Известно, что совокупный риск повторного инсульта составляет от 4 до 14% и наиболее высок в ближайшие несколько месяцев после первого инсульта. При этом его частота у пациентов, ранее перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), в 15 раз превышает частоту инсульта в общей популяции лиц того же возраста и пола. В целом каждый четвертый инсульт является повторным [1—3].

К настоящему времени изучено множество факторов, ассоциированных с повышенным риском повторного инсульта. К ним относят артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД), дислипидемию, курение, фибрилляцию предсердий (ФП), атеросклероз экстракраниальных артерий и многие другие [4—6]. Однако учет каждого прогностического фактора по отдельности не дает объективного представления о прогнозе. Для повышения эффективности кардиоваскулярной профилактики необходим интегративный поиск прогностических факторов церебральных осложнений в постинсультном периоде.

Цель исследования — установление прогностических факторов повторных ОНМК после перенесенного ишемического инсульта.

В проспективное когортное наблюдательное исследование включались пациенты, последовательно поступившие в Научный центр неврологии не позже 20 сут от дебюта ишемического инсульта и имеющие синусовый ритм по данным электрокардиограммы (ЭКГ), что также было критерием включения. Критериями исключения были: деменция, онкологические заболевания, тяжелая соматическая патология, негативный ближайший прогноз на дожитие, отсутствие возможности поддержания дальнейшего контакта с больным или его родственниками. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом Научного центра неврологии. Всего в наблюдение были включены 148 больных, 94 (64%) мужчины и 54 (36%) женщины, в возрасте от 22 до 83 лет (медиана — 60 [52; 68] лет).

Клинический диагноз с определением подтипа ишемического инсульта базировался на данных анамнеза, результатах клинико-инструментального обследования с оценкой неврологического, кардиологического и соматического статуса. Всем больным была выполнена магнитно-резонансная (МРТ) либо компьютерная (КТ) томография головы (томографы Magnetom Symphony, «Siemens», с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл; Brilliance 16P, «Philips»). Состояние брахиоцефальных артерий исследовали методом дуплексного сканирования (Logiq 9, GE Medical System). Всем больным также была выполнена трансторакальная эхокардиография («Dornier AI 4800» и «Vivid 3», GE Medical System).

Степень неврологического дефицита определяли с помощью Скандинавской шкалы инсульта, степень функциональной независимости оценивали с помощью модифицированной шкалы Рэнкина. В процессе стационарного лечения пациенты получали базисную медикаментозную терапию, включающую антитромботические, антигипертензивные, гиполипидемические и антиаритмические средства, рекомендованные для дальнейшего приема.

Для сопоставимости полученных результатов в качестве нулевой временно́й точки проспективного наблюдения было принято окончание острого периода ишемического инсульта — 21—22-е сутки. В эти сроки оценивали неврологические расстройства, функциональный статус и проводили холтеровское мониторирование (ХМ) с использованием портативного носимого регистратора (Кардиотехника-04, ИНКАРТ) с непрерывной трехканальной записью ЭКГ в течение 24 ч. Регистрировали нарушения ритма, включая пароксизмальную форму ФП, наджелудочковую экстрасистолию (НЖЭ) с подсчетом числа экстрасистол, а также желудочковые аритмии (ЖА): одиночную, парную, групповую желудочковую экстрасистолию (ЖЭ) и пароксизмальную желудочковую тахикардию. Также учитывали наличие эпизодов безболевой ишемии миокарда и брадиаритмий, включая синоатриальную, атриовентрикулярные блокады II — III степени и синусовые паузы ≥3 с.

На амбулаторном этапе исследования каждые 3 мес, используя опросник для телефонного интервью, выполняли унифицированный опрос пациентов или их родственников, при этом получали информацию о состоянии больного, степени социальной и профессиональной адаптации, наличии церебральных осложнений, проводимой медикаментозной терапии. При необходимости осуществляли очные амбулаторные консультации и коррекцию терапии.

В качестве суммарной конечной точки (СКТ) регистрировали повторные инсульты, в том числе с летальным исходом, и транзиторные ишемические атаки (ТИА).

Статистическая обработка полученных данных проводилась на основе пакета программ Statistica 7.0 («StatSoft», США). Данные представлены в виде медианы с указанием 25-го и 75-го процентилей (Ме [25%; 75%]). В зависимости от наличия или отсутствия конкретного анализируемого фактора был рассчитан относительный риск (ОР) церебральных осложнений на основании сравнения частот бинарного признака в двух несвязанных группах, а также 95% доверительный интервал (ДИ) ОР по методу Katz (однофакторный анализ). Выделенные прогностически неблагоприятные значения переменных, для которых значения критерия статистической значимости при однофакторном анализе составили p<0,05, включались в многофакторный регрессионный анализ, выполняемый пошаговым методом. Далее были построены кривые времени наступления неблагоприятного исхода (по методу Каплана—Мейера). Для определения независимых предикторов неблагоприятного исхода заболевания также использовался пошаговый регрессионный анализ в моделях пропорционального риска Кокса. Статистически значимыми различия считали при значениях p<0,05.

На основании клинико-инструментального обследования были установлены основные нозологические формы сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 1). У большинства больных имелись АГ и атеросклероз. Атеросклероз диагностировался на основании результатов ультразвуковой визуализации аорты и ее ветвей, периферических артерий, наличия ишемической болезни сердца (ИБС) — стабильной стенокардии напряжения I—III функциональных классов (ФК) и постинфарктного кардиосклероза. У 34 (23%) больных имелась пароксизмальная Ф.П. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) была преимущественно диастолической и соответствовала критериям I и II стадий [7]. Выявленные пороки сердца были компенсированы и не требовали хирургической коррекции.

По данным нейровизуализации у 109 (74%) больных инфаркт мозга локализовался в каротидной системе, у 39 (26%) — в вертебрально-базилярной системе. В большинстве наблюдений ишемический очаг был средним или малым: у 65 (44%) и 74 (50%) больных соответственно. У 8 (5%) пациентов инфаркт мозга был большим, у 1 больного имелось обширное церебральное поражение. Множественные церебральные очаги визуализированы у 65 (44%) пациентов. У 26 (18%) пациентов перенесенный инсульт явился повторным. Атеросклеротические стенозы брахиоцефальных артерий более 70% диагностированы у 35 (23%) пациентов. Атеротромботический патогенетический подтип инсульта был верифицирован у 56 (38%) пациентов, лакунарный — у 42 (28%), кардиоэмболический — у 38 (26%). У 12 (8%) больных инсульт развился вследствие других, в том числе неуточненных, причин.

К концу острого периода инсульта (21-е сутки) 132 (89%) пациента были функционально независимы либо имели небольшое снижение активности, но сохраняли способность заботиться о себе без посторонней помощи. В среднем по группе оценка по Скандинавской шкале инсульта составила 57 [53; 60] баллов, по модифицированной шкале Рэнкина — 1 [1; 2] балл; 55 (37%) больных вернулись к прежней работе или к нормальной бытовой и социальной активности. Остальные пациенты в основном были независимы в бытовом отношении. Продолжили курить 44 (30%) больных.

В целом на протяжении всего периода наблюдения респонденты характеризовались удовлетворительной приверженностью к лечению. Антитромботические препараты постоянно принимали 129 (87%) пациентов, из них антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) — 99 (67%) и пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатран, ривароксабан) — 30 (20%) пациентов. Базисную антигипертензивную терапию регулярно получали 119 (80%) больных, при этом на монотерапии находились 33 (22%) больных, остальные пациенты получали комбинированное лечение. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) принимали 110 (74%) больных, тиазидные/тиазидоподобные диуретики (гидрохлоротиазид, индапамид) — 66 (45%), бета-адреноблокаторы — 46 (31%), блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда — 35 (24%) пациентов. У 70% больных были достигнуты и стабильно удерживались целевые значения А.Д. Статины постоянно получали 72 (49%) пациента. В плановом порядке у 9 (6%) пациентов было осуществлено оперативное сосудистое вмешательство: у 4 больных — каротидная эндартерэктомия, у 4 — каротидная баллонная ангиопластика со стентированием, у 1 — экстра-интракраниальный микроанастомоз.

Длительность проспективного наблюдения варьировала от 9 мес (сердечно-сосудистая смерть у 1 больного) до 10 лет и составила в среднем 35 [28; 40] мес. У 26 (18%) пациентов зарегистрировано 31 церебральное осложнение: 24 повторных ишемических инсульта, 6 ТИА, 1 гипертензивное внутримозговое кровоизлияние. При этом у 4 пациентов произошло 2 повторных ишемических инсульта, у 2 пациентов — 2 повторные ТИА. У 7 (5%) больных повторный инсульт явился причиной летального исхода. В среднем первое церебральное событие наступало через 20 [9; 33] мес.

При сопоставительном анализе пациенты, перенесшие и не перенесшие церебральные осложнения, не различались по длительности проспективного наблюдения, полу, наличию и выраженности атеросклероза брахиоцефальных артерий, АГ, ХСН, ФП, пороков сердца, С.Д. Больные также были сопоставимы по функциональному статусу и выраженности неврологической симптоматики, нейровизуализационным характеристикам церебрального поражения (размер и локализация инфаркта мозга), патогенетическим подтипам ишемического инсульта. Вместе с тем были выявлены различия, которые представлены в табл. 2.

Для уточнения прогностического значения выявленных признаков было выполнено определение их количественных параметров, ассоциированных с достижением СКТ. Далее был проведен однофакторный регрессионный анализ в моделях пропорционального риска Кокса с расчетом ОР, 95% ДИ и критерия статистической значимости. Была обнаружена достоверная ассоциация с развитием церебральных осложнений таких факторов, как возраст старше 67 лет, ИБС, множественные очаговые изменения вещества головного мозга, НЖЭ (более 46 экстрасистол в сутки), брадиаритмии, ЖА (табл. 3). Наличие в составе базисной антигипертензивной терапии тиазидных и тиазидоподобных диуретиков ассоциировано со снижением риска церебральных осложнений. Проведенный мультифакторный регрессионный анализ в моделях пропорционального риска Кокса позволил установить совокупность прогностических факторов, сочетание которых статистически значимо (Chi=18,65, df=7, p=0,009) ассоциируется с высоким риском развития церебральных осложнений (табл. 4). При этом наиболее значимым предиктором повышенного риска повторных церебральных осложнений оказалось отсутствие в составе базисной терапии тиазидных/тиазидоподобных диуретиков (р=0,045).

Высокие летальность и инвалидизация после повторного инсульта ставят поиск прогностических факторов повторных церебральных осложнений в ряд приоритетных задач современной медицины [8, 9]. В сравнении с результатами других исследователей, где отмечена 36—40% сосудистая летальность в течение 1-го года после инсульта [5, 10, 11], полученные нами показатели частоты повторных церебральных осложнений, включая фатальные, выглядят обнадеживающими. Подобные результаты могут быть объяснены активным динамическим врачебным контролем, благодаря чему достигалась высокая приверженность к терапии. Также в исследовании не участвовали пациенты с тяжелым церебральным поражением и постоянной формой ФП, наличие которых сопряжено с негативным прогнозом.

В представленной работе был установлен ряд немодифицируемых и модифицируемых прогностических факторов, ассоциированных с высоким риском повторных церебральных осложнений: возраст старше 67 лет, предшествующее множественное очаговое церебральное поражение, кардиальные нарушения и особенности медикаментозной терапии (см. табл. 3).

Пожилой возраст традиционно рассматривается как немодифицируемый фактор риска инсульта [6]. Прогностический потенциал этого признака следует рассматривать, прежде всего, с позиций накопления возрастзависимых заболеваний. Неизбежно, даже в случае высокой приверженности к медикаментозной терапии, по мере старения пациента происходит прогрессирование атеросклероза, кардиальной патологии и гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы, что может повысить риск церебральных осложнений.

Вполне объяснимо наличие в модели и другого немодифицируемого фактора — множественного очагового поражения вещества головного мозга. Оно является отражением выраженности неоднократно состоявшихся церебральных эпизодов (в том числе и бессимптомных) вследствие АГ, атеросклероза, СД, ФП и т. д. [12]. Причинами и механизмами реализации повторного цереброваскулярного поражения могут послужить такие необратимые изменения, как деформации и атеросклероз крупных артерий, ремоделирование сердца, повышение сосудистой жесткости, эндотелиальная дисфункция, нарушение сосудистого мозгового резерва.

Клинические проявления ИБС свидетельствуют не только о наличии коронарного атеросклероза, но и служат маркером генерализации атеросклеротического процесса в целом, включая вовлечение брахиоцефальных и интракраниальных артерий [13, 14]. Так, пациенты со стабильными проявлениями ИБС даже при кажущемся клиническом благополучии представляют собой группу высокого риска атеротромбоза не только в коронарном, но и церебральном и периферическом сосудистых бассейнах [15]. В свою очередь коронарные осложнения и атеротромбоз экстра/интракраниальной локализации — ключевое звено развития кардиоэмболического и атеротромботического инсульта.

В последние годы обозначился интерес к наджелудочковым и ЖА как маркерам риска сосудистых церебральных осложнений, что отмечено и в нашей работе. Так, ранее было показано, что увеличение количества НЖЭ свидетельствует об электрической нестабильности миокарда левого предсердия и ассоциировано с высоким риском развития ФП, включая бессимптомные пароксизмы [16]. В ряде проспективных исследований была выявлена прямая ассоциация частоты НЖЭ с вероятностью развития ФП и риском кардиоэмболического инсульта [17, 18]. Те же параллели проводят между инсультом и частой ЖЭ. В многолетнем проспективном исследовании показано, что лица с частой ЖЭ по сравнению с людьми без данной патологии в перспективе имеют более высокую вероятность перенести ишемический инсульт [19]. По мнению авторов, частые ЖЭ вследствие ретроградного заброса крови в предсердия могут послужить причиной ремоделирования сердца, увеличения числа случаев пароксизмальной ФП и гемодинамических расстройств, что в свою очередь сопряжено с риском церебральных осложнений [19].

Прогностически неблагоприятное значение брадиаритмий реализуется, вероятнее всего, вследствие транзиторного снижения сердечного выброса, гипоперфузии головного мозга и развития повторного нарушения мозгового кровообращения по механизму сосудистой мозговой недостаточности [20].

В связи с этим актуальным представляется вопрос проведения антиаритмической терапии как способа профилактики повторного ишемического инсульта. НЖЭ обычно протекает бессимптомно, не имеет самостоятельного клинического значения и при отсутствии субъективного дискомфорта не требует лечения [21]. Может ли лечение НЖЭ предотвратить развитие ФП, неизвестно, однако, учитывая, что НЖЭ являются предвестником ФП, необходимо быть настороженным в отношении повышенного риска ее развития и при малейших подозрениях провести Х.М. При идентификации ФП с целью профилактики тромбоэмболических осложнений необходимо начать пероральную антикоагулянтную терапию [22].

Частая одиночная и парная ЖЭ, пароксизмы желудочковой тахикардии помимо субъективных ощущений и инициации ФП приводят к снижению АД и увеличивают риск внезапной сердечной смерти [21]. Поэтому лечение ЖА должно осуществляться своевременно и адекватно. Также своевременно с целью уменьшения риска повторных мозговых осложнений должен быть решен вопрос о постоянной электрокардиостимуляции при выявлении синоатриальной, атриовентрикулярной блокад и синусовых пауз, сопровождающихся эпизодами асистолии ≥3 с.

Интерес представляет тот факт, что по результатам многофакторного анализа только наличие в составе базисной медикаментозной терапии тиазидных/тиазидоподобных диуретиков ассоциировано с улучшением отдаленного цереброваскулярного прогноза. Это согласуется с данными проспективных плацебо-контролируемых исследований, в которых назначение препаратов данного класса при АГ дополнительно снижало частоту повторного инсульта [23—25]. Для объяснения этого факта выдвинута гипотеза, согласно которой тиазидные/тиазидоподобные диуретики наряду с антагонистами кальциевых каналов дигидропиридинового ряда и БРА приводят к повышению концентрации ангиотензина II в крови. Это способствует усилению эффектов, опосредуемых рецепторами ангиотензина II 2-го типа, что сопровождается активизацией коллатерального церебрального кровообращения и повышением устойчивости к гипоксии за счет инактивации перекисных радикалов в артериальной стенке [26]. В нашем исследовании благоприятное действие постоянного приема антагонистов кальциевых каналов и БРА продемонстрировано не было, что, вероятно, связано с небольшим числом пациентов, принимавших данные препараты.

Таким образом, в результате комплексной оценки разнообразных прогностических факторов было выявлено, что развитие повторного инсульта ассоциировано с возрастом старше 67 лет, множественным очаговым церебральным повреждением, ИБС, НЖЭ и ЖА, брадиаритмиями, отсутствием в составе антигипертензивной терапии тиазидных/тиазидоподобных диуретиков. Модифицируемый характер большинства нарушений вселяет надежду на возможность реального уменьшения риска повторных церебральных осложнений благодаря коррекции нарушений ритма и проводимости сердца и рациональной антигипертензивной терапии. Индивидуальная оценка прогностических факторов церебральных осложнений после ишемического инсульта позволит более эффективно осуществлять мероприятия по вторичной профилактике.