По определению организации Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017 г., хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — распространенное заболевание, которое можно предотвратить и лечить. ХОБЛ характеризуется персистирующими симптомами и ограничением воздушного потока, связанным с аномалиями дыхательных путей и/или альвеол, которые обычно вызваны значительным воздействием раздражающих частиц или газов [1]. Заболевание характеризуется медленно, но неуклонно нарастающими явлениями дыхательной недостаточности вследствие формирования необратимой бронхиальной обструкции [2].

ХОБЛ относится к ведущим причинам болезненности и смертности, причем удельный вес этих показателей в структуре общей заболеваемости и смертности постоянно растет. По прогнозам ВОЗ [3], общая смертность от ХОБЛ в ближайшие 10 лет увеличится более чем на 30%. В РФ заболеваемость ХОБЛ только за 7 лет (с 2005 по 2012 г.) увеличилась с 525,6 до 668,4 на 100 тыс. населения, т. е. прирост составил более 27%. На данный момент в нашей стране насчитывается более 11 млн больных ХОБЛ. Болезнь приводит к ранней инвалидизации и в среднем на 8 лет сокращает естественную продолжительность жизни больных, при этом заболевание своевременно диагностируется только у 25% [4].

Возникновение ХОБЛ связано с длительным воздействием экзогенных факторов риска (сигаретный дым, дым от сжигания органического топлива и пр.), которые сочетаются с эндогенными особенностями организма: генетическими аномалиями (дефицит α₁-антитрипсина) и нарушением развития легких. К факторам риска ХОБЛ относятся профессиональные химические воздействия [5], низкая масса тела при рождении, инфекции дыхательных путей, перенесенные в детстве [6].

При длительном воздействии факторов риска в организме развивается каскад патологических реакций, итогом которых являются хроническое воспаление, разрушение паренхимы легких, нарушение бронхиальной проходимости и формирование эмфиземы легких, увеличение риска респираторных инфекций. По мере прогрессирования отмечается снижение оксигенации артериальной крови, развиваются гиперкапния и дыхательная гипоксия. В ответ на снижение уровня оксигенации крови возникает ряд компенсаторно-приспособительных процессов, в частности полицитемия и повышение вязкости крови. Вентиляционно-перфузионные нарушения приводят к изменениям в сосудах малого круга кровообращения, вследствие чего возникают такие осложнения, как легочная гипертензия, хроническое легочное сердце, хроническая легочная недостаточность. При ХОБЛ поражаются различные органы и системы — тканевая гипоксия прежде всего влияет на функционирование тканей с высоким уровнем интенсивности обменных процессов, и одной из первых страдает ЦНС [7].

По мере нарастания дыхательных расстройств, смешанной гипоксии и нарушений центральной гемодинамики развивается хроническая ишемия мозга (ХИМ). Этому процессу способствуют повышенное внутригрудное давление, застой в системе верхней полой вены, нарушение функционального состояния дыхательного центра и постепенное развитие слабости дыхательной мускулатуры, характерное для пациентов с ХОБЛ. Недостаточность притока крови к тканям головного мозга и затруднение венозного оттока ведут к формированию метаболических нарушений в нейронах головного мозга. Изменения в ЦНС прогрессируют вместе с ХОБЛ и наиболее выражены при тяжелой вентиляционной недостаточности [8].

Структурные изменения в ЦНС при ХОБЛ выявляются с помощью нейровизуализационных методик. При изучении связи уровня сатурации крови с патологическими изменениями (по данным МРТ головного мозга) у пациентов с ХОБЛ была выявлена зависимость между тяжестью дыхательной недостаточности и наличием и выраженностью структурных изменений в тканях головного мозга [9, 10]; перивентрикулярным поражением белого вещества и низким уровнем сатурации крови; изменениями в подкорковом белом веществе и вентиляционной недостаточностью; тяжестью ХОБЛ и наличием множественных лакунарных инфарктов; уменьшением объема гиппокампа и умеренной атрофией коры головного мозга [11]; низким уровнем сатурации артериальной крови и множественными изменениями в лобной коре, подкорковых ядрах [12]. Эти изменения более вероятны для пациентов с тяжелой патологией дыхательной системы, они коррелируют с тяжестью когнитивных нарушений.

Таким образом, при нейровизуализации у пациентов с ХОБЛ наблюдаются повреждение белого и серого вещества и церебральная атрофия (рис. 1).

Очаговая неврологическая симптоматика при ХОБЛ разнообразна и зависит от преимущественной локализации повреждений. Клиническая картина энцефалопатии при ХОБЛ неспецифична. Так, в одной из работ [14] приводится следующее распределение неврологических синдромов у пациентов с ХОБЛ: астеновегетативный (у 84,4%), пирамидный (43%), вестибуломозжечковый (42%), неврастенический (37,9%), псевдобульбарный (18%), амиостатический (12%).

Аффективные нарушения при ХОБЛ выявляются практически всегда и имеют как экзогенные (реакция на болезнь, страх удушья, зависимость от лекарств и их недостаточная эффективность, снижение качества жизни, длительная терапия кортикостероидами и др.), так и эндогенные (нейромедиаторный дисбаланс, очаговое поражение специфических структур, отвечающих за эмоции) причины. Выявлена связь между наличием ХОБЛ и тревожными и депрессивными расстройствами [15]. Гипотимия наблюдается у 40% больных, депрессивное расстройство — у 25% пациентов с тяжелой и 19,6% со среднетяжелой ХОБЛ, тревога — у 50% [16]. У больных ХОБЛ в 10 раз чаще, чем в популяции, встречаются панические расстройства [17]. Эмоциональные нарушения значительно влияют на течение основного заболевания: увеличиваются обращаемость за медицинской помощью, частота обострений, смертность [18].

Терапия эмоциональных расстройств у пациентов с ХОБЛ должна проводиться с большой осторожностью в связи с угнетающим действием на дыхательный центр ряда антидепрессантов, анксиолитиков и гипнотиков (у пациентов с апноэ во сне применение последних противопоказано). Хотя эффективность трициклических антидепрессантов у пациентов с ХОБЛ доказана [19], предпочтение отдается селективным ингибиторам обратного захвата серотонина, которые обладают у этой категории больных сравнимой терапевтической эффективностью и меньшим количеством побочных явлений.

Когнитивные нарушения (КН) при ХОБЛ возникают довольно рано и нарастают при выраженной вентиляционной недостаточности. Основными факторами риска развития КН при ХОБЛ являются гипоксемия, гиперкапния и легочная дисфункция, имеет значение наличие цереброваскулярных заболеваний (ЦВБ), сахарного диабета, нарушений сна и еще ряда факторов (рис. 2)

В патогенезе КН при ХОБЛ важную роль играет невозможность кислородозависимых ферментов обеспечить адекватное функционирование структур ЦНС вследствие снижения синтеза нейромедиаторов, в частности ацетилхолина. Негативное влияние на головной мозг оказывает характерное для ХОБЛ системное воспаление (интерлейкин-6, интерлейкин-lb, фактор некроза опухоли), С-реактивный белок оказывает прямое нейротоксическое действие, влияя на развитие системного атеросклероза. Имеется специфический паттерн КН у больных ХОБЛ с преобладанием расстройств внимания, памяти, праксиса [8].

Наличие когнитивных и аффективных расстройств значительно ухудшает общее самочувствие и качество жизни пациентов, негативно влияет на приверженность терапии, выполнение врачебных назначений и длительность госпитализации, приводит к уменьшению продолжительности жизни и поэтому требует отдельного внимания и специфических терапевтических подходов (рис. 4)

Коррекция КН при ХОБЛ включает несколько направлений (см. рис. 4). Оперативное лечение подразумевает удаление эмфизематозно измененной легочной ткани. Имеются данные [24] об улучшении общего состояния, показателей нейропсихологического тестирования и эмоционального состояния пациентов, однако опыт подобных клинических исследований мал. Легочная реабилитационная терапия приводит к улучшению двигательных и когнитивных функций (по данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований эффективности физической активности у пожилых людей), в частности внимания и скорости реакции, длительность улучшения не оценивалась [24, 25]. Оксигенотерапия, проводимая постоянно, иногда уменьшает выраженность когнитивного дефицита, но не предотвращает развитие КН [26].

Когнитивный тренинг, по данным ряда клинических исследований [27] и метаанализа исследований при деменциях альцгеймеровского и сосудистого характера [28], не показал достоверного положительного эффекта, однако он часто довольно успешно используется в клинической практике. Для профилактики КН и усугубления ХИМ необходима коррекция сахарного диабета, артериальной гипертензии, дислипидемии, дефицита витамина B12 и фолата.

Терапия тяжелых расстройств, достигающих степени деменции, основывается на назначении двух групп препаратов: ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИХЭ) и антагонистов НМДА-рецепторов. Это лечение является практически универсальным, поскольку дисбаланс холинергической системы и феномен эксайтотоксичности характерны для деменций различной этиологии. Возможны как монотерапия, так и комбинированное применение ИХЭ и мемантина. При наличии клинического ответа лечение проводится пожизненно. Эффективность ИХЭ и мемантина при деменциях доказана в ряде крупных мультицентровых плацебо-контролируемых исследований и не вызывает сомнений, но при умеренных КН целесообразность применения ИХЭ и мемантина не доказана и остается предметом дискуссий.

Общепринятых рекомендаций по специфической фармакотерапии легких и умеренных КН до настоящего времени не разработано. У пациентов с ХИМ при ХОБЛ патогенетически обосновано применение препаратов янтарной кислоты, которые относятся к группе цитопротекторов, оказывающих нейрометаболическое действие. Цитопротекторы воздействуют на метаболизм всего организма в целом, обеспечивают возможность влияния на причины патологического процесса на клеточном уровне. Широкое применение в клинической практике нашли так называемые внутримитохондриальные цитопротекторы [29], действие которых основывается на оптимизации метаболизма клетки, находящейся в условиях ишемии и оксидантного стресса.

Один из перспективных препаратов этой группы — 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат (ЭМПС, мексикор), представляющий собой комбинацию сукцинат (янтарной кислоты) и эмоксипина и сочетающий антигипоксантный и антиоксидантный эффекты.

Сукцинат — метаболит цикла трикарбоновых кислот, поддерживающий активность сукцинатоксидазного звена цикла Кребса [30]. Это ФАД-зависимое звено цикла при гипоксии и ишемии угнетается значительно позднее по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами и может длительно поддерживать энергопродукцию в клетке при условии, что в митохондриях будет достаточно субстрата окисления — сукцината.

Эмоксипин — синтетический препарат из класса 3-оксипиридинов обладает широким спектром биологических эффектов: ингибирует свободнорадикальное окисление, активно взаимодействуя с перекисными радикалами липидов и гидроксильными радикалами пептидов, стабилизирует клеточные мембраны. Он позволяет повысить проницаемость комплекса янтарная кислота—оксипиридин через биомембраны и обеспечить доставку сукцината непосредственно в митохондрии [31].

В условиях умеренной гипоксии/ишемии сукцинат препятствует развитию дефицита окислительного фосфорилирования, повышает утилизацию лактата и пирувата, предотвращая возникновение или усугубление энергодефицита. При значительной выраженности гипоксии наиболее значимой становится антиоксидантная активность препарата, благодаря которой снижается накопление высокоактивных форм и соединений кислорода, уменьшаются проницаемость и разрушение биомембран, предупреждается гибель клетки.

Таким образом, применение ЭМПС (мексикор) в неврологии основывается на следующих фармакологических эффектах: восстановление энергопродукции головного мозга в условиях ишемии; сохранение запасов углеводов и предотвращение накопления лактата; ингибирование процессов перекисного окисления липидов; улучшение реологических свойств крови; уменьшение агрегации тромбоцитов; уменьшение содержания в крови холестерина и липопротеинов низкой плотности; улучшение синаптической передачи и транспорта нейромедиаторов, стабилизация клеточных мембран; модулирование активности мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимая фосфодиэстераза, аденилатциклаза, ацетилхолинэстераза), рецепторных комплексов (бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, гамма-аминомасляная кислота); ноотропное и анксиолитическое действие, не сопровождающееся сонливостью и миорелаксацией.

Основными показаниями к назначению мексикора являются хроническая и острая ишемия головного мозга, когнитивные расстройства легкой и умеренной степени выраженности, инфаркт миокарда^​1​᠎. В неврологии эффективность применения ЭМПС неоднократно изучалась у пациентов с ХИМ. В одном из исследований [32] у пациентов неврологического стационара с ХИМ и КН легкой и умеренной степени было показано положительное влияние мексикора (200 мг/сут парентерально 2 нед) на когнитивные функции: увеличение значений по шкале MMSE, улучшение показателей внимания по таблицам Шульте, кратковременной и долговременной слухоречевой памяти по тесту запоминания 10 слов. Положительное влияние на когнитивные функции (ориентация, счет, беглость речи и концептуализация) наблюдалось и при пероральном применении мексикора (100 мг 3 раза в сутки в течение 2 мес) [33]. Кроме того, авторы работы сообщают об улучшении двигательных функций, в частности показателей устойчивости по данным стабилографического исследования и походки по клинической шкале Тинетти.

У пациентов с ХОБЛ активируется перекисное окисление липидов и тормозится активность антиоксидантной системы, наблюдается избыточное образование биогенных аминов, расстройство нуклеинового обмена, что ведет к дисбалансу иммунной системы. Поскольку ЭМПС улучшает свойства клеточной мембраны и энергетический обмен в клетке, он может оказывать модулирующее действие на активность разных типов клеток, в том числе иммунных [34]. Так, в исследовании [35], включавшем 122 больных ХОБЛ в стадии обострения, которые получали стандартную терапию, у 50% к лечению был добавлен ЭМПС (250 мг/сут внутривенно капельно). Через 14 сут терапии выявились достоверные отличия показателей пациентов группы ЭМПС от контрольной группы. В частности, результаты выполнения теста 6-минутной ходьбы у пациентов, получавших ЭМПС, оказались значительно лучше. По данным пульсоксиметрии наблюдалось более выраженное увеличение сатурации О₂ по сравнению с группой контроля (с 91,9±0,7 до 94,3±0,5% и с 89,8±0,7 до 90,3±0,6% соответственно). Также при назначении ЭМПС наблюдался более выраженный дезинтоксикационный эффект со снижением показателей лейкоцитарного индекса интоксикации и циркулирующих иммунных комплексов. Авторы показали, что назначение ЭМПС пациентам с ХОБЛ сопровождается положительной динамикой респираторных симптомов и повышает качество жизни пациентов.

Влияние ЭМПС на клинические симптомы у пациентов с ХИМ на фоне легкой и среднетяжелой ХОБЛ продемонстрировала Ю.П. Нечаева в своей работе [36]. Были зарегистрированы снижение выраженности основных клинических симптомов, улучшение показателей церебральной гемодинамики и уменьшение астенических нарушений. Применение ЭМПС 375 мг/сут на протяжении 1,5 мес приводило к достоверному снижению головной боли, шума и звона в ушах, головокружения, диссомнии, тревожности и раздражительности.

В кардиологии мексикор применяют в качестве адъювантной терапии у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью. Влияние препарата на течение этих заболеваний представлено следующим образом [31]:

— острый коронарный синдром — уменьшение проявления окислительного стресса; снижение степени диастолической дисфункции; сокращение количества эпизодов нарушения ритма; сокращение зон акинезии; восстановление нарушенной сегментарной сократимости;

— стенокардия напряжения — увеличение толерантности к физической нагрузке; уменьшение резистентности к пролонгированным нитратам; улучшение функции эндотелия;

— артериальная гипертония — ускорение стабилизации АД на фоне стандартной терапии; сокращение сроков посткризовой стабилизации состояния; снижение риска рецидивов гипертонического криза.

Тяжелым кардиологическим осложнением ХОБЛ является хроническое легочное сердце, приводящее к ранней инвалидизации больных и часто являющееся причиной летальных исходов. Результаты исследования [37], в котором принимали участие 57 пациентов с легочным сердцем, развившимся на фоне хронической легочной патологии, показали, что добавление к базисной терапии мексикора (300 мг/сут, внутривенно в течение 10 сут) приводило к достоверному снижению системного артериального давления и частоты сердечных сокращений, улучшению функции внешнего дыхания, уменьшению конечного диастолического и систолического размеров левого желудочка, объема правого желудочка сердца, давления в легочной артерии, увеличению фракции выброса, снижению частоты и продолжительности наджелудочковых и желудочковых аритмий, уменьшению толщины интимы правой общей сонной, левой и правой внутренних сонных артерий.

При подборе терапии пациентам необходимо учитывать особенности взаимодействия ЭМПС с основными группами лекарственных препаратов: бензодиазепиновыми анксиолитиками, противоэпилептическими средствами (карбамазепин), противопаркинсоническими средствами (леводопа), нитратами, ингибиторами АПФ (эналаприл, лизиноприл) и др. В ряде случаев его добавление может усиливать терапевтический эффект. Например, у пациентов с хроническим легочным сердцем мексикор увеличивает эффективность и безопасность терапии верапамилом (80—240 мг/сут), усиливая его антиаритмическую и антигипертензивную активность, а также уменьшая негативное влияние на параметры внутрисердечной гемодинамики [37]. Комбинированная с мексикором антигипертензивная терапия у больных артериальной гипертонией с когнитивными нарушениями оказывает больший эффект на когнитивные функции пациентов, чем монотерапия антигипертензивными препаратами [38].

Таким образом, на сегодняшний день имеются данные, свидетельствующие, что ХОБЛ ассоциирована с повреждением или дисфункцией нейронов. Она развивается отдельно от других сопутствующих заболеваний, в связи с чем необходимо совершенствование методов ее оценки, скрининга и лечения. КН при ХОБЛ связаны с увеличением смертности и инвалидности, однако, несмотря на потенциальную значимость, они остаются плохо изученной сопутствующей патологией ХОБЛ. Применение цитопротекторов в терапии КН при ХОБЛ патогенетически оправдано и должно включаться в комплексное лечение заболевания. В частности, включение ЭМПС (мексикор) в схему лечения пациентов с хроническим легочным сердцем повышает эффективность терапии основного и сопутствующих заболеваний (ХИМ и КН, сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца).

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: aapilipovich@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0001-7416-9050