрофия гирате. Фовеошизис».
Для установления клинико-генетического диагноза пациентка направлена в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» на консультацию офтальмогенетика и молекулярно-генетическую диагностику.
В ФГБНУ МГНЦ пробанду после консультации семьи выполнено исследование мажорных генов, связанных с патологией сетчатки, методом секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS). Выявлены описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в гене OAT в экзоне 11 (chr10:126086581G>A), приводящей к образованию миссенс-замены (p.Pro417Leu) в гетерозиготном состоянии, и не описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 5 гена OAT (chr10:126097171G>A), приводящий к миссенс-замене (NM_001322966.1: c.460C>T (p.Arg154Cys)) в гетерозиготном состоянии с характерными биомаркерами этого заболевания у пациентки 10 лет. При семейном сегрегационном анализе методом секвенирования по Сэнгеру установлена биаллельность мутаций.
На приеме матерью ребенка предоставлены результаты тандемной масс-спектрометрии пробанда, свидетельствующие о повышении концентрации орнитина в сыворотке крови до 541 мкмоль/л при норме 22—450 мкмоль/л.
По результатам междисциплинарного обследования ребенку установлен клинико-генетический диагноз «хориоретинальная атрофия гирате с орнитинемией с аутосомно-рецессивным типом наследования, осложненная фовеошизисом».
Для назначения диетотерапии и выявления/исключения системных проявлений АтГ пациентка была направлена на консультацию к смежным специалистам: диетологу, терапевту и неврологу.
Обсуждение
В литературе имеется только четыре сообщения о связи АтГ и фовеошизиса [14—17]. Мы впервые в отечественной офтальмологии описали генетически верифицированный случай АтГ с орнитинемией, осложненной фовеошизисом. Диагноз был поставлен на основании характерной картины глазного дна, данных периметрии, аутофлюоресценции, ОКТ, электроретинографии, масс-спектрометрии с подтверждением молекулярно-генетическим исследованием.
Дифференциальная диагностика была проведена с осложненной миопией высокой степени и синдромом Гольдмана—Фавре (СГФ) как заболеваниями, наиболее часто связанными с фовеошизисом и хориоретинальными изменениями на глазном дне.
При миопии высокой степени на периферии глазного дна могут присутствовать участки дистрофии по типу «булыжной мостовой», напоминающие очаги хориоретинальной атрофии при АтГ. Фовеошизис при патологической миопии связан с витреоретинальной тракцией, прогрессирующей задней стафиломой и относительным сопротивлением растяжению внутренних слоев сетчатки и сосудов сетчатки [18]. У пациентки в представленном клиническом случае была миопия средней степени, не отмечалось изменений витреоретинального интерфейса и задней стафиломы. Атрофические очаги, выявленные нами при офтальмоскопии, локализовались на средней и дальней периферии сетчатки (см. рис. 1), охватывая все квадранты, что отличает АтГ от дистрофии по типу «булыжной мостовой», которая локализуется ближе к зубчатой линии и, как правило, в нижних квадрантах.
СГФ — это аутосомно-рецессивное витреоретинальное дегенеративное заболевание, связанное с мутацией в гене NR2E3 [19] и проявляющееся никталопией и прогрессирующим снижением зрительных функций. Характеризуется гиперпигментацией вдоль сосудистых аркад, участками хориоретинальной атрофии, фовеошизисом и оптически пустым стекловидным телом с преретинальными мембранами. Из-за сходной клинической картины и данных ЭРГ бывает сложно провести различие между СГФ и АтГ [19]. В нашем случае не было обнаружено изменений в стекловидном теле, отсутствовала гиперпигментация вдоль сосудистых аркад, а участки хориоретинальной атрофии были резко очерченными и типичными для АтГ.
Уровень орнитина в плазме при патологической миопии высокой степени и СГФ не повышается, в отличие от АтГ, что является важным фактором при дифференциальной диагностике. Однако необходимо учитывать, что АтГ может протекать без гиперорнитинемии [8]. Молекулярно-генетическая диагностика является в таком случае единственным методом, подтверждающим клинико-генетический вариант.
Патогенез фовеошизиса при АтГ неясен; предполагают многофакторный механизм возникновения. Возможные причины связаны с изменением витреоретинального интерфейса, прямым токсическим действием орнитина на клеточные структуры сетчатки или опосредованным влиянием через изменение ПЭС и хориоидеи.
ОКТ является основным инструментом для диагностики фовеошизиса. На ОКТ-сканах в приведенном клиническом случае визуализировались множественные гипорефлективные псевдокистозные пространства во внутреннем и наружном ядерных слоях, разделенные вертикальными нитевидными перемычками (мостиками), указывающими на фовеошизис (см. рис. 2). Фовеошизис легко спутать с КМО, при котором гипорефлективные кистозные пространства, заполненные жидкостью, будут иметь овальную или круглую форму. Для точной окончательной дифференциальной диагностики необходимо проведение флюоресцентной ангиографии: у пациентов с фовеошизисом, в отличие от КМО, не будет выхода красителя на поздней фазе исследования.
Основными методами лечения АтГ являются диетотерапия и прием пиридоксина (витамин B6). В ряде исследований сообщается, что диета с низким содержанием белка и ограничением аргинина (предшественник орнитина) может снизить уровень орнитина в плазме и замедлить прогрессирование хориоретинальной атрофии [5, 20]. У небольшой части пациентов был отмечен положительный эффект от приема пиридоксина (витамин B6), являющегося кофактором фермента ОАТ [5].
W. Guan и соавторы описали частичный регресс фовеошизиса (уменьшение центральной толщины макулярной области), связанного с АтГ, у ребенка 6 лет через 3 нед приема пиридоксина. При этом острота зрения и уровень орнитина в плазме не изменились. Авторы предполагают, что эффект лечения фовеошизиса может не зависеть от уровня орнитина. После прекращения приема препарата фовеошизис увеличился до исходного уровня [17]. В другой работе, наоборот, было показано полное отсутствие положительного эффекта от приема витамина B6 (300 мг/сут) и диеты с ограничением аргинина в течение 6 мес у 26-летней женщины с АтГ и фовеошизисом.
Из-за ограниченного количества клинических наблюдений АтГ, осложненной фовеошизисом, необходимы дальнейшие исследования для более точного понимания патогенеза данного состояния и разработки схем его лечения.
Заключение
Ввиду генетической гетерогенности наследственных заболеваний сетчатки и хориоидеи исследования в сфере молекулярно-генетической эпидемиологии среди населения Российской Федерации являются актуальными и значимыми. Представленное клиническое наблюдение иллюстрирует необходимость междисциплинарного подхода к диагностике с включением в диагностический алгоритм различных методов и участием врачей разных специальностей.
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, проект №17-15-01051, и государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации.
Supported by Russian Science Foundation (project No. 17-15-01051) and state order of the Ministry of Education and Science of Russia.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: И.З., В.К., С.М., П.А.
Сбор и обработка материала: И.З., В.К., А.С., С.Р., П.А.
Написание текста: И.З., В.К., С.М., И.Е., А.Ч.
Редактирование: Р.З., И.З., В.К., С.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.