Острая нейросенсорная тугоухость (ОНСТ), или острое кохлеовестибулярное расстройство (ОКВР), — снижение слуха, при котором поражаются какие-либо из отделов слухового, а в 98% случаев и вестибулярного анализатора (клинически или субклинически), наступившее в течение 1—3 сут и сохраняющееся до 1 мес [1, 2]. Дополнительным критерием степени снижения слуха при данной патологии является ухудшение порогов на 30 дБ и более как минимум на трех последовательных частотах, однако это опционально [3]. ОНСТ после отологических хирургических вмешательств считают ухудшение порогов по костной проводимости (КП) более 10—15 дБ [4—6].
Частота ОНСТ составляет 2—30 случаев на 100 тыс. человек взрослого населения ежегодно [7]. Среди детей данная патология встречается редко — у 6,6—10,9% [8]. Заболеваемость увеличивается с возрастом: с 8 случаев на 100 тыс. у детей в возрасте до 18 лет до 70 случаев на 100 тыс. в возрастной группе старше 65 лет [8, 9]. ОНСТ — заболевание с целым спектром причин и факторов риска развития [2], при этом нередко этиологию его возникновения установить не удается [10].
Предметом дискуссии на сегодняшний день в отечественной и мировой практике является целесообразность назначения глюкокортикостероидов (ГКС) в лечении ОНСТ различного генеза; нет серьезных отечественных исследований, посвященных схемам, режимам дозирования, срокам и преимуществам разных способов введения препаратов группы ГКС при ОКВР. Изложенные схемы лечения в существующих клинических рекомендациях последних изданий (Клинические рекомендации Минздрава России и Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов, 2014 г., 2016 г.) основаны только на зарубежных источниках, при этом также нет четких схем назначения препаратов этой группы, обоснования правильности этих протоколов и принципов выбора терапии [2, 11, 12]. Как итог — отсутствие четких данных и схем ведения пациентов с ОНСТ, специалисты лечебных учреждений применяют разные варианты назначения препаратов группы ГКС: отличаются выбор лекарственного препарата, стартовые дозы, длительность терапии [10, 13, 14].
Цель обзора — обобщить данные литературы о назначении ГКС при ОКВР различного генеза.
Несмотря на то что препаратами стартовой терапии при ОНСТ, без сомнения, являются препараты группы ГКС, согласно многим данным, включая крупные многоцентровые рандомизированные исследования, проведенные с 1980 г., нет доказательств эффективности или неэффективности назначения ГКС по сравнению с плацебо [3, 7, 15—17].
В ряде исследований отмечено некоторое улучшение слуха у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими системную терапию ГКС: 63% и 60% соответственно [18] и на 26,4 дБ и 25,5 дБ соответственно [19] через 1 нед лечения. Эти данные подтверждают, что слух может восстановиться спонтанно в течение первых 2 нед заболевания у 32—65% пациентов [3, 7, 20—22]. Однако в указанных исследованиях при дальнейшем наблюдении больных (от 14 до 90 дней) разница между группами не только уменьшилась (улучшение порогов слуха у 81% пациентов, получавших плацебо, и у 80% пациентов, принимавших ГКС), но и изменилась в противоположную сторону: так, улучшение разборчивости речи отмечено у 60% пациентов, получавших ГКС, и у 54% пациентов группы плацебо [18]. Отмечено улучшение порогов слуха на 39 дБ у пациентов, получавших ГКС, и на 35,1 дБ у пациентов группы плацебо [19].
В исследовании W. Wilson и соавт. (1980) улучшение слуха отмечено у 61% пациентов, получавших пероральные ГКС, по сравнению с 32% пациентов, принимавших плацебо [23]. В исследовании R. Filipo и соавт. (2013) улучшение слуха отмечено в 96% случаев после интратимпанальных (ИТ) инъекций ГКС по сравнению с 72% пациентов группы плацебо, при этом у 76% пациентов, получавших ГКС, отмечено полное восстановление слуха по сравнению с 20% пациентов группы плацебо [24].
В пользу раннего назначения стероидов свидетельствует и то, что выздоровление в 87% случаев происходит при обращении к оториноларингологу в течение первой недели от момента наступления симптомов ОНСТ, в 52% случаев — при обращении в течение 2 нед, менее чем в 10% случаев — при обращении через 3 мес после потери слуха [7]. При этом наилучший прогноз следует ожидать при старте терапии в течение 2 нед с момента появления симптомов [3, 7, 22, 25, 26].
Несмотря на многочисленные исследования, проведенные с 1951 г. и посвященные действию ГКС на внутреннее ухо, молекулярные механизмы восстановления слуха остаются неясными [10, 20, 22, 25, 27, 28].
Лечебный эффект ГКС обусловлен непосредственным действием на две группы рецепторов внутреннего уха: глюкокортикоидные и минералкортикоидные. По мнению ряда авторов, основная роль в улучшении слуха отводится их иммуносупрессивному действию, опосредованному через первую группу рецепторов. Действуя на вторую группу рецепторов, ГКС влияют на ионный и водный гомеостаз [25, 27, 28].
Однако, согласно последним данным, лечебный эффект ГКС обусловлен формированием нового воспалительного ответа во внутреннем ухе, спровоцированного экспрессией воспалительных генов, а также, возможно, более выраженным влиянием на ионный гомеостаз, чем считалось ранее [25, 27]. В подтверждение этой теории получены данные о том, что аутоиммунная болезнь внутреннего уха вызывает не воспаление как таковое, а костную пролиферацию височной кости как следствие сосудистой дегенерации, а именно патологии сосудистой полоски (stria vascularis). И эффект ГКС у пациентов с аутоиммунной болезнью внутреннего уха обусловлен не иммуносупрессией, а другими механизмами, например регуляцией генов внутреннего уха, отвечающих за работу гематолабиринтного барьера и состав эндолимфы [25, 27].
К побочным эффектам и осложнениям, возникающим при назначении высоких доз или длительной терапии ГКС, относятся следующие патологические состояния: подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, синдром Кушинга, стероидные язвы, развитие эйфории или депрессии, подъем уровня артериального давления, гипергликемия, бессонница, обострение глаукомы, повышение свертываемости крови и риска развития внутрисосудистых тромбозов, аваскулярный некроз бедренной кости, поведенческие проблемы, перераспределение жировой ткани, остеопороз, катаракта и прочее [3, 10, 20, 22, 25], поэтому лицам с высоким риском развития данных состояний назначать ГКС следует с осторожностью либо выбирать наиболее рациональный вариант введения, чтобы минимизировать данные риски.
Негативным моментом является и снижение выработки собственного кортизола в ответ на введение терапевтических доз ГКС, в том числе ушных капель транстимпанально, причем у ряда пациентов нормальный уровень кортизола после ГКС-терапии восстанавливается в течение года [25]. Поэтому важным вопросом является выбор способа введения ГКС: системный или транс(интра)тимпанальный.
Преимущества системного (парентерального, перорального) или местного (транс-, интратимпанального) способа введения ГКС являются предметом дискуссий [3, 10, 27—29], поскольку оба демонстрируют равнозначную эффективность [25, 30—33].
Преимуществами ИТ введения ГКС являются: создание максимальной концентрации препарата в области круглого окна (и, следовательно, внутреннего уха), минуя гематоэнцефалический и гематолабиринтный барьеры, уменьшение частоты побочных эффектов и возможность применения меньшей дозы препарата [21, 28, 34, 35]. Результатом многих исследований за последние годы является рекомендация ИТ введения ГКС в качестве стартовой терапии [22, 24]. Согласно ряду опросов, врачи в своей практике отмечают эффективность ИТ ГКС терапии в 50% и более случаев [10].
В обзоре P. Vlastarakos и соавт. (2012) [22], охватившем 14 исследований (522 пациента), отмечено, что ИТ введение ГКС в качестве стартовой терапии оказалось эффективнее системного в основном за счет лучшего прироста слуха: у 34,4% больных удалось добиться полного восстановления слуха, а чувствительность к лечению составила до 95% [36]. Однако явных преимуществ ИТ терапии перед системной не отмечено.
ИТ инъекции дексаметазона в качестве стартовой терапии могут привести к улучшению слуха у 76—96% пациентов [24, 32, 37], к полному его восстановлению или снижению слуховых порогов на 25 дБ — у 47—76% пациентов [24, 37].
Местной терапии ГКС необходимо отдавать предпочтение у пациентов с сопутствующей патологией, например с сахарным диабетом. При этом нет необходимости в дополнительном контроле гликемии [38]. Оправданно применение данного варианта лечения и в качестве «терапии надежды». Так, полное восстановление слуха получено у 13,4% из 525 пациентов, включенных в 20 исследований, еще в одном обзоре, при этом в 6 исследованиях степень чувствительности к терапии ГКС находилась в пределах 30,6—77,7% [21, 26].
Некоторые авторы свидетельствуют, что ИТ введение ГКС равнозначно системному применению в стандартные сроки лечения (10 дней), а при длительном ИТ введении ГКС (в течение 6 мес через шунт) имеется выраженный положительный эффект с улучшением слуха во всем частотном диапазоне, особенно на высоких частотах [14].
ИТ терапия ГКС у детей при ОНСТ также может быть эффективна [8, 9], в том числе в качестве «терапии надежды», она позволяет полностью восстановить слух у 42,67% детей, а у 70,67% детей улучшить его [8].
Существуют и другие исследования, которые демонстрируют лучший показатель восстановления слуха через 3 мес лечения системными ГКС по сравнению с пациентами, которым ГКС вводили ИТ: 87,5% по сравнению с 84,2% соответственно [29]. Имеются данные об отсутствии разницы между показателями у пациентов, получавших ГКС тем или иным способом в одинаковые сроки [30].
В исследованиях P. Bird и соавт. (2007, 2011) [39, 40] пациентам двух групп за 30—120 мин перед кохлеарной имплантацией (КИ) рандомно внутривенно (в/в) или ИТ вводили дексаметазон, а интраоперационно отбирали венозную кровь и перилимфу через мембрану круглого окна. Концентрация ГКС в плазме крови оказалась в 40 раз выше после в/в введения, а концентрация дексаметазона в перилимфе — в 88 раз больше после ИТ введения.
Для понимания характера, механизма и эффективности каждого варианта введения ГКС выполнен ряд исследований на лабораторных животных. Распределение ГКС в тканях улитки при каждом способе введения прежде всего обусловлено основным вариантом транспортировки препарата: при системном введении — с током крови, через гематоэнцефалический и гематолабиринтный барьеры, при ИТ — через перилимфу посредством внутриулитковой диффузии. Это означает, что при первом варианте препарат попадает из ткани улитки в перилимфу, а при втором варианте препарат проникает из перилимфы в ткани улитки (после достижения максимальной концентрации препарата в перилимфе он распределяется в улитке, при этом концентрация его в перилимфе снижается, а в улитке — повышается) [34, 35]. Накопление препарата в тканях улитки соответствует распределению ГКС-рецепторов [34, 35], которые в большом количестве представлены в кортиевом органе, далее — в нейронах спирального ганглия и в совсем небольшой концентрации — в сосудистой полоске и фиброцитах латеральной стенки [33].
Кровоснабжение улитки осуществляется спиральной модиолярной артерией и улитковой ветвью общей улитковой артерии. Первая доставляет кровь к апикальному завитку и модиолусу, вторая кровоснабжает основной завиток и перимодиолярную область. То есть основное артериальное кровоснабжение проходит через центральный отдел (модиолус, спиральные ганглии). Кровь дренируется через улитковые вены, водопровод преддверия и вены внутреннего слухового прохода [34].
После системного введения дексаметазона морским свинкам через 6 ч максимальная концентрация препарата регистрировалась в спиральных ганглиях и латеральной стенке [34], а через 1 ч — в сосудистой полоске, причем одинаково во всех отделах улитки [35], а не в кортиевом органе. В перилимфе морских свинок препарат определялся через 2 ч после системного введения [35].
При ИТ введении высокие концентрации дексаметазона сразу (в течение 1 ч) попадали в перилимфу и определялись в базальном завитке у мышей [34] и морских свинок [33, 35]. Большая часть препарата фиксировалась в кортиевом органе и латеральной стенке. У морских свинок в области апикального завитка большая часть препарата концентрировалась в области спирального ганглия [35]. Концентрация дексаметазона в улитке и перилимфе при ИТ введении значительно превышала таковую после системного введения, достигала максимума через 4 ч после введения [35] и сохранялась значительно дольше, вплоть до 7 дней [34]. Для распределения ГКС внутриулитковая диффузия оказывается эффективнее, чем через общий кровоток, учитывая концентрации и распределение по тканям улитки.
Отмечая распределение ГКС по тканям улитки, нельзя не упомянуть про базально-апикальный градиент (то есть разницу в накоплении ГКС в базальном и апикальном завитках), который не меняется при системном введении и меняется при ИТ введении [35]. Наибольшее поглощение препарата фиксировалось в базальном завитке, затем в среднем и в апикальном. Через 3 дня этот градиент менялся на противоположный [34]. Однако в одном из исследований при системном введении создавался инверсивный базально-апикальный градиент в пользу апекса [33].
Похожие результаты получены при проведении магнитно-резонансной томографии височных костей с контрастированием у морских свинок и людей: большая концентрация контрастного вещества зафиксирована в области базального завитка через 40 мин после ИТ введения препарата, содержащего гадолиний, и в области апикального завитка через 12 ч после системного введения того же препарата [33].
Еще в одном исследовании, проведенном на мышах, замечено, что способ введения ГКС влияет на разные группы генов во внутреннем ухе (усиливая или тормозя их регуляцию) [28]. При этом ИТ путь введения ГКС активировал больше генов (на 58,1% при применении дексаметазона и на 47,7% при применении преднизолона), чем системный путь. Суммарно дексаметазон и преднизолон активировали 60—85% генов всего генома [28]. Следует отметить, что при различных способах введения подвергаются воздействию разные группы генов.
Несмотря на разницу в накоплении дексаметазона в тканях улитки при системном введении и ИТ введении, количество активированных ГКС-рецепторов в спиральном ганглии не отличалось при обоих способах введения. Одинаковое количество ГКС-рецепторов в спиральном ганглии апикального завитка активируется как при минимальной, так и максимальной концентрации препарата [33].
При различном генезе ОНСТ страдают разные отделы внутреннего уха: кортиев орган — в результате ограничения трофики в спиральном ганглии, при воздействии постоянного шума или на фоне приема аминогликозидов; латеральная стенка и сосудистая полоска могут быть поражены первыми при аутоиммунной потере слуха и болезни Меньера [33, 35]. Зная или предполагая причину ОНСТ, в каждом конкретном случае можно выбрать предпочтительный способ введения ГКС.
ИТ введение ГКС эффективнее при необходимости создания высокой концентрации препарата в базальном завитке улитки и при лечении высокочастотной НСТ в результате акустической травмы или шумового воздействия [33, 35]. Однако, согласно ряду исследований, ИТ введение ГКС положительно влияет также и на восстановление слуховых порогов на низкие и средние частоты [22, 26, 41—47], что важно, например, при проведении КИ, несмотря на то что достижение высоких концентраций препарата в базальном завитке должно положительно влиять на восприятие тонов высокой частоты [34].
Системное введение ГКС оправданно для создания максимальной концентрации в апикальном завитке и лечения низкочастотной НСТ, что имеет значение при КИ для сохранения низких частот [33, 35]. Положительное влияние данного способа введения отмечено при наличии симптомов головокружения и субъективного ушного шума, сопровождающих ОНСТ [30, 47].
Учитывая все вышеприведенные данные по выбору способа введения ГКС, при так называемой идиопатической ОНСТ (отсутствии явного этиологического фактора острого снижения слуха) может иметь преимущество комбинированная терапия (сочетание системного и ИТ введения ГКС) [34]. В ряде исследований [3, 21, 48—52] получено явное преимущество такого метода перед только системным (per os) введением ГКС. Например, в исследовании A. Battaglia и соавт. (2014) отмечено улучшение слуха у 49% пациентов, получавших комбинированную терапию по сравнению с 29% пациентов, отметивших результат только на фоне перорального приема ГКС [51].
В упомянутом ранее обзоре P. Vlastarakos и соавт. (2012) [22] и других статьях преимущества комбинированной терапии не отмечены [53]. Полное восстановление слуха получено в 21,3% случаев [22], однако последовательное назначение системной и ИТ терапии в качестве «терапии надежды» эффективнее, чем только системной [21, 26].
Таким образом, согласно официальным зарубежным клиническим рекомендациям, основная схема терапии ОНСТ на сегодняшний день такова [3, 20]: введение ГКС системно (перорально или в/в) в качестве стартовой терапии, применение ГКС ИТ при наличии противопоказаний к системному введению и в качестве поддерживающей «терапии надежды» при отсутствии динамики от первой. Основной курс лечения длится 2 нед с возможным продолжением до 4—6 нед.
Такой схемы придерживаются в большинстве стран. Однако нет единых протоколов лечения [10, 25, 51], и устанавливать фиксированные стартовые дозы не следует, потому что на уровень ГКС в сыворотке крови также влияет выработка эндогенных ГКС, которая зависит от времени суток, возраста, пола, наличия сопутствующего стресса и образа жизни [25, 54].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.