Болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (БА) являются наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями и встречаются среди населения старше 65 лет с частотой 0,5—1,7 и 3—4,5% соответственно [1, 2]. Хотя двигательные нарушения при БП и когнитивный дефект при БА являются ведущими клиническими проявлениями, в настоящее время много внимания уделяется и другим симптомам этих заболеваний, которые встречаются более чем у ½ больных.

Нарушения сна у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, как правило, не являются патогномоничными, однако их частота значительно выше, чем в общей популяции. Еще Джеймс Паркинсон наблюдал нарушения сна и бодрствования при БП. В своем «Эссе о дрожательном параличе» он писал: «Сон у больных сильно нарушен. Дрожание конечностей сохраняется во время сна и усиливается до тех пор, пока не приведет к пробуждению пациента… и, наконец, у пациентов наблюдается постоянная сонливость и даже небольшая спутанность сознания». По современным данным, нарушения сна и бодрствования являются вторым по распространенности немоторным симптомом БП и наблюдаются у 60—90% больных [3]. Спектр расстройств сна и бодрствования при БП разнообразен: нарушения циркадианных ритмов, изменение структуры и фрагментация сна, инсомния, дневная сонливость, расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (ФСБДГ), синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), синдром беспокойных ног (СБН) и периодические движения конечностей (ПДК) во сне. Нарушения циркадианных ритмов, фрагментация сна, дневная сонливость и приступы засыпания отмечаются не менее чем у 30—50% пациентов с БА [4].

Нарушения сна и бодрствования при БП имеют сложный генез и могут быть связаны со следующими факторами:

— повреждение структур, непосредственно участвующих в регуляции сна и бодрствования (ядра шва, педункулопонтинное ядро, таламус, структуры гипоталамуса, голубое пятно), и вторичное влияние повреждения дофаминергической и других систем;

— возрастные изменения ЦНС (снижение стабильности циркадианного пейсмейкера, уменьшение выработки мелатонина);

— двигательные нарушения в ночное время (ночная акинезия, ригидность, тремор, акатизия);

— влияние немоторных симптомов БП: болевые синдромы, никтурия, когнитивные и аффективные нарушения (депрессия, тревога);

— расстройства дыхания во сне (СОАС).

Патоморфологическим субстратом БП является гибель нейронов вследствие избыточного накопления в них белка α-синуклеина и телец Леви [3]. Измененные нейроны еще на ранних стадиях болезни обнаруживаются в ядрах ствола головного мозга, гипоталамусе и переднем мозге, которые являются центрами регуляции процессов сна и бодрствования. Одной из причин затрудненного засыпания и нарушения медленного сна при БП может быть дегенерация серотонинергических нейронов ядер шва, а расстройства поведения в ФСБДГ (РПБДГ) могут быть обусловлены повреждением холинергических нейронов педункулопонтинного ядра, считающегося генератором этой фазы сна [4].

Важное значение в патогенезе нарушений сна и бодрствования может иметь вызванная дефицитом дофамина в стриатуме патологическая импульсация от базальных ганглиев, которая направлена как к ретикулярному ядру таламуса, так и педункулопонтинному ядру и способна изменять их функциональное состояние [4]. На животных моделях БП было показано, что введение веществ, повреждающих дофаминергические нейроны, приводит к развитию нарушений сна и бодрствования. Например, прямое введение 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) в черную субстанцию приводило к снижению процентного содержания ФСБДГ и латентности сна у крыс [5]. Введение МФТП приматам сопровождалось немедленным нарушением ритмов суточной активности и развитием повышенной дневной сонливости [5].

Повреждение латерального гипоталамуса, в котором расположена небольшая группа орексинергических нейронов, является основной причиной развития дневной сонливости у пациентов с Б.П. Орексинергическая система является главным центром бодрствования и обеспечивает активацию других нейромедиаторных систем, а затем коры головного мозга [3]. R. Fronczek и соавт. [6] в 2007 г. показали, что количество орексинергических нейронов в гипоталамусе больных БП снижено почти в 2 раза по сравнению с контрольной группой, а содержание орексина в префронтальной коре и вентрикулярной цереброспинальной жидкости соответственно на 40 и 25% ниже. В этом же году T. Thannickal и соавт. [7] выявили, что степень потери нейронов коррелирует со стадией заболевания: у больных с I стадией по Хену и Яру количество орексинергических нейронов снижалось на 23%, тогда как при V стадии — на 62%.

Известно, что у больных БП происходит уплощение кривой суточной секреции мелатонина и смещение ночного пика его выделения, усиливающиеся с течением заболевания [5]. Клинически эти нарушения могут проявляться синдромом задержки фазы сна с развитием нарушений засыпания вечером и дневной сонливости в первой половине дня.

Существенное влияние на регуляцию сна и бодрствования оказывают противопаркинсонические средства. Низкие дозы дофаминергических средств оказывают седативное действие, более высокие дозы затрудняют засыпание, могут вызывать ночные кошмары, галлюцинации, фрагментацию сна, дневную сонливость. В то же время они способствуют уменьшению ночной акинезии и ригидности, ПДК и таким образом могут улучшать сон. Влияние леводопы на сон зависит от дозы препарата и времени его приема. Прием стандартного препарата леводопы за 2 ч до сна обычно не оказывает существенного воздействия на сон, но его прием за полчаса до сна приводит к подавлению ФСБДГ в первой половине ночи и может затруднить засыпание [8].

Нейродегенеративный процесс при БА также сопровождается дисфункцией различных нейромедиаторных систем, вовлеченных в регуляцию процессов сна и бодрствования. На экспериментальных моделях БА было показано, что холинергические нейроны в большей степени, чем другие, чувствительны к нейротоксическому эффекту β-амилоида, что ведет к их гибели [9]. Роль холинергической системы в регуляции сна заключается в инициации и поддержании ФСБДГ. Таким образом, повреждение этой нейромедиаторной системы при БА ведет к изменению продолжительности и структуры ФСБДГ. У пациентов с БА также выявляется серотонинергический и норадренергический дефицит в связи с дегенерацией нейронов ядер шва и голубого пятна. Недостаток катехоламинов ведет не только к более частым аффективным расстройствам, но и нарушениям сна и бодрствования [4]. По данным патологоанатомических исследований [10], при БА, как и БП, происходит снижение численности орексинергических нейронов.

β-Амилоид и τ-протеин при БА выявляются в супрахиазмальном ядре (главный центр регуляции циркадианных ритмов) еще на преклинической стадии болезни. Вследствие этого у пациентов с БА довольно рано происходит изменение профиля секреции мелатонина [5].

Большим количеством исследований было показано, что пациенты с нейродегенеративными заболеваниями демонстрируют десинхроноз на молекулярном уровне. Так, K. Fifel и соавт. [5] в лейкоцитах крови пациентов с БП обнаружили снижение уровня экспрессии часового гена Bmal1 в вечернее время, отсутствующее в контрольной группе. В другом исследовании [11] также наблюдали снижение экспрессии гена Bmal2, однако данные по генам Clock и Dec1 не отличались в группах БП и сравнения. В ротеноновой модели БП выявлялось снижение пиков экспрессии Per2, Cry1, Cry2 и Bmal1, а также базального уровня экспрессии Per1, Cry1 и Bmal1. С целью регуляции ритма экспрессии генов применялся мелатонин, однако его назначение сопровождалось восстановлением экспрессии только Per1 и не оказало эффекта на другие часовые гены, что показывает различную чувствительность генов к мелатонину [12].

Как и при БП, у пациентов с БА также нарушается экспрессия часовых генов в периферических клетках, в том числе Bmal1 [12]. Y. Wu и соавт. [13] описали нарушение ритмичности транскрипции Bmal1, Per1 и Cry1 у пациентов на развернутых и даже преклинических стадиях БА. D. Craig и соавт. [14] выявили, что полиморфизм гена моноаминоксидазы А, приводящий к усилению ее активности и снижению содержания свободного серотонина (источник синтеза мелатонина), связан с нарушениями циркадианных ритмов.

Наиболее часто расстройства сна при БП носят характер хронической инсомнии. Нарушение засыпания возникает у 2/3 больных БП и может быть связано с усилением симптомов паркинсонизма в ночное время, приемом противопаркинсонических средств, акатизией или СБН [15].

Нарушение поддержания сна с частыми ночными пробуждениями отмечается почти у 90% больных. В норме здоровый человек меняет позу во время сна каждые 20 мин. Из-за усиления гипокинезии больные оказываются не в состоянии регулярно менять позу, что приводит к нарастающему дискомфорту и пробуждению. Причиной ночных пробуждений также могут стать усиление ригидности и дрожания, нередко происходящее при переходе от глубоких к поверхностным фазам сна, лекарственные дискинезии, чаще всего болезненная дистония стопы, ночная миоклония, боли в конечностях, а также ПДК и нарушения дыхания во сне.

У некоторых больных возникает чувство беспокойства, императивно заставляющее их совершать движения (ночная акатизия). Более чем у ½ больных БП ночью возникают крампи в мышцах голени, что также может быть причиной пробуждения. Фрагментация сна при БП может быть связана с нейрогенными нарушениями мочеиспускания или сопутствующими урологическими проблемами. Раннее утреннее пробуждение чаще всего обусловлено депрессией, приемом на ночь алкоголя или седативных средств, нарушениями циркадианных ритмов, а также усилением паркинсонической симптоматики на фоне ослабления действия вечерней дозы леводопы.

К наиболее частым парасомниям, наблюдающимся при БП, относятся РПБДГ, ПДК и ночная миоклония. Во время медленного сна у многих больных БП регистрируются ПДК, преимущественно вовлекающие нижние конечности и характеризующиеся разгибанием I пальца, тыльным сгибанием стопы и сгибанием ноги в коленном суставе. В отличие от миоклоний ПДК продолжаются более длительное время (до 5 с), бывают односторонними, ритмично повторяются каждые 20—40 с. Выраженные ПДК могут стать причиной частых ночных пробуждений. По-видимому, они патогенетически связаны с дефицитом дофамина в головном мозге, но могут наблюдаться и в отсутствие паркинсонизма. Часто они сопровождают СБН.

Ночная миоклония (вздрагивания) — кратковременные мышечные подергивания, обычно возникающие во время медленного сна. Ночная миоклония во многих случаях бывает обусловлена длительным лечением леводопой, появляется у больных с дневными дискинезиями. Предполагается, что ночная миоклония связана с усилением серотонинергической передачи, которая может происходить под влиянием леводопы. Антисеротониновые средства (метисергид) способны блокировать приступы ночных миоклоний.

РПБДГ — это форма парасомнии, которая проявляется яркими, устрашающими сновидениями, сопровождающимися простыми или сложными моторными феноменами в ФСБДГ. Частота РПБДГ у пациентов с БП варьирует от 18 до 47% [16]. В норме ФСБДГ составляет 15—25% ночного сна и характеризуется десинхронизацией корковых ритмов, атонией скелетных мышц, быстрыми движениями глаз, вариабельностью сердечного ритма и артериального давления. При РПБДГ нарушается механизм генерации мышечной атонии, в результате чего происходит усиление двигательной активности в процессе сновидения.

Клинические проявления РПБДГ характеризуются тремя основными симптомами: вокализацией, двигательным беспокойством и специфическим характером сновидений (чаще всего устрашающим). Двигательное беспокойство во сне в виде ПДК имеет место и у здоровых. Но при наличии РПБДГ движения носят более регулярный и целенаправленный характер. Часто движение начинается с ритмичного подергивания конечности, а затем оно переходит в движения, напоминающие удар, разворот, бег, прыжок и т. п. Именно в эти моменты происходит травматизация больного или человека, спящего с ним в одной постели.

В настоящее время РПБДГ рассматривается как предиктор развития α-синуклеин-ассоциированной нейродегенерации, в том числе Б.П. Так, результаты исследования C. Schenck и соавт. [17], проводившегося в течение 29 лет и завершившегося в 2013 г., показали, что у больных с РПБДГ спустя 5 лет развивается БП в 38% случаев, при более длительном наблюдении (средний срок составил 14 лет) БП развилась у 81% пациентов.

Дневная сонливость встречается у 30—55% больных БП в зависимости от длительности и стадии заболевания [3]. В 1999 г. S. Frucht и соавт. [18] описали 8 пациентов с впервые возникшими императивными засыпаниями без предшествующей им сонливости, принимавших агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) прамипексол и ропинирол. Засыпания происходили во время управления автомобилем, что привело к возникновению дорожно-транспортных происшествий, и во всех случаях прекратились после отмены препаратов. Дальнейшее изучение этого направления показало, что перманентная дневная сонливость и приступы засыпания могут быть побочным эффектом любых препаратов из группы АДР, а также леводопы.

Частота дневной сонливости увеличивается с течением заболевания, но она может развиваться у больных, не получающих лечения, на ранних стадиях заболевания, а также может являться одним из доклинических симптомов БП [3]. Дневная сонливость при БП имеет сложный генез и может быть связана как с поражением центров бодрствования нейродегенеративным процессом, так и разнообразными нарушениями сна у пациентов с БП, в первую очередь СОАС. Нарушения циркадианных ритмов также могут стать причиной развития как дневной сонливости, так и инсомнии. Например, при синдроме ранней фазы сна, возникающем из-за смещения пика секреции мелатонина на более раннее время, появляется дневная сонливость в вечерние часы, что ведет к раннему укладыванию в постель и раннему утреннему пробуждению. При смещении пика секреции мелатонина вперед развивается синдром задержки фазы сна, проявляющийся нарушением засыпания в ночное время и дневной сонливостью в первой половине дня. Кроме того, необходимо учитывать, что под жалобами на «повышенную сонливость» на самом деле могут скрываться синдром хронической усталости, ортостатическая гипотензия, гипотензия после приема пищи и тревожно-депрессивное расстройство [3].

Для оценки наиболее частых причин развития дневной сонливости при БП нами было проведено собственное исследование, включавшее 61 пациента (34 мужчины, 27 женщин, средний возраст 65±7 лет). Исследование проводилось на базе Центра экстрапирамидных заболеваний кафедры неврологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования (РМАПО), было одобрено комитетом по этике научных исследований РМАПО (протокол № 2 от 09.02.16). У всех больных проводилась оценка моторных и немоторных симптомов заболевания, включая нарушения сна и бодрствования, вегетативные, аффективные и когнитивные нарушения, а также оценка качества жизни и уровня повседневной активности. На основании клинической оценки дневная сонливость была выявлена у 67,2% пациентов с Б.П. Для выявления причины дневной сонливости 31 больному были проведены полисомнография и множественный тест латентности сна (МТЛС). МТЛС является «золотым стандартом» диагностики дневной сонливости и заключается в том, что пациенту дается пять 20-минутных попыток уснуть в затемненной комнате с интервалами в 2 ч, после чего высчитывается среднее время засыпания. Тест считается положительным при средней латентности сна 8 мин и менее.

По результатам полисомнографии и МТЛС было выявлено, что причиной дневной сонливости у 26% пациентов был СОАС средней и тяжелой степени тяжести, у такого же числа больных дневная сонливость была связана с ортостатической и постпрандиальной гипотензией. У 48% больных не было обнаружено клинически значимых нарушений сна, средняя латентность сна составила менее 8 мин, что было расценено как первичная дневная сонливость, связанная с поражением центров бодрствования нейродегенеративным процессом. Отмечалось, что у пациентов с БП и дневной сонливостью были ниже качество жизни и уровень повседневной активности.

Развитие СОАС обусловлено обструкцией верхних дыхательных путей во время сна, которая ведет к полному (апноэ) либо частичному (гипопноэ) прекращению поступления воздуха. Наличие СОАС приводит к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний, эпизодов спутанности в ночное время, дневной сонливости и связанных с ней эпизодов дорожно-транспортных происшествий. СОАС способствует развитию когнитивных и аффективных нарушений, снижению уровня функциональной активности.

Результаты первых исследований сна у пациентов с БП указывали на большую распространенность СОАС по сравнению с общей популяцией (20 и 4% соответственно) [19]. Однако дальнейшее изучение этого вопроса [20] показало, что в действительности распространенность СОАС при БП не выше, чем в популяции в среднем. Более того, в некоторых исследованиях СОАС встречался чаще в контрольных группах, что можно связать с более низким индексом массы тела у пациентов с БП.

Интересные данные были получены N. Diederich и соавт. [21] при проведении кардиореспираторного мониторинга: у пациентов с БП, несмотря на более высокий индекс апноэ/гипопноэ, уровни минимальной и средней оксигенации были выше в сравнении с группой контроля. Авторы предположили, что найденные изменения могут быть связаны с возникающей в ночное время гипокинезией мышц верхних дыхательных путей, имитирующей обструктивное апноэ. Только СОАС средней степени тяжести у больных с высоким индексом массы тела становится клинически значимым, но все равно протекает не так тяжело, как у пациентов, не страдающих БП, а выраженность дневной сонливости не коррелирует с индексом апноэ/гипопноэ. Таким образом, у пациентов с БП можно предположить наличие «абортивного» СОАС или доброкачественное увеличение индекса апноэ/гипопноэ — «апноэ без апноэ».

Субъективное восприятие нарушений сна и бодрствования у пациентов с БА изменено в связи со снижением когнитивных функций и критики. Больные Б.А. даже с легкой и умеренной степенью тяжести деменции недооценивают выраженность нарушений сна и бодрствования (по данным Питтсбургского индекса качества сна, Афинской шкалы бессонницы и других опросников) [22]. По тем же причинам электрофизиологическая оценка сна у таких пациентов также может быть затруднена. Тем не менее существует достаточное количество исследований, описывающих феноменологию нарушений сна и бодрствования при Б.А. Паттерн нарушений сна, наблюдаемый у пациентов с БА, совпадает с теми изменениями сна, которые встречаются у здоровых пожилых. Однако при БА эти изменения выражены в большей степени.

Фрагментация сна является наиболее частым нарушением сна у пациентов с Б.А. Время бодрствования во время сна у них увеличивается по мере прогрессирования болезни наряду с увеличением латентности сна, что приводит к уменьшению общего времени сна [23]. Клинически эти изменения структуры сна проявляются повышенной двигательной активностью в ночное время и ночными пробуждениями в состоянии спутанности с психомоторным возбуждением.

У пациентов с БА наблюдается изменение продолжительности различных стадий сна и их качественных характеристик. Характерно снижение продолжительности глубоких стадий сна и ФСБГ и удлинения стадий поверхностного сна. Укорочение ФСБДГ, увеличение представленности Δ- и θ-активности, снижение α- и β-активности связаны с поражением холинергических нейронов ствола головного мозга и теменно-височных долей [24]. На развернутых стадиях болезни оценка стадий сна затруднена из-за отсутствия α-ритма в период бодрствования, веретен сна и К-комплексов в фазе медленноволнового сна, а также вследствие наличия на электроэнцефалограмме постоянной диффузной низкоамплитудной медленноволновой активности (0,5—2 Гц) [8, 23].

Прослеживается тенденция к усилению нарушений сна и бодрствования по мере прогрессирования заболевания. Так, J. Yesavage и соавт. [25] при наблюдении пациентов с БА в течение 1,5 года отмечали ухудшение качества ночного сна по результатам актиграфии. Соответственно наиболее выраженные нарушения сна были связаны с более тяжелой деменцией.

По разным данным, от 40 до 70% пациентов с БА страдают СОАС различной степени тяжести [26]. В ряде исследований было показано, что существует корреляция между тяжестью СОАС и степенью когнитивного снижения при БА. С одной стороны, БА может провоцировать нарушения дыхания во сне вследствие поражения дыхательного центра в головном мозге, с другой — СОАС способствует поражению нейронов вследствие гипоксии и фрагментации сна [27]. Расстройства дыхания во сне могут усиливать сосудистые изменения у пациентов со смешанной деменцией, что соответственно приводит к нарастанию неврологического дефекта.

СБН встречается, по разным данным, у 6—24% пациентов с Б.А. Распространенность синдрома ПДК (СПДК), по данным электрофизиологического исследования, достигает 80% при БА [28]. Постановка диагноза СБН у пациентов с БА может быть затруднена. В отличие от когнитивно сохранных пациентов, у них отсутствуют жалобы на неприятные ощущения в ногах, а единственным клиническим проявлением СБН является ночная ажитация. Как и при СОАС, нарушения сна вследствие СБН и СПДК могут приводить к нарастанию когнитивного дефекта при БА [28].

Хотя РПБДГ в настоящее время рассматривается как проявление синуклеинопатий (БП, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), иногда в медицинской литературе появляются описания случаев БА с РПБДГ. Например, C. Schenck и соавт. в 1996 г. [29] опубликовали клинический случай патологоанатомически подтвержденной БА с сопутствующим РПБДГ, подтвержденным результатами полисомнографии. Авторы предположили, что развитие РПБДГ у пациента было связано с дегенерацией норадренергических нейронов голубого пятна, которые оказывают функциональное влияние на холинергические нейроны педункулопонтинного ядра. Однако при повторном исследовании материалов спустя 1 год [30] оказалось, что у этого пациента также выявлялись тельца Леви и другие характерные для синуклеинопатий изменения в головном мозге. Этот клинический случай и другие, подобные ему, подтверждают тот факт, что РПБДГ у пациентов с БА является случайной находкой и указывает на возможный вариант смешанной нейродегенерации.

Учитывая наличие большого количества факторов, способных привести к развитию нарушений сна и бодрствования у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, лечение должно быть максимально индивидуализированным.

Важным компонентом терапии является соблюдение гигиены сна. Для этого следует рекомендовать пациенту избегать дневного сна, не ложиться спать в возбужденном состоянии или слишком рано, регулярно заниматься умеренной физической нагрузкой в утреннее или дневное, но не вечернее время, поддерживать в спальне чистоту и порядок, не наедаться на ночь, избегать приема днем и вечером алкоголя, кофеина или никотина, выработать определенный ритуал отхода ко сну и засыпания, например, предусмотреть перед сном прогулку или горячую ванну, ложиться спать и вставать всегда в одно и то же время, создать спокойные условия в комнате для ночного сна, использовать методы психологической релаксации. При инверсии суточного ритма сна с сонливостью днем и бессонницей ночью необходимо создать условия для воздействия солнечного света утром и днем, желательны прогулки на свежем воздухе, умеренные физические нагрузки в первой половине дня, четкий распорядок дня.

Адекватная противопаркинсоническая терапия у пациентов с БП сама по себе часто приводит к улучшению сна. Если нарушения засыпания или частые ночные пробуждения вызваны усилением симптомов паркинсонизма, то следует увеличить вечернюю дозу леводопы или заменить стандартный препарат средством пролонгированного действия, или добавить АДР непосредственно перед сном. При этом следует учитывать, что увеличение вечерней дозы леводопы и назначение АДР могут замедлить засыпание и нарушить сон в первой половине ночи. Если действие дофаминергических средств не удается «растянуть» на всю ночь, то больному рекомендуется дополнительно принять при пробуждении быстродействующий препарат леводопы. Если расстройство сна обусловлено акатизией, то необходимо уменьшить вечернюю дозу леводопы, а если эта мера оказывается недостаточной, то назначить на ночь клоназепам или небольшую дозу клозапина, который также уменьшает ночной тремор [15].

Мелатонин, как было продемонстрировано в исследованиях in vitro и на животных моделях [12], обладает антиоксидантными, нейропротективными свойствами, а также является регулятором циркадианных ритмов. Оценка нейропротективных свойств мелатонина у человека пока не проводилась, однако имеется широкая доказательная база в отношении его эффективности для коррекции нарушений сна и бодрствования.

Препараты мелатонина продемонстрировали свою эффективность в лечении инсомнии и РПБДГ у пациентов с Б.П. Мелатонин хорошо переносится больными, среди побочных эффектов могут наблюдаться небольшая сонливость утром и головные боли. Эффективность мелатонина при БП оценивалась в двух плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях. В первом исследовании [31] участвовали 40 пациентов с БП, которые получали мелатонин по 5 и 50 мг и плацебо за 30 мин до сна в течение 2 нед. Мелатонин в сравнении с плацебо не только улучшал субъективную оценку сна, но также удлинял продолжительность ночного сна по данным актиграфии.

В другое исследование [32] были включены 18 пациентов с БП, которые принимали 3 мг мелатонина или плацебо за 1 ч до сна. На фоне лечения отмечалось значительное субъективное улучшение качества сна, Питтсбургский индекс качества сна в основной группе в сравнении с плацебо был в 2 раза ниже, что, однако, не отразилось на результатах полисомнографии. Кроме того, мелатонин показал свою эффективность в лечении расстройства поведения при БП в ФСБДГ, и ему был присвоен уровень доказательности B [33].

Мелатонин также может быть рекомендован пациентам с БА для коррекции нарушений сна и расстройств циркадианных ритмов. Применение мелатонина при БА сопровождается увеличением продолжительности и индекса эффективности сна, а также укорочением времени засыпания по данным полисомнографии [12]. В нескольких исследованиях был показано, что мелатонин уменьшает психомоторное возбуждение у пациентов в вечернее и ночное время [34].

Эффективность мелатонина (мелаксен, «Юнифарм Инк», США) для лечения нарушений сна и бодрствования у пациентов с БП оценивалась нами в собственном исследовании. Были обследованы 60 больных с I—III-й стадиями БП и клиническими признаками РПБДГ. Все пациенты прошли нейропсихологическое и неврологическое обследование, а 30 из них были направлены на полисомнографию для подтверждения диагноза. Мелаксен назначался пациентам в дозе 3—6 мг в зависимости от выраженности РПБДГ курсом 4 нед. Через 4 нед приема препарата всем пациентам осуществлялось повторное нейропсихологическое обследование. По результатам исследования, полное прекращение симптомов РПБДГ отмечали 17% больных, значительное улучшение — 50%, незначительное — 17%; у 10% больных выраженность РПБДГ на фоне лечения не изменилась, 6% отметили ухудшение. Таким образом, более 80% пациентов отмечали уменьшение симптомов на фоне лечения. Также наблюдалось достоверное снижение дневной сонливости по шкале дневной сонливости Эпворта (p<0,05). Уменьшение дневной сонливости и увеличение повседневной активности на фоне приема мелатонина может свидетельствовать об улучшении качества ночного сна. Однако в связи с тем, что патогенез дневной сонливости при БП до конца не изучен, механизм влияния мелатонина на выраженность дневной сонливости при БП пока остается неясным [33].

Коррекция дневной сонливости при нейродегенеративных заболеваниях остается сложной задачей для клинициста. Помимо рекомендаций по соблюдению гигиены ночного сна, пациентам также может быть рекомендован короткий дневной сон продолжительностью не более 20—30 мин. Необходимо провести дифференциально-диагностический поиск возможных причин развития дневной сонливости и при их выявлении проводить соответствующее лечение. Если гиперсомния связана с приемом дофаминергических препаратов, следует рассмотреть возможность снижения их дозы или замены препарата. По возможности следует отменить препараты с седативным действием. В качестве дополнительного лечения применяются стимулирующие препараты, в том числе модафинил и метилфенидат, однако в настоящее время они не зарегистрированы в Р.Ф. Неоднозначные результаты были получены при исследовании кофеина, который показал уменьшение дневной сонливости в сравнении с плацебо, но оно было недостаточно выраженным [35]. Другое направление коррекции дневной сонливости — усиление циркадианных ритмов: использование препаратов мелатонина, физические упражнения и фототерапия.

При СБН следует дополнительно назначать АДР (например, прамипексол 1,25—3,75 мг на ночь) или перейти со стандартного препарата леводопы на препарат длительного действия, хотя при этом существует опасность нарушения засыпания, усиления ночной миоклонии или рикошетного усиления движений ног в ранние утренние часы [12]. В тяжелых случаях при этом синдроме дополнительно назначают клоназепам или триазолам.

Режим искусственной вентиляции легких постоянным положительным давлением — СиПАП (от англ. Constant Positive Airway Pressure, CPAP) — является «золотым стандартом» терапии СОАС, позволяющим нормализовать дыхание во сне и сатурацию крови и соответственно восстановить нормальную структуру сна. Однако на сегодняшний день имеется ограниченное количество исследований эффективности СиПАП-терапии у пациентов с БП. В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном A. Neikrug и соавт. [36], была показана высокая эффективность СиПАП в отношении улучшения качества ночного сна и уменьшения дневной сонливости, подтвержденных результатами полисомнографии и МТЛС. В другом исследовании СиПАП-терапии при БП [37] также было продемонстрировано снижение индекса апноэ/гипопноэ с 32,9±21,9 до 4,0±3,8 эпизодов в 1 ч и увеличение представленности глубоких стадий сна с 15,8±3,0 до 27,7±6,1%. Однако отмечалась низкая переносимость лечения, и только 25% пациентов завершили исследование. Кроме того, в задачи исследования также входила оценка влияния терапии на когнитивные нарушения. По истечении 3-месячной СиПАП-терапии отсутствовало значимое влияние на когнитивные функции.

Пациентам с СОАС должны даваться рекомендации по снижению и контролю массы тела и необходимости сна на боку. Учитывая тот факт, что генез СОАС при БП связан также с гипокинезией и ригидностью дыхательных мышц верхних дыхательных путей и грудной клетки, пациентам может быть рекомендован прием дополнительного препарата леводопы в пролонгированной форме. Эффективность приема пролонгированной формы леводопы/карбидопы синемет СР была продемонстрирована в исследовании [38] у 57% пациентов с БП и СОАС. В группе, которая принимала синемет СР перед сном, отмечалось снижение индекса апноэ/гипопноэ почти в 2 раза (15,6±13,3 эпизода в 1 ч против 29,1±20,8 эпизода в 1 ч).

СиПАП-терапия должна быть рекомендована пациентам с БА и СОАС с учетом того, что она не только эффективна в улучшении качества сна и уменьшении дневной сонливости у таких больных, но и положительно влияет на когнитивные функции. В плацебо-контролируемом исследовании под руководством S. Ancoli-Israel [39] было показано, что СиПАП-терапия в сравнении с плацебо приводит к улучшению функции памяти у пациентов с БА.

Различие в эффективности СиПАП-терапии в отношении когнитивных функций среди пациентов с БА и БП может быть обусловлено 1) исходно более высоким когнитивным уровнем у пациентов с БП, который уменьшает возможности вариабельности когнитивных функций, и менее высоким при БА; 2) различным генезом когнитивных нарушений при БП и БА [40]. Как известно, СОАС может провоцировать отложение β-амилоида в головном мозге. Возможно, СиПАП-терапия может замедлять этот процесс, что ведет к улучшению когнитивных функций при БА, но не влияет на пациентов с БП [40].

Работа выполняется при финансовой поддержке РФФИ, проект «Оценка роли нервно-психических нарушений в прогнозе течения нейродегенеративного процесса» № 17−06−00821а.

Публикация поддержана представительством «Юнифарм Инк» (США).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: olga_bo2010@mail.ru