Клинические проявления новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 у детей и взрослых, очень разнообразны — от легких до крайне тяжелых форм течения. Помимо снижения обоняния и вкуса выявляются симптомы острого респираторного вирусного заболевания: заложенность носа, ринорея, боль в горле, поверхностный кашель. В некоторых случаях отмечаются нарушения слуха или явления острого среднего отита, в связи с чем необходимо проведение обследования врачом-оториноларингологом. Несмотря на то что у детей заболевание чаще протекает в легкой форме, в отсутствие патогенетически направленной терапии не исключено развитие осложнений в виде распространения воспалительного процесса в нижние отделы дыхательных путей с развитием бронхита и пневмонии — и может потребоваться госпитализация. При легком и среднетяжелом течении COVID-19 вирус может выделяться в среднем 10 сут. В случае тяжелого течения этот период может увеличиться до 20 сут [1—4].
Лечение пациентов детского возраста происходило в соответствии с методическими рекомендациями «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 2 (03.07.2020)», согласно которым в случае нетяжелого течения инфекции лечение проводится в соответствии с протоколами ведения детей с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) [5].
Цитовир-3 — это комплексный препарат с противовирусной и иммуномодулирующей активностью, разрешенный для применения в детской практике при лечении ОРВИ. В состав препарата входят три активных действующих вещества: альфа-глутамил-триптофан (синтетический аналог коротких тимических пептидов), бендазола гидрохлорид и аскорбиновая кислота [6, 7].
Проф. В.С. Смирновым изложена медицинская гипотеза механизма действия препарата при COVID-19: инактивация активных форм кислорода, снижение выхода ионов K+, активация экспрессии эндосомальных рецепторов TLR3, 7, 9 на фагоцитирующих и эндотелиальных клетках, ингибирование трансляционного фактора NF-κB, при котором происходит подавление выработки цитокинов провоспалительного ряда ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6. Все перечисленные факторы создают условия для угнетения репликации вируса SARS-CoV-2 и уменьшения риска развития постковидных осложнений [8].
Последние исследования подтвердили противовирусную активность цитовира-3 при COVID-19 в отношении вируса SARS-CoV-2 в экспериментальных моделях in vitro на культуре клеток Vero CCL81 (ATCC). Его действие проявлялось в дозозависимом подавлении вирусной активности, при этом не отмечалось цитотоксического действия на культуру клеток при изучаемом диапазоне концентраций [9].
Согласно данным С.В. Петленко и соавт., в 2020 г. описано применение препарата цитовир-3 для лечения внутригоспитальной коронавирусной инфекции [10].
Таким образом, препарат цитовир-3 с противовирусной и иммуностимулирующей активностью и доказанной эффективностью в отношении гриппа и ОРВИ [11], одобренный для лечения детей в возрасте от 1 года, можно применять в клинической практике в амбулаторных условиях для терапии пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19, а также для профилактики заболевания контактных лиц.
Материал и методы
В этом сообщении показан опыт применения в текущей клинической практике в амбулаторных условиях препарата с известной противовирусной и иммуностимулирующей активностью в период пандемии COVID-19. Проведен ретроспективный анализ медицинских карт детей в возрасте от 1 года до 17 лет, находившихся с января по сентябрь 2021 г. на амбулаторном лечении в СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №106» с клиническим диагнозом U07.1 COVID-19, вирус идентифицирован.
Подтверждение этиологического диагноза проводили в районной лаборатории и в ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России официально зарегистрированными наборами.
Препарат цитовир-3 получили 52 пациента: 1-я группа — 25 человек в возрасте от 1 года до 6 лет принимали сироп; 2-я группа — 27 человек в возрасте от 6 до 17 лет принимали капсулы согласно инструкции; 28 человек разного возраста контактных, проживающих с заболевшими детьми, принимали препарат с профилактической целью; 3-я группа — 25 заболевших детей в возрасте от 2 до 17 лет принимали препарат умифеновир (порошок и капсулы) в соответствии с клиническими рекомендациями; профилактическую терапию не получали 23 человека разного возраста, бывших в контакте (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика групп пациентов, получавших цитовир-3 и умифеновир
| Группы | Пациенты | Возраст, годы | Число, n |
| 1-я, цитовир-3 сироп | Больные | 1—3 | 9 |
| 3—6 | 16 | ||
| Контактные | 1—6 | 11 | |
| 2-я, цитовир-3 капсулы | Больные | 7—17 | 27 |
| Контактные | 7—17 | 9 | |
| Старше 18 | 8 | ||
| 3-я, умифеновир | Больные | 2—17 | 25 |
| 4-я, без препаратов | Контактные | 1—17 | 13 |
| Старше 18 | 10 |
Помимо этого, пациентам назначали симптоматическую, патогенетически направленную терапию. Все препараты применяли в возрастных дозах согласно инструкции по медицинскому применению.
Оценка терапевтической коррекции патологии носоглотки препаратом цитовир-3 проведена на основании анализа выраженности и продолжительности воспалительных процессов в носоглотке (ринит, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, охриплость, кашель, аносмия), а также температурной реакции и общего состояния. Кроме того, обращали внимание на сроки сохранения SARS-CoV-2 в материалах из носоглотки.
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 5.5 (Stat Soft Inc., США). Параметрические показатели представлены в виде средних значений и ошибки среднего (M±m). Качественные показатели представлены в виде таблиц частот или долей (%). Показатели сравнивали с помощью точного критерия Фишера и U-критерия Манна—Уитни. Описываемые качественные показатели сравнивали с помощью критерия χ2. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение
По основным признакам — полу, возрасту, срокам развития болезни, нозологическому диагнозу, формам тяжести и клиническим проявлениям заболевания наблюдаемые группы детей репрезентативны. Как правило, в контакте находились совместно проживающие с больным пациентом родители, братья и сестры. До начала лечения у всех детей, получавших тот или иной препарат, отмечалось острое начало с повышением температуры тела до 38,0°C и более, симптомы интоксикации (недомогание, головная боль, редко диспепсические явления), катаральные проявления в носоглотке (слизистое отделяемое в полости носа, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, сухой кашель, охриплость, аносмия). Уровень сатурации (насыщение крови кислородом) по данным пульсоксиметрии у всех пациентов был не ниже 96%, что определяло легкую степень тяжести заболевания, госпитализация не требовалась.
Острый ринит встречался у большинства больных — в 67,3% случаев и характеризовался умеренной заложенностью носа с затруднением носового дыхания, невыраженной ринореей слизистого характера независимо от возраста. Аносмия, которая появляется за счет отека и блокирования обонятельной области полости носа, отмечалась у 6 (37,5%) пациентов 3—6 лет и у 16 (59,4%) пациентов 7—17 лет, что чаще, чем у госпитализированных пациентов, по данным других авторов [12, 13].
Изменения со стороны слизистой оболочки носа объективно оценивались лечащим врачом при первичном осмотре, через 3 дня и затем по мере исчезновения жалоб при последнем визите врача — на 7-е или 10-е сутки. Показано, что применение препарата цитовир-3 (сиропа или капсул) в ранние сроки заболевания способствовало более быстрой ликвидации всех проявлений инфекционного процесса: сокращению лихорадочного периода и других симптомов интоксикации, продолжительности аносмии, уменьшению выраженности и продолжительности катарального синдрома и заболевания в целом (см. рисунок).
Рис. Результаты изучения клинической эффективности препаратов цитовир-3 и умифеновир у детей, больных COVID-19.
I — 1-я группа, препарат цитовир-3 сироп; II — 2-я группа, цитовир-3 капсулы; III — 3-я группа, препарат умифеновир. Данные представлены в виде средних значений и ошибки среднего (M±m). * — p<0,05 по сравнению с 3-й группой.
Отмечено быстрое снижение выраженности симптомов острого ринита: уменьшение заложенности носа и количества слизистого секрета, нормализация состояния слизистой оболочки ротоглотки, сокращение периода сухого кашля у принимавших цитовир-3 в сиропе и капсулах до 4,5±0,25 дня и 4,3±0,2 дня соответственно, а у принимавших умифеновир — до 4,7±0,2 дня.
У пациентов, получавших цитовир-3, отмечено статистически значимое сокращение периода аносмии с регрессом обонятельных расстройств до 5,3±0,2 дня и 6,4±0,14 дня соответственно по сравнению с детьми, получавшими умифеновир, у которых этот период составил 7,3±0,2 дня (p<0,05). Этот факт свидетельствует о хорошей клинической эффективности использования препарата цитовир-3 в ранние сроки (с 1—2-го дня) заболевания COVID-19 наряду с умифеновиром, включенным в клинические рекомендации [5].
Следует отметить отсутствие статистически значимых различий в продолжительности симптомов инфекционного процесса (лихорадки, интоксикации, катаральных явлений в носоглотке) на фоне приема разных форм препарата цитовир-3 и препарата умифеновир детьми всех возрастных групп.
Ни субъективного, ни объективного ухудшения состояния, а также осложнений со стороны ушей, горла, носа и других осложнений в результате присоединения бактериальной инфекции у пациентов с COVID-19, получавших цитовир-3, не было. У 3 (12%) детей (до 6 лет), принимавших умифеновир, выявлен острый средний отит (код по МКБ-10 H66.9). На 3—5-й день от начала заболевания появлялись жалобы на боль в ухе, сохранялась субфебрильная температура тела. При отоскопии определяли стадию острого катарального воспаления с гиперемией и утолщением барабанной перепонки. Одному (4%) ребенку (12 лет) установлен диагноз внебольничной пневмонии на 5-й день заболевания, назначена антибактериальная терапия. Однако разница этих данных статистически незначима из-за недостаточного числа наблюдений.
В период планового обследования перед выпиской — на 10-й день у получавших цитовир-3 не выделены вирусные антигены из носоглотки, тогда как у получавших умифеновир 4 пациентов отмечен положительный ПЦР-тест на SARS-CoV-2. При следующем исследовании — на 15-й день у 2 пациентов этой группы выявлен положительный ПЦР-тест в отсутствие клинических симптомов, что увеличило длительность карантина (табл. 2).
Таблица 2. Динамика обнаружения вирусных антигенов SARS-CoV-2 методом ПЦР в эпителиальных клетках слизистой оболочки носа детей
| Группы детей | Сроки определения антигена SARS-CoV-2 в материалах из носоглотки | |||||
| 1—2-й день | 10-й день | 15-й день | ||||
| n | % | n | % | n | % | |
| I | 25 | 100,0 | 0 | 0* | 0 | 0 |
| II | 27 | 100,0 | 0 | 0* | 0 | 0 |
| III | 25 | 100,0 | 4 | 16,0 | 2 | 8,0 |
Примечание. * — p<0,001 по сравнению с III группой; ПЦР — полимеразная цепная реакция. I — 1-я группа, препарат цитовир-3 сироп; II — 2-я группа, препарат цитовир-3 капсулы; III — 3-я группа, препарат умифеновир.
Наблюдение за контактными членами семей показало высокую профилактическую эффективность приема препарата цитовир-3. Из 28 человек, получавших профилактический курс препарата цитовир-3, заболели 5 (17,9%) человек. Госпитализация не потребовалась, так как заболевание протекало в легкой форме. Вместе с тем заболели 15 (65,2%) из 23 человек, не получавших препараты с профилактической целью, 2 (8,7%) пациентам потребовалась госпитализация (табл. 3).
Таблица 3. Частота заболевания COVID-19 контактных лиц
| Группы пациентов | Всего | Заболели | Госпитализированы | |||
| n | % | n | % | n | % | |
| I | 28 | 100,0 | 5 | 17,9* | 0 | 0 |
| IV | 23 | 100,0 | 15 | 65,2 | 2 | 8,7 |
Примечание. * — p=0,012 по сравнению с IV группой. I — 1-я группа, препарат цитовир-3 сироп; IV — 4-я группа, без препаратов.
Заключение
Показано, что включение препарата цитовир-3 в терапию пациентов с подтвержденным заболеванием COVID-19 легкой степени тяжести способствует сокращению периода аносмии, уменьшению выраженности катарального синдрома в носоглотке, снижению продолжительности заболевания, сокращению срока определения антигена в носоглотке.
Ни в одном случае заболевания COVID-19 не зарегистрированы осложнения со стороны ушей, горла, носа в результате присоединения бактериальной инфекции, что, возможно, связано с механизмом действия препарата цитовир-3, позволяющим проводить терапевтическую коррекцию патологии уха, горла, носа, ассоциированной с COVID-19, у детей в амбулаторных условиях. Профилактический прием препарата контактными лицами снизил риск развития заболевания в 3,6 раза.
Проведение дальнейших исследований позволит оценить место препарата цитовир-3 в лечении COVID-19, сравнить его эффективность с другими группами препаратов у пациентов разных групп для обоснования оптимальной продолжительности лечения при более тяжелых формах заболевания, а также профилактического приема препарата.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.