Вакцинация у детей, фебрильные судороги и эпилепсия

Авторы:
  • Е. Д. Белоусова
    ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(10): 67-71
Просмотрено: 2507 Скачано: 352

Вакцинация детей, несомненно, является эффективным методом предотвращения многих заболеваний. Но как только болезни, профилактируемые вакцинацией, стали редкими сразу возник вопрос о ее побочных эффектах. Наряду с острыми аллергическими реакциями родителей волнует возможность неврологических осложнений, например фебрильных судорог (ФС) и эпилепсии [1]. Не только многие родители, но и врачи боятся усугубления неврологических проблем в результате вакцинации, а развитие эпилепсии, совпадающее с ней по времени, только увеличивает эти опасения. В результате родители либо откладывают сроки вакцинации своих детей, либо вообще от нее отказываются, что приводит к вспышкам таких серьезных заболеваний, как корь.

Конечно, невролог не должен решать вопросы: проводить или не проводить вакцинацию, чем конкретно вакцинировать ребенка. Согласно Приказу Минздрава России № 125н от 21.03.14 (ред. от 13.04.17) «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям», «вакцинацию осуществляют медицинские работники, прошедшие обучение по вопросам применения иммунобиологических лекарственных препаратов для иммунопрофилактики инфекционных болезней, организации проведения вакцинации, техники проведения вакцинации, а также по вопросам оказания медицинской помощи в экстренной или неотложной форме»​1​᠎.

Однако никто из неврологов не проходил подобного обучения, и решение проблемы вакцинации целиком ложится на плечи педиатра. Задача невролога — точно сформулировать неврологический диагноз. Но в сложившейся клинической практике педиатры очень часто просят заключение невролога по поводу возможности вакцинации. Кроме того, родители пациентов (в частности, страдающих эпилепсией) задают много вопросов по этому поводу, им необходимы более или менее подробные разъяснения.

В настоящей работе источники литературы, посвященной этой проблеме, сгруппированы по трем тематическим направлениям: вакцино-индуцированные судороги, вакцинация ребенка с ФС, вакцинация ребенка с эпилепсией.

Вакцино-индуцированные судороги. В инструкциях ко многим вакцинам описан такой побочный эффект, как судороги: например, к вакцинам против кори, паротита и краснухи (КПК), гепатита А, полиомиелита, менингококковой инфекции, гриппа типа В, адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакцине (АКДС), вакцине против тифа и болезни Лайма [2]. Как правило, судороги ассоциированы с повышением температуры, т. е. являются фебрильными.

Вакцино-индуцированные ФС, как правило, развиваются в течение 72 ч после вакцинации. Причем некоторые вакцины более, чем другие, ассоциированы с ФС: АКДС (особенно неинактивированная) и КПК (особенно в совокупности с вакциной против ветряной оспы) [3]. Вакцина против ветряной оспы производится только за рубежом, но довольно часто применяется и в Российской Федерации. В вакцине АКДС наиболее реактогенным считается коклюшный компонент [4]. После введении комбинированной вакцины КПК ФС развиваются не в течение 3 сут, а между 7-ми и 14-ми сутками [3]. Реже упоминается, что вакцины против гриппа и пневмококка также могут сопровождаться повышенным риском ФС [4, 5].

Точные эпидемиологические данные по частоте развития ФС после вакцинаций не известны. Эксперты ВОЗ приводят величину 0,08 на 1000 прививок АКДС​2​᠎, что в 70 раз ниже частоты ФС, вызванных осложнениями инфекций, против которых направлена вакцина, и в 500 раз меньше частоты обычных ФС. S. David и соавт. [6] провели анкетирование родителей 15 069 детей первого года жизни, получавших неинактивированную вакцину АКДС, и 13 069 детей, получавших инактивированную вакцину АКДС. При этом ФС отмечались редко и только после 4-й иммунизации (0,06% при неинактивированной вакцине и 0,02% при инактивированной). Частота развития ФС была одинаковой у детей с ФС в анамнезе и без них [3]. Оценка частоты и риска развития ФС при вакцинации против гриппа затруднена наличием большого количества типов и партий противогриппозных вакцин, по всей видимости, обладающих различной реактогенностью [4].

Следует помнить, что при развитии осложнений наличие временно́й связи не обязательно свидетельствует о связи причинно-следственной, что, в частности, подтверждается результатами двойного слепого исследования [7], в котором частота ФС при введении комбинированной вакцины КПК сравнивалась с плацебо. По данным исследования, у 6% детей лихорадка развилась при применении плацебо, а у 88% детей с лихорадкой из группы вакцинированных она не была связана с вакцинацией. Таким образом, возможно, риск возникновения вакцино-индуцированных ФС сильно преувеличен.

Точные механизмы развития ФС при вакцинации пока не известны [4]. Однако установлено, что ФС любой этиологии в значительной мере обусловлены генетическими факторами. Так, результаты исследования B. Feenstra и соавт. [8] показали, что у детей с вакцино-индуцированными ФС есть генетическая склонность к иммунологическим нарушениям и к лихорадке, а не к судорогам. У 929 пациентов с ФС после вакцинации были описаны частые хромосомные варианты в генах IFI44L (ген, индуцированный интерфероном) и в генах рецепторов к вирусу кори CD46. В то же время в группах 1070 детей с ФС, не связанных с вакцинацией, были обнаружены другие частые хромосомные варианты с локусами, ассоциированными с судорогами (SCN1A, SCN2A, TMEM16), и локусом, который ассоциирован с уровнем магния.

Интересно также исследование S. Auvin и соавт. [9], продемонстрировавшее четкий провоспалительный профиль моноцитов с увеличением IL-1β, IL-6, TNF-α у пациентов с синдромом Драве после вакцинации по сравнению с контрольной группой.

Считается, что одновременное введение нескольких вакцин может увеличивать риск развития ФС. В международной практике вакцину КПК иногда совмещают с вакцинированием против ветряной оспы. Такое совмещение в 2 раза повышает частоту вакцино-индуцированных ФС [4]. Ранний детский возраст (до 2 лет) ранее относили к фактору риска развития Ф.С. Но попытка отложить вакцинацию до более старшего возраста с целью уменьшения риска не увенчалась успехом. Более того, результаты исследования M. Daley и соавт. [10] выявили, что если отложить срок вакцинации против кори, паротита и краснухи до возраста ребенка старше 15 мес, то это увеличит риск развития Ф.С. Таким образом, откладывание срока вакцинации до более старшего возраста ребенка не снижает риск развития ФС, т. е. нецелесообразно [10, 11].

Вакцинация и эпилепсия. Считается, что вакцинация увеличивает риск ФС, но не увеличивает риск развития афебрильных эпилептических приступов [3, 4, 11]. Так, M. Griffin и соавт. [12] провели анализ 38 171 вакцинации АКДС и статистически достоверно показали увеличение числа ФС, но не нашли связи с афебрильными приступами. По данным S. Shorvon и A. Berg [13], риск развития афебрильного приступа после вакцинации составляет 1 на 76 133. Результаты исследования S. Håberg и соавт. [14] выявили, что противогриппозная вакцина не увеличивает риск развития эпилепсии: были обследованы более 500 тыс. детей, у которых вакцинация не привела к увеличению числа новых случаев эпилепсии. По данным ВОЗ, вероятность развития афебрильных эпилептических приступов, осложняющих прививку АКДС, составляет 0,06 на 1000 детей, что в 333 раз меньше, чем вероятность развития афебрильных приступов в результате осложнениях этих инфекций. Таким образом, причинная связь вакцинации с развитием эпилепсии не доказана [4].

Не обнаружено корреляций между вакцинацией и развитием специфического эпилептического синдрома, кроме того, считается, что не увеличивается и риск развития эпилептических энцефалопатий [3]. Существует временно́е совпадение сроков активной ревакцинации ребенка первого года жизни и пика дебюта синдрома Веста (около 5—7 мес жизни), но причинно-следственная связь не подтверждается. В отдельных странах специально сдвигались сроки вакцинации, но это не изменило частоту синдрома Веста [3].

Однако синдром Драве (синоним — тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества) и связь с вакцинацией заслуживают отдельного обсуждения. Синдром Драве — это ранняя эпилептическая энцефалопатия, при которой самыми частыми клиническими проявлениями являются фебрильный статус и/или пролонгированные Ф.С. Впервые о связи введения АКДС и приступов сообщили S. Bercovic и соавт. [15] в 2006 г. — у 11 из 14 пациентов с аллергической вакцинной энцефалопатией была обнаружена мутация в гене SCN1A. Из обследованных пациентов только 8 имели четко очерченный клинико-генетический синдром Драве, у остальных были диагностированы «пограничный» (borderline) синдрома Драве и синдром Леннокса—Гасто. Публикация вызвала бурное обсуждение. В сообщениях имеются данные о тесной временно́й связи между прививкой и эпилепсией — от 1 до 14 сут, хотя эпидемиологические исследования пока не подтверждают эту связь. Возможно, что вакцинация вызывает лихорадку, которая провоцирует клинические проявления, но в этом случае вакцина сама по себе не может являться причиной [3].

N. Zamponi и соавт. [16] провели сравнение частоты вакцино-ассоциированных судорог (в том числе после АКДС) у 72 пациентов с мутациями в гене SCN1A (с фенотипом синдрома Драве и генерализованной эпилепсии/ФС плюс) и у 11 пациентов с аналогичными фенотипами, но без мутаций. Вакцино-индуцированные судороги отмечались у 25% пациентов с мутацией и у 18% пациентов без нее (статистическая разница не была получена). При наличии мутаций судороги далеко не всегда были фебрильными (только в 1/3 случаев). Было показано, что у пациентов, у которых приступы начинались в первые 48 ч после вакцинации, в дальнейшем наблюдались более раннее начало афебрильных приступов и более высокая частота эпилептического статуса (по сравнению с началом приступов после 48 ч). Другой разницы между группами не было, в том числе, что очень важно, по когнитивным функциям. Авторы [16] пришли к выводу, что вакцинация не оказывает существенного эффекта на течение синдрома Драве и генерализованной эпилепсии/ФС плюс, обусловленных мутациями в гене SCN1A.

Вакцинация ребенка с ФС. Согласно Федеральному закону и Методическим указаниям 2002 г.​3​᠎, а также более новому документу (Письмо Минздрава России от 23.08.17 № 15−2/10/2−5896​4​᠎), абсолютным противопоказанием к вакцинации является сильная реакция или поствакцинальное осложнение на ее предыдущее введение. К сильным реакциям на прививку со стороны ЦНС относится развитие вакцино-ассоциированных энцефалита и полиомиелита; поражения ЦНС с генерализованными или фокальными остаточными проявлениями, приводящими к инвалидности (энцефалопатия, серозный менингит, неврит, полиневрит), а «также афебрильные судороги» (цит. по Письму Минздрава России, 2017), т. е. имеются в виду доказанные случаи развития вакцино-индуцированной эпилепсии, вероятность которой чрезвычайно мала. Все исследователи едины в том, что прививать ребенка с ФС необходимо. К сожалению, эта рекомендация имеет средний, а не высокий класс доказательности (III), т. е. данные были получены в результате хорошо спланированных нерандомизированных исследований), но, скорее всего, будущие исследования ничего в ней не изменят (уровень рекомендации высокий — А) [3]. Родители ребенка с ФС должны быть информированы о том, что некоторые вакцины ассоциированы с температурными реакциями, особенно в раннем детском возрасте. Японские неврологи считают, что вакцинацию лучше провести через некоторый временно́й интервал после ФС (через 3 мес), но такая тактика носит эмпирический характер [17]. Согласно Приказу Минздрава России № 125н от 21.03.14 наличие ФС, развившихся при предыдущем вакцинировании АКДС, не является противопоказанием к следующему введению дозы АКДС. Однако после ее применения целесообразно назначение парацетамола (10—15 мг/кг 3—4 раза в сутки) в течение 1—2 сут (пункт 7.3).

Вакцинация ребенка с эпилепсией. Проводить вакцинацию у пациента с эпилепсией также необходимо. Итальянские детские неврологи [3] считают, что не существует повышенного риска развития побочных эффектов после вакцинации у детей с идиопатической или симптоматической эпилепсией. Тем не менее у этой рекомендации также средняя степень доказательности на фоне ее высокого класса (уровень доказательности III, класс рекомендаций А). Те же авторы пишут, что вакцинация не противопоказана детям с эпилептическими энцефалопатиями, синдромами Драве и Веста (уровень доказательности III, класс рекомендаций А), и вероятный риск эпилептической энцефалопатии не должен заставлять родителей отказываться от вакцинации (уровень доказательности III, класс рекомендаций А). При этом родители пациентов с синдромом Драве должны быть информированы о рисках вакцинации и о возможной их профилактике с помощью противоэпилептических препаратов. Пациентам с мутацией в гене SCN1A показана ранняя и более агрессивная терапия (антипиретики и/или бензодиазепины на короткий период до и после вакцинации) в сочетании с ранней противосудорожной терапией, которая может предотвратить последующие вакцино-индуцированные приступы (уровень доказательности III, класс рекомендаций D, т. е. слабая степень рекомендации) [3].

В отечественной медицине традиционно считается, что коклюшный компонент противопоказан пациентам с эпилепсией (т.е. вакцина АКДС). Вакцины АДС, АДС-м и АД-м постоянных противопоказаний не имеют, при эпидемиологической необходимости их можно применять даже на фоне обострения заболевания. В случае сильной реакции на предыдущую дозу этих вакцин рекомендуется проводить повторную вакцинацию на фоне применения стероидов (преднизолон внутрь 1—1,5 мг/кг в сутки за сутки до и сразу после прививки). Американские рекомендации по применению АКДС (2018) [18] менее жесткие. Они относят прогрессирующие и нестабильные неврологические нарушения, включая инфантильные спазмы, неконтролируемые судороги или прогрессирующую энцефалопатию к разделу состояний, при которых необходима предосторожность при вакцинации АКДС, т. е. выгода для пациента от вакцинации должна превышать возможные риски, и это соотношение выгоды и рисков оценивается индивидуально в каждом конкретном случае. Выходом могло бы быть введение инактивированной коклюшной вакцины, но пока отсутствуют отечественные рекомендации по возможности ее применения у пациентов с эпилепсией.

Существуют противоречия по вопросам вакцинации детей и ее возможных осложнений между врачами и родителями пациентов. Существует так называемое «антивакцинное» лобби, которое сеет страх и сомнения в умах родителей, доказывая, что причинной развития тяжелых неврологических заболеваний, в том числе эпилепсии, является вакцинация. Часто родители, имея ребенка с тяжелой эпилепсией, убеждены, что именно вакцина вызвала у него судороги. Наличие мифов в отношении вакцинации приводит к росту прослойки невакцинированных детей и к вспышкам инфекций (например, кори) даже в развитых странах [19].

Однако, как видно из приведенного обзора, риск развития вакцино-индуцированных ФС невысок, а их прогноз абсолютно благоприятен, а опасения родителей, а иногда и врачей, в отношении неврологических осложнений вакцинации сильно преувеличены. Риск развития ФС и возможность развития эпилепсии значительно выше при самих инфекционных заболеваниях, чем при прививках от них. Кроме того, следует помнить об успехах совершенствования вакцинации и появлении большого числа инактивированных вакцин, что также снижает риск неврологических осложнений после вакцинации. Для того чтобы предотвратить потенциально возможное развитие энцефалопатии у пациентов с определенными генными мутациями, необходимо более ясное представление о взаимодействии вакцины и генной мутации. Это не значит, что данная группа пациентов не должна прививаться — прививки им показаны, но врачам следует подходить к вакцинации индивидуально и выбирать вакцины, которые ассоциированы с наименьшим риском развития судорог.

Вывод

1. Некоторые вакцины (АКДС и ассоциированная вакцина КПК) обладают риском развития Ф.С. Они, вероятно, могут провоцировать ФС, но не являются их причиной. Откладывание срока вакцинации до более старшего возраста ребенка не снижает риск развития ФС, т. е. нецелесообразно.

2. Вакцины не увеличивают риск развития эпилепсии и синдрома Веста. Вакцинация АКДС, вероятно, может способствовать более раннему развитию приступов при синдроме Драве, но не оказывает существенного эффекта на его течение.

3. Наличие Ф.С. в анамнезе не является противопоказанием для вакцинации. Родители ребенка с ФС должны быть информированы о том, что некоторые вакцины ассоциированы с температурными реакциями.

4. Наличие эпилепсии не является противопоказанием к вакцинации в целом. Согласно отечественному законодательству, из вакцинации должен быть исключен коклюшный компонент.

5. Для пациентов с эпилептическими энцефалопатиями существуют международные рекомендации по необходимости прививок (согласно отечественному законодательству, из вакцинации должен быть также исключен коклюшный компонент). Родители пациентов с синдромом Драве должны быть информированы о рисках вакцинации и о возможной их профилактике с помощью противоэпилептических препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: ebelousova@inbox.ru

1http://legalacts.ru/doc/prikaz-minzdrava-rossii-ot-21032014-n-125n/#100005

2WHO Global Vaccine Safety Essential Medicines & Health Products 20, Avenue Appia, CH-1211, Geneva 27, Switzerland. INFORMATION SHEET OBSERVED RATE OF VACCINE REACTIONS DIPHTHERIA, PERTUSSIS, TETANUS, 2014 VACCINES http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/DTP_vaccine_rates_information_sheet.pdf

3Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок. Методические указания МУ 3.3.1.1095—02 Минздрав России, 2002.

4Письмо Минздрава России от 23.08.17 № 15−2/10/2−5896 Методические рекомендации «Противопоказания к вакцинации». http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_222956/

Список литературы:

  1. Zikmund-Fisher BJ, Wittenberg E, Lieu TA Parental weighting of seizure risks vs. fever risks in vaccination tradeoff decisions. Vaccine. 2016;34(50):6123-6125. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.10.030
  2. Miravalle A, Biller J, Schnitzler E, Bonwit A Neurological complica-tions following vaccinations. Neurol Res. 2010;32(3):285-292. https://doi.org/10.1179/016164110X12645013515214
  3. Pruna D, Balestri P, Zamponi N, Grosso S, Gobbi G, Romeo A, Franzoni E, Osti M, Capovilla G, Longhi R, Verrotti A. Epilepsy and vaccinations: Italian guidelines. Epilepsia. 2013;54(suppl 7):13-22. https://doi.org/10.1111/epi.12306
  4. Li X, Lin Y, Yao G, Wang Y. The Influence of Vaccine on Febrile Seizure. Curr Neuropharmacol. 2018;16(1):59-65. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170726115639
  5. Principi N, Esposito S. Vaccines and febrile seizures. Expert Rev Vaccines. 2013;12(8):885-892. https://doi.org/10.1586/14760584.2013.814781
  6. David S, Vermeer-de Bondt PE, van der Maas NA. Reactogeni-city of infant whole cell pertussis combination vaccine compared with acellular pertus-sis vaccines with or without simultaneous pneumococcal vaccine in the Netherlands. Vaccine. 2008;26(46):5883-5587. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.07.105
  7. Peltola H, Heinonen OP. Frequency of true adverse reactions to measles-mumps-rubella vaccine. A double-blind placebo-controlled trial in twins. Lancet. 1986;1(8487):939-942.
  8. Feenstra B, Pasternak B, Geller F, Carstensen L, Wang T, Huang F, Eitson JL, Hollegaard MV, Svanström H, Vestergaard M, Hougaard DM, Schoggins JW, Jan LY, Melbye M, Hviid A. Common variants associated with general and MMR vaccine-related febrile seizures. Nat Genet. 2014;46(12):1274-1282. https://doi.org/10.1038/ng.3129
  9. Auvin S, Jeljeli M, Desnous B, Soussi-Yanicostas N, Dournaud P, Sterkers G Altered vaccine-induced immunity in children with Dravet syndrome. Epilepsia. 2018;59(4):45-50. https://doi.org/10.1111/epi.14038
  10. Daley MF, Wagner NM, McClure DL, Xu S, Rowhani-Rahbar A, Lee GM, Nelson JC, Donahue JG, Naleway AL, Nordin JD, Lugg MM, Weintraub ES. A population based cohort study of undervaccination in 8 managed care organizationsacross the United States. JAMA Pediatr. 2013;167(3):274-281. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2013.502
  11. Kimia AA, Bachur RG, Torres A, Harper MB. Febrile seizures: emergency medicine perspective. Curr Opin Pediatr. 2015;27(3):292-297. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000220
  12. Griffin MR, Ray WA, Mortimer EA, Fenichel GM, Schaffner W. Risk of seizures and encephalopathy after immunization with the diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. JAMA. 1990;263(12):1641-1645.
  13. Shorvon S, Berg A. Pertussis vaccination and epilepsy — an erratic history, new research and the mismatch between science and social policy. Epilepsia. 2008;49:219-225.
  14. Håberg SE, Aaberg KM, Surén P, Trogstad L, Ghaderi S, Stoltenberg C, Magnus P, Bakken IJ. Epilepsy in Children After Pandemic Influenza Vaccination. Pediatrics. 2018;15:e20170752. https://doi.org/10.1542/peds.2017-0752
  15. Berkovic SF, Harkin L, McMahon JM, Pelekanos JT, Zuberi SM, Wirrell EC, Gill DS, Iona X, Mulley JC, Scheffer IE. De novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in allegedvaccine encephalopathy: a retrospective study. Lancet Neurol. 2006;5:488-492.
  16. Zamponi N, Passamonti C, Petrelli C, Veggiotti P, Baldassari C, Verrotti A, Capovilla G, Viri M, Coppola G, Vignoli A. Vaccination and occurrence of seizures in SCN1A mutation-positive patients: a multicenter Italian study. Pediatr Neurol. 2014;50(3):228-232. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2013.09.016
  17. Natsume J, Hamano SI, Iyoda K, Kanemura H, Kubota M, Mimaki M, Niijima S, Tanabe T, Yoshinaga H, Kojimahara N, Komaki H, Sugai K, Fukuda T, Maegaki Y, Sugie H New guidelines for management of febrile seizures in Japan. Brain Dev. 2017;39(1):2-9. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2016.06.003
  18. Liang JL, Tiwari T, Moro P, Messonnier NE, Reingold A, Sawyer M, Clark TA. Prevention of Pertussis, Tetanus, and Diphtheria with Vaccines in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2018;67(2):1-44. https://doi.org/10.15585/mmwr.rr6702a1
  19. Scheffer IE. Vaccination Triggers, Rather Than Causes, Seizures. Epilepsy Curr. 2015;15(6):335-337. https://doi.org/10.5698/1535-7511-15.6.335