Обструктивное апноэ сна (ОАС) является распространенным хроническим заболеванием и рассматривается как фактор риска острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), энцефалопатии, когнитивных расстройств [1—8]. Отмечено, что в основе ОНМК часто лежит нарушение кровоснабжения головного мозга, связанное с неэффективностью компенсаторно-приспособительных реакций [9]. В патогенезе когнитивных расстройств предложено несколько механизмов, таких как периодическая гипоксия, воспаление и прерывистый сон [8, 10].
В последнее время возрос клинический интерес к ранней диагностике нарушений механизмов регуляции гемодинамики на уровне макро- и микрососудов [11]. Показано, что интермиттирующая гипоксемия (ИГ) вызывает нарушение тонуса сосудов, что приводит к эндотелий-зависимому нарушению вазодилатации и увеличению концентрации эндотелина-1 [12, 13]. A. Carreras и соавт. [13] установили, что прерывистый сон также может приводить к проявлению эндотелиальной дисфункции.
Отмечено, что основные патофизиологические проявления ОАС — ИГ, реакция электроэнцефалографической (ЭЭГ) активации — способствуют развитию нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы [14] и при дисфункции эндотелия приводят к развитию атеросклероза и клинической манифестации сосудистого заболевания [15, 16]. По мнению М.А. Домашенко и соавт. [17], дисфункция эндотелия является риском развития ишемического инсульта. Однако в работе T. Kawada [18] при проведении пробы с реактивной гиперемией у пациентов с апноэ было показано отсутствие взаимосвязи индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) с функцией эндотелия. На основании этого был сделан вывод, что ОАС не вызывает дисфункции в микроциркуляторном кровообращении. Противоречивость результатов, полученных разными авторами, диктует необходимость дальнейшего изучения нарушения функций эндотелия у пациентов с ОАС с использованием пробы с реактивной гиперемией.
Для понимания патогенеза церебральных расстройств может применяться оценка цереброваскулярной реактивности (ЦВР) с помощью транскраниальной допплерографии с использованием нагрузочных тестов [19]. Установлено, что у пациентов с ОАС наблюдается чрезмерное усиление реакции мозгового кровообращения, что, по данным Т.М. Рипп и Н.В. Ребровой [20], связано с часто повторяющимися эпизодами гипоксии во время сна. Снижение способности артерии к компенсаторному расширению по типу гиперреактивных изменений ЦВР может лежать в основе патофизиологических механизмов более частого развития ОНМК для данной группы пациентов [21, 22].
Несмотря на большое количество исследований по проблеме ОАС, данных по влиянию апноэ на показатели эндотелиальной дисфункции [13—15, 17, 18] и ЦВР [20—22] в литературе представлено недостаточно. С целью первичной профилактики сосудистых катастроф и разработки персонифицированной тактики ведения пациентов с апноэ следует продолжить изучение маркеров сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных.
Цель исследования — оценить взаимосвязь сосудистых осложнений с ЦВР и эндотелиальной дисфункцией у пациентов с ОАС.
Материал и методы
Обследованы 112 пациентов (64 мужчины и 48 женщин, средний возраст 54,6±10,7 года). Выполнено обсервационное исследование серии случаев. У пациентов оценивали наличие в анамнезе гипертонической болезни (ГБ) и ОНМК. Диагноз хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) I—II стадии устанавливали на основании рекомендаций экспертов [23].
Критерии включения: лица с жалобами на нарушения сна.
Критерии невключения: ОАС легкой степени тяжести, острые инфекционные и респираторные, онкологические и психические заболевания.
Все больные были разделены на две группы: основная с ОАС (n=64) и контрольная без ОАС (n=48). Всем обследуемым проводили измерения массы тела (кг), роста (см), объема шеи (см), расчет индекса массы тела (ИМТ, кг/м2).
Для выявления ОАС проведена полисомнография (ПСГ) с использованием программы Нейрон-Спектр NET (ООО «Нейрософт», Иваново, Россия). В течение 7—8-часового сна одновременно регистрировали биоэлектрическую активность мозга (ЭЭГ), мышечную активность глаз и подбородка (электромиография), биоэлектрическую активность сердца (электрокардиограмма) и периферических мышц, уровень газов крови (O2), звуковые феномены (храп) и положения тела во сне, а также дыхание и дыхательные усилия. Визуальной обработке подвергался каждый 30-секундный интервал (эпоха) полиграфической записи. В ручном режиме осуществляли расстановку стадий сна, поиск и классификацию эпизодов апноэ и гипопноэ, а в автоматическом режиме формировался детальный отчет (протокол ПСГ-обследования, встроенный в программу), включая определение ИАГ.
Степень тяжести ОАС определяли согласно классификации, предложенной Российским обществом сомнологов [1].
Для исследования дисфункции эндотелия использовали окклюзионную пробу [19], оценивая эндотелий-зависимую (ЭЗД) и эндотелий-независимую дилатацию плечевой артерии (ЭНЗД ПА) с сублингвальным приемом 0,4 мг нитроглицерина. Анализировали значения диаметра (мм) и прироста (дилатацию) диаметра ПА (%). Для исследования ПА использовали ультразвуковую систему EPIQ 7/Philips (США) с линейным датчиком 7,5—12 МГц в B-режиме. Перед пробой проводили измерение систолического артериального давления. Для создания артериовенозной окклюзии использовали давление манжеты на верхнюю конечность, на 30—50 мм рт.ст. превышающее систолическое. Длительность пережатия составляла 3—5 мин. ЭЗД оценивали на 30, 60, 90-й секундах и через 5 мин после компрессии ПА. ЭНЗД ПА проводили через 10 мин отдыха после ЭЗД ПА. Критериями дисфункции эндотелия являлись для ЭЗД ПА <10%, а для ЭНЗД ПА <17—20% [19].
Для оценки ЦВР применяли транскраниальную допплерографию (ультразвуковая система EPIQ 7/Philips) с секторным датчиком 2 МГц. Определяли среднюю скорость кровотока (TAMX, см/с), индекс реактивности (IR) в первом сегменте среднемозговой артерии (СМА) с обеих сторон до пробы и после 1, 5 и 10 мин произвольной задержки дыхания на 30—40 с (гиперкапническая проба) и после гипервентиляции на 40 с (гипервентиляционная проба). ЦВР в пределах 1,1—1,4 считали положительной реакцией, указывающей на минимальный уровень активности ауторегуляторных механизмов и низкий риск сосудистых осложнений [19].
Исследование проводили в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных исследований с участием человека» (с поправками 2013 г). Все обследуемые подписали информированное добровольное согласие.
Для статистической обработки данных использовали программу IBM SPSS Statistics 23. Нормальность распределения переменных оценивали по критерию Колмогорова—Смирнова. При ненормальном характере распределения для описания полученных данных использовали медиану и квартили (Me [Q25; Q75]) а при нормальном — среднее ± стандартное отклонение (M±m). Качественные переменные представлены в виде абсолютного значения (n) и процентного показателя (%). Для сравнения двух выборок использованы методы непараметрической статистики — критерии Манна—Уитни, параметрической статистики — t-критерий Стьюдента. Различия считались значимыми при уровне p<0,05. Корреляционную связь оценивали с помощью коэффициентов Спирмена при ненормальном распределении исследуемых показателей и Пирсона — при нормальном распределении.
Результаты
В табл. 1 представлена характеристика обследованных пациентов. Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту. Средние значения ИМТ и окружности шеи оказались выше в основной группе. Средний уровень сатурации был выше в контрольной группе, а индекс десатурации — у пациентов с ОАС. Нами была установлена отрицательная связь между уровнем сатурации и окружностью шеи (r=–0,517, p<0,001), ИАГ (r=–0,510, p<0,001), а также положительная связь между индексом десатурации и ИМТ (r=0,467, p<0,001). ГБ чаще встречалась у пациентов с ОАС. Нами обнаружена положительная связь в основной группе между окружностью шеи и ИМТ (r=0,535, p<0,001) и ИАГ (r=0,538, p<0,001). По данным анамнеза, ОНМК у пациентов с ОАС выявлено в 12,5% случаев (p=0,045) и коррелировало с окружностью шеи (r=0,254, p=0,043) и наличием ХИГМ (p<0,001).
Таблица 1. Общая характеристика групп обследованных
| Показатель | Основная группа (n=64) | Контрольная группа (n=48) | p |
| Возраст, годы | 56,09±11,47 | 52,71±9,44 | 0,099 |
| ИМТ, кг/м2 | 36,64±7,87 | 31,60±4,02 | <0,001* |
| Окружность шеи, см | 46,93 [41,02; 47,00] | 40,00 [37,00; 42,62] | <0,001* |
| ИАГ, в час | 46,93 [23,12; 62,86] | 2,60 [1,77; 4,30] | <0,001* |
| Сатурация, % | 93,00 [90,00; 95,00] | 96,00 [95,00; 96,00] | <0,001* |
| Индекс десатурации, в час | 32,35 [16,96; 52,38] | 1,50 [0,32; 2,87] | <0,001* |
| ГБ, n (%) | 57 (89,10) | 24 (50,00) | <0,001* |
| ОНМК, n (%) | 8 (12,50) | 1 (2,10) | 0,045* |
| ХИГМ, n (%) | 53 (82,80) | 20 (41,70) | <0,001* |
| ЭЗД ПА, n (%) | 37 (57,80) | 16 (33,30) | 0,010* |
| ЭНЗД ПА, n (%) | 22 (34,40) | 7 (14,60) | 0,018* |
Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — различия значений между показателями при p<0,05.
В нашем исследовании у пациентов с ОАС выявлено более частое снижение постокклюзионной дилатации сосудов <10% при проведении пробы ЭЗД и <17—20% при ЭНЗД ПА в сравнении с контрольной группой (см. табл. 1). При ЭЗД ПА нами установлены большие значения диаметров (мм) в покое, на 30-й, 90-й секундах и через 5 мин, а при ЭНЗД ПА — только через 5 мин в сравнении с контрольной группой (табл. 2). Однако значимых различий прироста диаметра ПА (%) между группами обследуемых не выявлено.
Таблица 2. Показатели значений ЭЗД ПА в группах обследованных
| Показатель диаметра ПА, мм | Основная группа (n=64) | Контрольная группа (n=48) | p |
| В покое | 4,40 [4,20; 4,67] | 4,20 [3,72; 4,57] | 0,029* |
| Через 30 с | 4,60 [4,30; 4,90] | 4,35 [3,92; 4,77] | 0,031* |
| Через 60 с | 4,60 [4,40; 4,90] | 4,55 [4,15; 4,97] | 0,227 |
| Через 90 с | 4,70 [4,50; 5,10] | 4,40 [4,20; 4,85] | 0,008* |
| Через 5 мин | 4,60 [4,40; 5,00] | 4,40 [3,72; 4,92] | 0,024* |
С помощью метода транскраниального дуплексного сканирования проведена оценка состояния ЦВР в группах обследованных. У пациентов с ОАС показатели TAMX до проб были значимо ниже справа (0,57 [0,45; 0,65], p=0,015) и слева (0,56 [0,46; 0,66], p=0,011) в сравнении с контрольной группой (0,60 [0,53; 0,72]; 0,67 [0,49; 0,78] соответственно). Подобная тенденция сохранялась у пациентов с апноэ и после проведения гиперкапнической и гипервентиляционной проб (табл. 3, 4). IR был значимо выше у пациентов с ОАС только после 1-й минуты после пробы в сравнении с группой без апноэ (p=0,007) (см. табл. 3).
Таблица 3. Показатели значений кровотока СМА (гиперкапническая проба) в группах обследованных
| Показатель СМА после пробы | Основная группа (n=64) | Контрольная группа (n=48) | p | |
| D | TAMX см/с через 1 мин | 0,49 [0,43; 0,57] | 0,61 [0,49; 0,79] | 0,002* |
| ИЦВР через 1 мин | 0,90 [0,71; 1,05] | 0,98 [0,89; 1,05] | 0,104 | |
| S | TAMX см/с через 1 мин | 0,51 [0,42; 0,61] | 0,71 [0,57; 0,88] | <0,001* |
| ИЦВР через 1 мин | 0,91 [0,75; 1,11] | 1,12 [0,91; 1,28] | 0,001* | |
| D | TAMX см/с через 5 мин | 0,51 [0,44; 0,60] | 0,62 [0,49; 0,77] | 0,001* |
| ИЦВР через 5 мин | 0,93 [0,80; 1,08] | 1,00 [0,87; 1,14] | 0,042* | |
| S | TAMX см/с через 5 мин | 0,53 [0,43; 0,62] | 0,69 [0,56; 0,81] | <0,001* |
| ИЦВР через 5 мин | 0,97 [0,80; 1,12] | 1,01 [0,91; 1,14] | 0,046* | |
| D | TAMX см/с через 10 мин | 0,48 [0,42; 0,61] | 0,61 [0,50; 0,76] | 0,001* |
| ИЦВР через 10 мин | 0,95 [0,76; 1,05] | 1,02 [0,87; 1,12] | 0,125 | |
| S | TAMX см/с через 10 мин | 0,51 [0,44; 0,61] | 0,72 [0,60; 0,85] | <0,001* |
| ИЦВР через 10 мин | 0,94 [0,77; 1,10] | 1,12 [1,01; 1,26] | <0,001* | |
Примечание. Здесь и в табл. 4, 5: S — слева; D — справа. ИЦВР — индекс ЦВР.
Таблица 4. Показатели значений кровотока СМА (гипервентиляционная проба) в группах обследованных
| Показатель СМА после пробы | Основная группа (n=64) | Контрольная группа (n=48) | p | |
| D | TAMX см/с через 1 мин | 0,46 [0,41; 0,56] | 0,61 [0,41; 0,67] | 0,001* |
| ИЦВР через 1 мин | 1,16 [0,96; 1,37] | 1,07 [0,92; 1,14] | 0,103 | |
| S | TAMX см/с через 1 мин | 0,46 [0,42; 0,58] | 0,61 [0,49; 0,74] | <0,001* |
| ИЦВР через 1 мин | 1,20 [0,95; 1,38] | 1,05 [0,91; 1,23] | 0,026* | |
| D | TAMX см/с через 5 мин | 0,49 [0,40; 0,61] | 0,62 [0,46; 0,71] | 0,005* |
| ИЦВР через 5 мин | 1,05 [0,93; 1,22] | 0,97 [0,86; 1,14] | 0,046 | |
| S | TAMX см/с через 5 мин | 0,50 [0,44; 0,60] | 0,64 [0,50; 0,71] | 0,002* |
| ИЦВР через 5 мин | 1,08 [0,91; 1,26] | 1,01 [0,82; 1,12] | 0,034* | |
| D | TAMX см/с через 10 мин | 0,51 [0,43; 0,60] | 0,61 [0,51; 0,68] | 0,004* |
| ИЦВР через 10 мин | 1,04 [0,90; 1,20] | 0,96 [0,83; 1,12] | 0,100 | |
| S | TAMX см/с через 10 мин | 0,52 [0,44; 0,63] | 0,64 [0,49; 0,76] | 0,005* |
| ИЦВР через 10 мин | 1,04 [0,91; 1,19] | 1,00 [0,84; 1,21] | 0,572 | |
Показатели ЦВР при гиперкапнической пробе у пациентов основной группы были в пределах 0,91—0,97 и значимо ниже после 1-й мин слева, через 5 мин слева и справа и через 10 мин слева в сравнении с контрольной группой (см. табл. 3).
Показатели ЦВР при гипервентиляционной пробе у пациентов с ОАС были выше слева только через 1 и 5 мин в сравнении с пациентами без апноэ (табл. 4) и находились в пределах 1,08—1,20.
У пациентов с апноэ нами установлена положительная связь при гиперкапнической пробе между ЦВР слева через 10 мин и индексом десатурации (r=0,287, p=0,021), между ЦВР слева через 5 и 10 мин и ОНМК (r=0,248, p=0,048 и r=0,285, p=0,022 соответственно). Выявлена отрицательная связь между показателями СМА и ХИГМ (табл. 5). Нами также выявлены отрицательные связи у пациентов с ОАС при гипервентиляционной пробе между ЦВР слева через 5 мин и ОНМК (r=–0,271, p=0,030), а также между показателями СМА и ХИГМ (см. табл. 5).
Таблица 5. Значения корреляции между показателями СМА и ХИГМ при гиперкапнической и гипервентиляционной пробах у пациентов с ОАС
| Показатель СМА | ХИГМ | |
| Гиперкапническая проба | ||
| S | TAMX см/с до пробы | r= –0,328; p=0,008 |
| IR через 1 мин после пробы | r=0,363; p=0,003 | |
| TAMX см/с через 10 мин после пробы | r= –0,363; p=0,003 | |
| D | TAMX см/с через 1 мин после пробы | r= –0,294; p=0,018 |
| TAMX см/с через 5 мин после пробы | r= –0,255; p=0,042 | |
| TAMX см/с через 10 мин после пробы | r= –0,365; p=0,003 | |
| Гипервентиляционная проба | ||
| S | S TAMX см/с до пробы | r= –0,328; p=0,008 |
| TAMX см/с через 1 мин после пробы | r= –0,325; p=0,009 | |
| TAMX см/с через 5 мин после пробы | r= –0,411; p=0,001 | |
| TAMX см/с через 10 мин после пробы | r= –0,423; p=0,000 | |
| D | TAMX см/с через 1 мин после пробы | r= –0,403; p=0,001 |
| TAMX см/с через 5 мин после пробы | r= –0,408; p=0,001 | |
| TAMX см/с через 10 мин после пробы | r= –0,368; p=0,003 | |
Таким образом, у пациентов с ОАС выявлена взаимосвязь индекса десатурации и ЦВР и ОНМК, TAMX и ХИГМ.
Обсуждение
Выявленные нами более высокие средние значения ИМТ, объема шеи и положительная связь с ИАГ в основной группе отражают особенности антропометрических изменений у пациентов с ОАС, что следует учитывать при оценке вероятности апноэ и тяжести этого заболевания.
В нашем исследовании у пациентов с умеренной и тяжелой степенью ОАС обнаружено более частое снижение постокклюзионной дилатации сосудов при проведении проб ЭЗД и ЭНЗД ПА в сравнении с контрольной группой, что согласуется с рядом работ [24, 25].
Большие значения диаметров (мм) ПА у пациентов с апноэ в покое, на 30-й, 90-й секундах и через 5 мин при ЭЗД в сравнении с контрольной группой могут указывать на нарушение сосудодвигательной функции эндотелия и, вероятно, на избыточную выработку эндотелийрелаксирующего фактора (который сегодня ассоциируется с оксидом азота — NO) эндотелиальными клетками. Нарушение функции секреции NO объясняют оксидантным стрессом [26], выраженность которого у пациентов с ОАС зависит от степени ночной гипоксемии [27]. По мнению G. Kumar и соавт. [28], именно оксидантный стресс у пациентов с апноэ приводит к осложнениям со стороны сердца и сосудов. Однако C. Heiser и D. Eckert [29] описывают противоположный результат — периферическую вазоконстрикцию у пациентов с ОАС и объясняют гиперактивацией симпатической нервной системы.
Получение нами при транскраниальном дуплексном сканировании низких показателей TAMX у пациентов с ОАС до и после проведения гиперкапнической и гипервентиляционной проб, вероятно, обусловлено снижением кровотока в головном мозге. В свою очередь выявленная отрицательная связь показателей СМА и ХИГМ может отражать вероятность развития и прогрессирования ишемии при низких значениях TAMX.
Установленная ЦВР при гиперкапнической пробе у пациентов в основной группе слева была в пределах 0,91—0,97 и указывает на отрицательную реакцию, что, по данным некоторых авторов [30], говорит о напряжении ауторегуляторных механизмов. Полученная нами положительная связь между ЦВР и индексом десатурации может указывать на усиление напряжения ауторегуляторных механизмов на фоне утяжеления апноэ и гипоксемии и вероятности возникновения ОНМК.
Показатели ЦВР при гипервентиляционной пробе у пациентов с ОАС слева были в пределах 1,08—1,20, что указывает на адекватный уровень мозгового кровотока [30]. Установленная нами отрицательная связь у пациентов с апноэ при гипервентиляционной пробе между ЦВР слева через 5 мин и ОНМК, а также ХИГМ может указывать на вероятность развития сосудистых событий при более низких полученных нами значениях ЦВР.
Таким образом, у пациентов с ОАС наблюдаются дисфункция эндотелия в виде вазодилатации, низкие значения TAMX и нарушения ЦВР при гиперкапнической и гипервентиляционной пробах. Данные нарушения могут влиять на вероятность возникновения ОНМК и развитие ХИГМ.
Заключение
Представленные данные свидетельствуют, что у пациентов с ОАС средней и тяжелой степени тяжести наблюдаются нарушения механизмов регуляции гемодинамики на центральном и периферическом уровнях.
Дуплексное сканирование и дополнительные ультразвуковые пробы у пациентов с ОАС дают возможность определить состояние функций эндотелия и церебрального резерва. Низкие значения TAMX и нарушения ЦВР при гиперкапнической и гипервентиляционной пробах у пациентов с апноэ могут оказывать влияние на вероятность возникновения ОНМК, развитие и прогрессирование ХИГМ. Своевременное использование ультразвуковых методов исследования позволит определить риски развития сердечно-сосудистых осложнений и сформировать дальнейшую тактику лечения. Однако следует продолжить изучение роли дисфункции эндотелия и церебрального гомеостаза в патогенезе осложнений ОАС с учетом коморбидной патологии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.