Многочисленные исследователи, занимающиеся проблемой гормонально-зависимых заболеваний, обращают внимание на то, что эндометриоз остается неизлечимым состоянием, так как до сих пор отсутствуют этиотропные терапевтические средства. Внедрение в широкую медицинскую практику малоинвазивных хирургических вмешательств для лечения женщин, страдающих эндометриозом, также не решает проблему, поскольку частота рецидивов после использования данных методик остается высокой [1—3]. Наиболее эффективным средством терапии эндометриоза в настоящий момент являются агонисты гонадолиберина (гонадотропин-рилизинг гормона — ГнРГ), в частности пролонгированные формы, использующиеся в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания и в комплексе с хирургическими методами при тяжелых формах. Использование ГнРГ направлено на создание обратимого гонадотропного состояния, обеспечивающего в свою очередь снижение в крови концентрации половых гормонов, что в подавляющем большинстве случаев приводит к регрессии различных форм эндометриоза. Однако при антигормональной терапии агонистами ГнРГ имеется высокий риск развития климактерических симптомов, обусловленных снижением уровня эстрогенов в крови, что приводит к ухудшению клинического состояния в связи с появлением депрессии, частых головных болей, нарушений сна, нестабильности гемодинамики [1]. Для проведения эффективного курса и преодоления менопаузальных реакций, связанных с приемом агонистов ГнРГ, проводят аdd-back-терапию (терапия прикрытия), которая должна устранять гипоэстрогению, связанную с приемом агонистов ГнРГ, не влияя на эффективность антигормональной терапии и, таким образом, улучшать качество жизни (КЖ) больных. Однако используемые для add-back-терапии препараты также имеют нежелательные побочные реакции (НПР), существенно ухудшающие КЖ женщин. Так, при применении фитоэстрогенов отмечаются боли в эпигастральной области, аллергические реакции на компоненты препарата, нарушения стула, менструальноподобные кровотечения и др.

Анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует, что ни один из существующих в настоящее время методов лечения не отвечает современным требованиям, что и явилось основанием к разработке нового немедикаментозного метода аdd-back-терапии с применением природных лечебных физических факторов [2, 3]. Использование питьевых минеральных вод (МВ) и радонотерапии (РТ) позволяет нивелировать менопаузальные гипоэстрогенные эффекты ГнРГ, поскольку, как известно, курортные факторы оказывают системное воздействие на основные биорегуляторные системы организма, отличаясь минимумом побочных реакций и длительностью периода последействия [4—6]. Питьевые М.В., обладая целым рядом метаболических эффектов, оказывают активное антитоксическое, спазмолитическое и болеутоляющее действия [5]. Ведущими научно-исследовательскими учреждениями России на протяжении многих лет доказана высокая эффективность РТ при гормонально-зависимых заболеваниях у женщин, в частности при эндометриозе [4, 7—9]: саногенетический эффект заключается в ее положительном воздействии на центральную нервную систему и нормализацию гормонального баланса, что приводит к восстановлению работы системы кора головного мозга—гипоталамус—гипофиз—яичники.

Цель исследования — оценить эффективность нового метода add-back-терапии на фоне антигормонального лечения агонистами ГнРГ на этапе ранней послеоперационной медицинской реабилитации больных, перенесших лапароскопические вмешательства по поводу эндометриоидных гетеротопий в яичниках (через 1—3 мес), с использованием питьевых МВ и РТ.

Проведено открытое когортное проспективное рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование. Работа выполнена в санаторно-курортных и амбулаторных условиях.

Критерии включения в исследование:

— подписанное добровольное информированное согласие на участие в исследовании;

— женский пол;

— возраст 20—39 лет;

— верифицированный наружный генитальный эндометриоз;

— перенесенная лапароскопическая операция по поводу эндометриоидных гетеротопий в яичниках в анамнезе от 1 до 3 мес;

— отказ от проведения гормональной add-back-терапии.

Критерии невключения в исследование:

— хроническая генитальная патология в стадии декомпенсации;

— общие противопоказания для санаторно-курортного лечения;

— миома матки;

— прием гормональных препаратов последние 6 мес;

— беременность.

Критерии исключения из исследования:

— непереносимость агонистов ГнРГ (трипторелин).

Исследование проведено в санаторно-курортных условиях на базе Пятигорской клиники ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии» ФМБА России и клиники ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России (Владикавказ) при участии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (Екатеринбург), ФБУН «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Роспотребнадзора и Института биомедицинских исследований — филиала ФГБУН «Владикавказский научный центр Российской академии наук».

Исследование проводили в течение 3 лет (2014—2016 гг.). Катамнестические данные изучали методом анкетирования через 6—12 мес. Для более объективной оценки состояния больных анкеты рассылались не только пациентам, но и их лечащим врачам. Полученные данные сопоставляли с результатами первичного обследования, а также с полученными непосредственными результатами, что позволило оценить роль питьевых МВ и РТ в качестве add-back-терапии на фоне антигормонального лечения агонистами ГнРГ на этапе ранней послеоперационной медицинской реабилитации больных, перенесших лапароскопические вмешательства по поводу эндометриоидных гетеротопий в яичниках.

В течение 21 дня пациентки получали санаторно-курортное лечение в следующем объеме:

— углекислая сульфатно-хлоридно-гидрокарбонатная кальциево-натриевая МВ средней минерализации Пятигорского источника № 7 внутрь, в теплом виде, из расчета 3 мл/кг массы тела;

— РТ — радоновые ванны концентрации 1,5 кБк/л, температуры 36 °C, экспозиция 15 мин, через день, на курс 10 процедур;

— гинекологические радоновые орошения концентрации 1,5 кБк/л, температуры 36 °C, 8 процедур на курс лечения и микроклизмы из радоновой воды концентрации 1,5 кБк/л, температуры 36 °C, 8 процедур на курс лечения;

— рациональная фармакотерапия с использованием трипторелина — синтетического аналога природного ГнРГ с заменой L-глицина в шестой позиции пептидной цепи на D-триптофан, по 3,75 мг внутримышечно, однократно, каждые 4 нед в течение 3 мес.

Основной исход исследования: конечными точками исследования были интенсивность болевого синдрома, функциональная активность яичников и КЖ пациенток.

Дополнительные исходы исследования: вторичными конечными точками исследования были частота и степень выраженности побочных эффектов агонистов ГнРГ, в том числе аменореи, обусловленной подавлением овуляции гормональной терапией.

Интенсивность тазового болевого синдрома оценивали по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

КЖ оценивали с использованием шкалы «Профиль здоровья больных эндометриозом», разработанной на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Показатели гормонального статуса измеряли методом иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы ЗАО «Алкор-Био» (Санкт-Петербург), при этом гонадотропные половые стероидные гормоны определяли в зависимости от фазы менструального цикла: в фолликулиновую (5—7-й день) — эстрадиол, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон, а в лютеиновую (21—23-й день) — прогестерон.

В целях оценки эффективности проведенных реабилитационных мероприятий отдаленные эффекты были изучены у 89 женщин. Методом простой рандомизации были сформированы две группы: основная и группа сравнения.

В основную группу вошли 44 женщины, получавшие медицинскую реабилитацию в санаторно-курортных условиях на базе Пятигорской клиники в течение 21 дня в следующем объеме: углекислая сульфатно-хлоридно-гидрокарбонатная кальциево-натриевая МВ средней минерализации Пятигорского источника № 7 внутрь, в теплом виде, из расчета 3 мл/кг массы тела; РТ — радоновые ванны концентрации 1,5 кБк/л, температуры 36 °C, экспозиция 15 мин, через день, на курс 10 процедур; гинекологические радоновые орошения концентрации 1,5 кБк/л, температуры 36 °C, 8 процедур на курс лечения и микроклизмы из радоновой воды концентрации 1,5 кБк/л, температуры 36 °C, 8 процедур на курс лечения; трипторелин по 3,75 мг внутримышечно, однократно, каждые 4 нед в течение 3 мес.

В группу сравнения были включены 45 женщин, которые получали только медикаментозное лечение в условиях клиники ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России — трипторелин по 3,75 мг внутримышечно, однократно, каждые 4 нед в течение 3 мес [10].

Протокол исследования одобрен на заседании этической комиссии ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии Федерального медико-биологического агентства» (протокол № 1 от 25.02.14).

Расчет размера выборки, необходимый для обеспечения репрезентативности и достоверности при сравнении двух групп, проводили по формуле Лера [11]. Статистическую обработку данных проводили с применением программных пакетов Statistica, версия 6.0. Уровень значимости различий между связанными выборками при соблюдении условий нормальности распределения и равенства дисперсий определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Качественные показатели анализировали по критерию углового преобразования Фишера. Для оценки связей между признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rS). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

В исследовании приняли участие 89 женщин, больных наружным генитальным эндометриозом, перенесших лапароскопические операции по поводу эндометриоидных гетеротопий в яичниках (через 1—3 мес после хирургического вмешательства).

При первичном обращении у 79,2% пациенток отмечался болевой синдром в виде постоянной ноющей, тупой боли с локализацией внизу живота и пояснице, с иррадиацией в область прямой кишки. При оценке параметров клинической симптоматики по шкале ВАШ выявлено, что болевой синдром у женщин был высокой интенсивности, превышая нормативные значения в 4,45 раза (р<0,001). Проведенный парный корреляционный анализ выявил значимую прямую зависимость между выраженностью болевого синдрома и проявлениями астеноневротического синдрома (r=0,64; p<0,001), негативным влиянием на половую жизнь (r=0,56; p=0,001). При этом степень тяжести патологического процесса напрямую зависела от его длительности (r=0,54; р=0,001). При исследовании половых гормонов выявлено, что концентрация эстрадиола в сыворотке крови у 88,3% пациенток была достоверно повышена (р<0,05) в сравнении с нормальными данными у здоровых. Уровень прогестерона в сыворотке крови достоверно был ниже нормальных значений у 94,2% (р<0,05) женщин. При этом уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона в исходном состоянии были отклонены от нормальных значений у здоровых в 70,3% случаев всего на 10—13%. Снижение К.Ж. отмечено у 64,5% наблюдаемых. При этом наибольшее влияние заболевания отмечено на КЖ в физическом, социальном и физиологическом аспектах. Корреляционный анализ выявил прямую зависимость между выраженностью болевого синдрома и негативным влиянием на трудоспособность (r=0,59; p<0,001), жизненную активность (r=0,61; p<0,001), половую жизнь (r=0,54; p<0,001).

Повторное обследование больных в отдаленные сроки после лечения показало, что в основной группе наблюдалась более существенная положительная динамика клинико-лабораторных показателей. Так, по данным табл. 1, через

У пациенток основной группы через 6 мес наблюдалось подавление функции яичников — уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола были ниже нормы на 10—15%, а к 12 мес было отмечено достоверное восстановление их функциональной активности, выражавшееся в нормализации уровня гонадотропных гормонов и эстрадиола, а также повышении уровня прогестерона в 89,4% случаев (табл. 2).

Изучение данных отдаленных наблюдений свидетельствует, что при применении питьевых МВ и РТ в комбинации с трипторелином (основная группа) нормальный двухфазный менструальный цикл в течение 6 мес после окончания курса лечения наблюдался у 88,4% больных, а в группе сравнения — у 72,6%.

Проведение реабилитационных мероприятий через 1—3 мес после оперативного вмешательства в санаторно-курортных условиях с применением питьевых МВ и РТ в комбинации с агонистами ГнРГ свидетельствует о существенной устойчивости и эффективности разработанной методики. К моменту окончания лечения у пациенток основной группы показатели КЖ приблизились к нормативным значениям: в сравнении с исходными значениями существенно улучшились такие параметры, как «боль» в 3,8 раза (р<0,001), «жизненная активность» в 3,8 раза (р<0,001), «половая жизнь» в 2,8 раза (р<0,001), «отношение к лечению» в 2,8 раза (р<0,001), значительно повысилась «самооценка» в 3,4 раза (р<0,001). В группе сравнения положительная динамика данных показателей была достоверно ниже: интенсивность боли — в 2,5 раза (р<0,005), жизненная активность — в 2,6 раза (р<0,005), а самооценка — в 2,4 раза (р<0,005), уровень параметра «отношение к лечению» — в 2,7 раза (р<0,005), «половая жизнь» — в 2,8 раза (р<0,005). Парный корреляционный анализ выявил в обеих группах высокую прямую зависимость между нивелированием боли и снижением выраженности болевого синдрома по шкале ВАШ (r=0,58; p<0,001); между параметрами «жизненная активность» и «половая жизнь» (r=0,66; p<0,001).

Повторное обследование больных через 6—12 мес выявило, что на фоне подавления функции яичников у пациенток обеих групп наблюдались НПР при приеме трипторелина (табл. 3).

В ходе проведения научной работы у 2 женщин, включенных в группу сравнения, отмечались аллергические реакции при приеме трипторелина, вследствие чего они были исключены из исследования.

Предложенная R. Barbieri [14] гипотеза «пороговой концентрации эстрогенов», основанная на том, что ткани имеют различную чувствительность к эстрогенам, обусловила применение add-back-терапии [14]. Отечественными курортологами было доказано, что питьевые МВ способствуют оптимизации гормонально-метаболических реакций [5], а радоновые ванны обладают гормономодулирующим действием в отношении эстрогенов [4, 7—9], что подтвердилось и в нашем исследовании. Более благоприятная положительная динамика клинических и параклинических показателей в основной группе объясняется благоприятным воздействием питьевой МВ и РТ на основные биорегуляторные системы организма. Многочисленными работами убедительно доказано, что курортные факторы оказывают системное воздействие на функциональное состояние различных органов, в том числе пищеварительной системы, отличаясь минимумом побочных реакций и длительностью периода последействия [6—9, 12, 13]. Питьевые М.В., обладая целым рядом метаболических эффектов, оказывают активное антитоксическое, спазмолитическое, гормоно- и иммуномодулирующее действия [5]. При применении РТ наибольшее клиническое значение имеют противовоспалительный, противоболевой, вазодилатирующий и метаболический (катаболический—гликолитический и липолитический) эффекты [6—9]. У наблюдаемых нами пациенток наблюдалась оптимальная гормонально-метаболическая реакция, направленная на компенсацию нарушений основных биорегуляторных систем организма.

Таким образом, проанализировав результаты исследования, можно полагать, что проведение послеоперационной медицинской реабилитации в санаторно-курортных условиях с использованием питьевых МВ и РТ целесообразно, особенно в тех случаях, когда невозможно проводить add-back-терапию стероидными препаратами.

Разработан новый метод add-back-терапии на фоне антигормонального лечения агонистами ГнРГ на этапе ранней послеоперационной медицинской реабилитации больных, перенесших лапароскопические вмешательства по поводу эндометриоидных гетеротопий в яичниках (через 1—3 мес), с использованием питьевых МВ и РТ.

Анализ отечественной и зарубежной литературы свидетельствует, что на сегодняшний день отсутствует этиотропное лечение эндометриоза, чем и было обусловлено проведение настоящего исследования. Антитоксическое, спазмолитическое, гормоно- и иммуномодулирующее действия питьевых МВ и противовоспалительный, противоболевой, вазодилатирующий и метаболический эффекты РТ позволили получить новый метод add-back-терапии на фоне антигормонального лечения агонистами ГнРГ на этапе ранней послеоперационной медицинской реабилитации больных, перенесших лапароскопические вмешательства по поводу эндометриоидных гетеротопий в яичниках (через 1—3 мес). Данный вывод подтверждается проведенным сравнительным анализом клинико-лабораторных и функциональных показателей в 2 рандомизированных группах пациенток: основной группе — с применением МВ средней минерализации Пятигорского источника № 7, РТ в сочетании с трипторелином и группе сравнения — с использованием только медикаментозной терапии трипторелином.

Учитывая, что концентрация эстрадиола ниже определенной пороговой нормы является риском развития остеопении или остеопороза, при агрессивном рецидивирующем характере течения эндометриоза во время приема агонистов ГнРГ целесообразно проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в целях раннего выявления нарушений минеральной плотности костной ткани и проведения корректирующих мероприятий.

Проведенный сравнительный анализ отдаленных наблюдений показал, что применение питьевых МВ и РТ у женщин с наружным эндометриозом может выступать в качестве терапии прикрытия на фоне антигормонального воздействия агонистами ГнРГ.

При проведении add-back-терапии с использованием МВ и РТ улучшение КЖ пациенток произошло в 3,4 раза (р<0,001), при применении только трипторелина в амбулаторных условиях — в 2,5 раза (р<0,001). Основными саногенетическими механизмами реализации лечебного действия комплексного применения питьевых МВ, РТ и антигормональной фармакотерапии синтетическими аналогами люлиберина в послеоперационной медицинской реабилитации малых форм наружного генитального эндометриоза являются устранение менопаузальных симптомов и повышение адаптационных возможностей организма вследствие активации деятельности его регуляторных систем, восстановление естественного фолликулогенеза и нормализации овуляторно-менструального цикла.

Источник финансирования. Работа проведена при поддержке ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии Федерального медико-биологического агентства».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.К. Ахкубекова, А.С. Кайсинова, Н.В. Ефименко; сбор и обработка материала — Е.Е. Урвачева, А.Б. Овсиенко, Е.Н. Чалая, Л.А. Череващенко, А.А. Федоров, И.И. Гайдамака; написание текста — А.С. Кайсинова, Н.К. Ахкубекова, Е.Н. Чалая, Л.А. Череващенко; редактирование — А.С. Кайсинова, А.А. Федоров, Л.В. Цаллагова. Все авторы внесли существенный вклад в исследование, прочли и одобрили финальную версию статьи.

Сведения об авторах

*Кайсинова Агнесса Сардоевна, д.м.н. [Kaisinova Agnessa Sardoevna, MD, PhD]; адрес: Россия, 357501, Пятигорск, просп. Кирова, 30 [30 Kirova Prosp., 30, 357501 Pyatigorsk, Russia]; https://orcid.org/000-003-1199-3303; eLibrary SPIN: 6552-9684; е-mail: orgotdel@gniik.ru

Ахкубекова Нелли Катмурзаевна, д.м.н. [Nelli K. Ahkubekova, MD, PhD]; https://orcid.org/0000-0001-7881-7916; eLibrary SPIN: 3008-8175; е-mail: mail@pk.gniik.ru

Федоров Андрей Алексеевич, д.м.н., профессор [Andrei A. Fedorov, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0002-9199-1545; eLibrary SPIN: 9728-8397; е-mail: usma@usma.ru

Ефименко Наталья Викторовна, д.м.н., профессор [Natalia V. Efimenko, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0001-7005-8927; eLibrary SPIN: 8041-7520; е-mail: fmbamail@gniik.ru

Гайдамака Иван Иванович, д.м.н, профессор, [Ivan I. Gaidamaka, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0003-1119-7825; eLibrary SPIN: 8273-9569; e-mail: ivelen-90385@mail.ru

Чалая Елена Николаевна, к.м.н., доцент [Elena N. Chalaja, MD, PhD, Associate Professor]; https://orcid.org/0000-0003-4328-8297; eLibrary SPIN: 1156-7981; е-mail: uch-chast@gniik.ru

Череващенко Любовь Анатольевна, д.м.н., профессор [Lyubov A. Cherevaschenko, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0001-9246-5582; eLibrary SPIN: 5520-9799; e-mail: elenasoboleva2005@yandex.ru

Цаллагова Лариса Владимировна, д.м.н., профессор [Larisa V. Callagova, MD, PhD, Professor]; https://orcid.org/0000-0003-0792-9819; eLibrary SPIN: 8287-6113; е-mail: sogma.rso@gmail.com

Урвачева Екатерина Евгеньевна, д.м.н. [Ekaterina E. Urvacheva, MD, PhD]; https://orcid.org/0000-0002-9672-4016; е-mail: mail@ek.gniik.ru

Овсиенко Анна Борисовна, д.м.н. [Anna B. Ovsienko, MD, PhD]; https://orcid.org/0000-0002-1451-0795; eLibrary SPIN: 5144-1073; е-mail: ovsienko.anna@list.ru