В литературе широко освещается понятие коморбидности (КМ) — одновременного поражения двух и более органов и систем организма. КМ может протекать по типу синтропии — поражения органов под влиянием общих патогенетических факторов или интерференции — возникновения одного заболевания под влиянием другого. Несмотря на разнообразие определений КМ, значение термина наиболее полно отражает следующее: под заболеваниями или нарушениями, которые коморбидны конкретному заболеванию, понимаются такие нарушения, которые встречаются при этом заболевании наиболее часто и имеют совместные с ним этиологические или патогенетические механизмы [1]. КМ — сосуществование двух и/или более синдромов (транссиндромальная) или заболеваний (транснозологическая) у одного пациента, патогенетически связанных между собой или совпадающих по времени (хронологическая). Одно из них создает условия для развития другого, первое является этапом развития второго. Оба состояния являются результатом патологического процесса, имеются единые механизмы патогенеза, а различия обусловлены влиянием внешних факторов [2]. Существуют две модели КМ — первая ориентирована на дискриптивные диагностические классы (т.е. наличие более чем одного расстройства у пациента в определенный период жизни), вторая — рассматривает относительный риск развития у пациента с одним заболеванием (расстройство) другого патологического состояния [3]. В клинической практике чаще встречается первая модель (взаимодействие нескольких таких факторов, как возраст, соматические заболевания, полипрагмазия) [4, 5].

Число коморбидных пациентов существенно связано с возрастом. Результаты 10-летнего исследования показали, что около 50% пожилых пациентов с артритом имели артериальную гипертензию (АГ), 20% — сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), 14% — сахарный диабет (СД) и 12% — психические расстройства [6]. Более 60% пациентов с бронхиальной астмой — артрит, 20% — ССЗ и 16% — С.Д. Среди пациентов с ССЗ 60% имели артрит, 20% — СД и 10% — бронхиальную астму или психические расстройства. Сочетание двух и более заболеваний увеличивается с 10% в возрасте до 19 лет до 80% у лиц 80 лет и старше [7]. У 72,4% пациентов, перенесших ишемический инсульт, имелась ишемическая болезнь сердца, у 23% — инфаркт миокарда, у 35,5% — мерцательная аритмия, у 26,5% — СД [8]. Показано, что для возраста 60—65 лет характерно сочетание 5,2±1,7 заболевания, для 66—70 лет — 5,4±1,4, для 71—75 лет — 5,6±1,7, для 76—80 лет — 5,8±1,6, для 81—85 лет — 5,8±1,8, для 86—90 лет — 4,4±1,64, для 91—95 лет — 3,2±0,5 [9]. Очевидно, что любое соматическое заболевание в пожилом возрасте коморбидно ЦВЗ, что затрудняет раннюю диагностику и терапию последних.

ЦВЗ являются одной из приоритетных проблем современной медицины, наиболее частой их формой является хроническая ишемия головного мозга (ХИМ). При ХИМ четко прослеживается связь между выраженностью неврологической симптоматики и возрастом пациентов. Данная зависимость отражает возрастные проявления дисфункции сердечно-сосудистой и других висцеральных систем, воздействующих на состояние и функции головного мозга [10]. С возрастом накапливается число заболеваний, особенно хронических, снижаются возможности адаптации к экзогенным и эндогенным воздействиям. У пожилых наблюдается склонность к прогрессирующим патологическим процессам [11]. Клинико-эпидемиологические исследования показывают, что у пациентов старшей возрастной группы на одного больного приходится в среднем от двух до четырех заболеваний, каждое из которых может быть причиной ХИМ или являться коморбидным фоном для других. Очень часто в этой возрастной группе трудно выделить один фактор риска ЦВЗ, чаще встречаются комбинации двух, а иногда и трех факторов [12]. Для больных пожилого и старческого возраста характерно вовлечение в патологический процесс нескольких органов и систем, что может проявляться широким спектром неврологических и соматических нарушений [13]. Многие болезни пожилого и старческого возраста проявляются скудной клинической симптоматикой [14]. Не случайно у пожилых даже острый инсульт нередко возникает в период ночного сна, при перемене положения тела, после физической нагрузки [15]. Провоцирующими факторами прогрессирования заболевания могут быть колебания атмосферного давления и температуры воздуха, травмы головы, острые респираторные инфекции [16]. Именно нарушения метаболических и белок-синтетических процессов в сосудистой стенке и нейронах приводят к морфологическим повреждениям — атеросклеротического либо нейродегенеративного поражений, являющихся основой дальнейшего развития и манифестации того или иного заболевания. В «возрастном мозге» выявляются существенные изменения сосудистой системы: уменьшение плотности сети микрососудов, ухудшение микроциркуляции и кислородного обеспечения тканей. Истончение сосудистой стенки сопровождается экспрессией рецепторов нейротрофических ростовых факторов. Физиологическая потеря части миоцитов и уменьшение диаметра сосудов приводят к срыву ауторегуляции кровообращения, способствуя развитию системной гипоксии. Хроническая кислородная недостаточность приводит к манифестации заболеваний, связанных со снижением активности иммунной системы (простудные, онкологические и аутоиммунные заболевания). Это можно объяснить тем, что за иммунный ответ в ЦНС отвечают клетки эндогенного происхождения — микроглия, астроциты, клетки эндотелия и клетки экзогенного происхождения — дендриты, Т- и В-лимфоциты, мононуклеарные фагоциты. В настоящее время атеросклероз рассматривается как хроническое воспалительное заболевание артериальной стенки, а лейкоцитам отводят ключевую роль в возникновении и прогрессирующем росте атеросклеротической бляшки с формированием внутрисосудистого тромба. Моноциты играют важную роль в развитии атеротромбоза: их миграция в стенку артерий и образование пенистых клеток, перегруженных липидами, создает условия для формирования атеросклеротических бляшек.

Одновременно происходит резкое снижение содержания фосфолипидов в мозге, ведущими звеньями в этом процессе являются ослабление биосинтеза и усиление деградации фосфатидилхолина за счет активации фосфолипазы А2 [17]. Роль фосфолипидов в головном мозге чрезвычайно велика, они формируют структурно-функциональную основу нейронных мембран, обеспечивают поддержание ионного баланса, активности мембраносвязанных ферментов, проведения нервного импульса и др., являются важной составляющей липопротеинов крови. При их отсутствии или недостатке возникают нарушения транспорта холестерина. Поскольку фосфолипиды являются основным структурным компонентом клеточных мембран, то от них напрямую зависят многочисленные функции клеток. Через наружную мембрану внутрь клетки поступают питательные вещества, некоторые гормоны, витамины, биологически активные вещества, и в то же самое время выделяются продукты жизнедеятельности, токсины. При потере мембраной жидкостных свойств такой транспорт нарушается, холестерин и насыщенные жирные кислоты делают мембрану ригидной. Фосфолипиды с ненасыщенными жирными кислотами, наоборот, повышают текучесть мембран, улучшают проницаемость. Соотношение холестерин/фосфолипиды с возрастом смещается в сторону холестерина, мембраны начинают хуже реагировать на гормональные и другие сигналы. Кроме фосфолипидов и холестерина в мембрану встроены различные белки, являющиеся рецепторами для биологически активных веществ. Нормальное функционирование этих белков напрямую зависит от окружающих их фосфолипидов. Поступление дополнительных фосфолипидов в организм способно восстанавливать клеточные мембраны.

В последние годы изучена роль фосфолипидов в процессах гемокоагуляции. Внутрисосудистое фибринообразование характеризуется глубокими расстройствами функции свертывающей системы крови с нарушением соотношения между нейтральными и кислыми фосфолипидами (НФЛ и КФЛ соответственно) [17]. Процесс трансформации фибриногена в фибрин, сопровождающийся уменьшением содержания КФЛ и возрастанием — НФЛ, вносит существенные сдвиги в соотношение между указанными группами фосфолипидов, изменение их про- и антикоагулянтной активности. Это может проявляться стимулирующим или ингибирующим действием указанных соединений на протромбиновое время, тромбопластическую активность, время свертывания крови, концентрацию фибриногена и фибринолитическую активность крови. В условиях ишемии значительно ослабляется синтез эндогенного CDP-холина. При несвоевременной коррекции деструкция структурно-функциональных компонентов нейронных мембран становится необратимой. Таким образом, порочный круг (возраст—атеросклероз—АГ—ХИМ) замыкается.

Клиническая симптоматика поражения мозга у коморбидных больных на начальных стадиях ЦВЗ минимальна, так как эндогенные энергетические ресурсы еще некоторое время могут компенсировать энергодефицит, однако сочетание морфологического и функционального компонентов поражения, их выраженность, соотношение и региональная специфичность определяют характер заболевания (инсульт, деменция, болезнь Альцгеймера). Основным признаком, отличающим сосудистые изменения у пожилых от первично-дегенеративных, является их локальность. Атрофические изменения головного мозга при нормальном старении отмечаются уже после 40 лет у мужчин и после 50 лет у женщин, а при длительном течении соматических заболеваний очень часто рано выявляются методами нейровизуализации.

«Возрастной мозг» становится более уязвимым к ишемическим и нейродегенеративным процессам, поэтому наличие коморбидных заболеваний у пациентов с ЦВЗ требует верного выбора алгоритма диагностики и лечения. Обязательным условием является оценка степени функциональных нарушений различных органов и систем. Появление нового, даже маловыраженного симптома требует дополнительного обследования пациента с целью определения его причины. Современная стратегия ведения больных с ЦВЗ включает коррекцию основных симптомов. У пожилых больных иногда ее эффективность незначительна, так как она не всегда проводится с учетом сложной иерархии сочетания возрастных, этиологических факторов и неоднородной клинической картины. Часто врачи, назначая то или иное лекарство, забывают, что одновременное применение более двух препаратов связано с риском побочных эффектов, ухудшающих состояние пациента. К сожалению, врачи не всегда обращают на это внимание, расценивая побочные эффекты как следствие прогрессирования другой болезни, что влечет за собой назначение еще большего количества лекарственных препаратов. Не следует забывать, что запоздалая фармакотерапия тяжелых форм энцефалопатии и деменции не способна устранить необратимые изменения ткани мозга, поэтому все бо́льшую актуальность приобретают поиск и разработка путей ранней медикаментозной терапии и профилактики ЦВЗ. Следует использовать лекарственные средства, максимально адаптированные к организму пожилых больных, полимодальные по механизму действия, воздействующие как на процессы нейропротекции, так и на нейропластичность. Понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе функциональных нарушений и повреждения микрососудов, вместе с возможностью с помощью нейровизуализации определять действие повреждения эндотелия на состояние малых сосудов головного мозга, формируют фундамент для адекватной, патогенетически обоснованной терапии. Это воздействие должно быть этапным, комплексным и направленным на коррекцию патохимических нарушений в целом, и нейротрансмиттерного дисбаланса в частности.

Первый этап включает воздействие на факторы, ухудшающие течение ЦВЗ — коррекцию АГ, гиперхолестеринемию, повышенную агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, СД, мерцательную аритмию и др. Второй этап — на улучшение кровоснабжения и метаболизма нейронов мозга, находящихся в условиях ишемии и гипоксии. Для выбора методики лечения на этом этапе следует учитывать возможность комбинации препаратов, отсутствие лекарственных взаимодействий и побочных эффектов.

Использование искусственно синтезированных лекарственных средств нередко требует дополнительного назначения других медикаментов. Вероятно, естественные метаболиты обмена веществ позволяют уже на ранних стадиях заболевания уменьшить прогрессирование процесса и предотвратить дальнейшую дегенерацию нейронов. В связи с вышеизложенным особого внимания заслуживают препараты пептидной структуры. Пептиды являются универсальным «языком», понятным и естественным для живых организмов как на системном, так и на клеточном уровнях, что формирует вектор саногенеза. Совокупность пептидов является основой многоуровневой регуляции всех функций организма, в том числе процессов, обеспечивающих нейропротективный эффект [18]. Они обладают уникальным свойством создавать новые конформации с собственными пептидами организма, не вызывая неблагоприятных последствий, не вступая в антагонистические отношения с другими лекарственными препаратами, не влияя на системную гемодинамику. Понятие «нейропептиды» появилось 30 лет назад, когда в мозге были открыты вещества, влияющие на его функции и получившие название эндорфины. Их отличительной чертой оказалась способность управления «периферическими» пептидами, регулирующими работу сердца, почек, кишечника. Несмотря на разнообразие препаратов-нейропептидов, их объединяет ряд общих характеристик: удобство дозирования, разные способы введения, отсутствие выраженных токсических и побочных эффектов, мягкость и пролонгированность действия.

Одним из изученных нейропептидных комплексов является кортексин, препарат с доказанной клинической эффективностью на биологическом, клеточном и молекулярном уровнях [19]. Кортексин — многокомпонентный препарат; его ингредиенты представлены L-аминокислотами, витаминами и минеральными веществами. В состав кортексина входят аминокислоты — аспарагиновая (446 нмоль/мг), треонин (212 нмоль/мг), серин (268 нмоль/мг), глутаминовая (581 нмоль/мг), пролин (187 нмоль/мг), глицин (298 нмоль/мг), аланин (346 нмоль/мг), валин (240 нмоль/мг), изолейцин (356 нмоль/мг), тирозин (109 нмоль/мг), фенилаланин (162 нмоль/мг), гистидин (116 нмоль/мг), лизин (253 нмоль/мг), аргинин (202 нмоль/мг). Глицин, присутствующий в препарате, одновременно выполняет роль стабилизатора. Пептиды кортексина оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, стимулируя рост нейритов и снижая гибель нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов. Основные механизмы этого влияния базируются на изменении экспрессии генов, регулирующих синтез таких собственных нейротрофинов, как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF). Кортексин воздействует на все этапы патологической цепи молекулярных событий, приводящих к гибели нейронов. Центральным звеном патологических процессов, протекающих в головном мозге на фоне гипоксии, является уменьшение содержания АТФ в нейронах. Снижение синтеза и увеличение расхода АТФ наступает сразу после избыточной стимуляции глутаматных рецепторов. Снижение концентрации АТФ в нейронах во время гиперстимуляции глутаматных рецепторов может нарушить систему внутри- и межклеточной сигнализации, в частности ионный гомеостаз, активность ферментов гликолиза и окислительного фосфорилирования, захват Са²⁺ митохондриями и синтез белков. Эти процессы могут лежать в основе гибели нейронов при гипоксии и токсическом воздействии избытка в синаптической щели глутамата. Кортексин способен восстанавливать содержание АТФ после воздействия его токсических концентраций [19]. Препарат обладает многими эффектами, включая регуляцию апоптоза, экспрессию нейротрофических факторов, активацию энергетического обеспечения нервной клетки и митохондриального потенциала, улучшение функционирования рецепторов глутамата и регулирование концентрации кальция в клетке. Он через систему противовоспалительных цитокинов улучшает нейротрофическое обеспечение нервного волокна и уменьшает аутоиммунную агрессию, способствуя восстановлению и росту аксонов. Сбалансированность комплекса пептидов кортексина, многоплановость тонких механизмов действия объясняют не только терапевтическую эффективность, но и отсутствие побочных явлений.

Кроме пептидов в состав препарата входят водорастворимые (тиамин — 0,08 мкг/10 мг, рибофлавин — 0,03 мкг/10 мг, ниацин — 0,05 мкг/10 мг) и жирорастворимые (ретинол — 0,011 мкг/10 мг, альфа-токоферол — 0,007 мкг/10 мг) витамины, микроэлементы, играющие важную роль в жизни нейронов, формировании механизмов нейропротекции и поддержании активности более 1000 внутриклеточных белков и ферментов, регулирующих процессы клеточной динамики и апоптоза. Так, литий способствует торможению высвобождения эксайтотоксичных аминокислот аспартата и глутамата; селен тормозит апоптоз и стимулирует ангиогенез; марганец активизирует синтез митохондриальной супероксиддисмутазы; цинк стабилизирует работу NMDA-, ГАМК-, ацетилхолиновых и дофаминовых рецепторов. Сбалансированность фармакологического действия кортексина осуществляется как за счет восстановления баланса между возбуждающими (аспартат, глутамин, глутаминовая кислота) и тормозными (ГАМК, серин, глицин) нейромедиаторами, так и вследствие влияния минеральных веществ на активность ферментов, регулирующих апоптоз, антиоксидантную систему и функциональное состояние ряда рецепторов [20, 21]. Таким образом, основными фармакологическими эффектами кортексина являются: регуляция баланса тормозных и возбуждающих аминокислот, повышение содержания ГАМК, серотонина, дофамина, антиоксидантное действие, стимуляция репаративных и нейротрофических процессов, нейропротективное влияние, противовоспалительное действие (снижение аутоиммунных процессов, повышение уровня противовоспалительных — NGF, интерлейкин-10 и снижение уровня провоспалительных — α-NGF, интерлейкин-1α-цитокинов). Кортексин оказывает влияние на состояние иммунной системы. При ЦВЗ в ткани мозга повышаются титры аутоантител (ААТ) к NMDA- и GluR1-рецепторам, а под влиянием кортексина они уменьшаются [22].

Интересны новые данные о неспецифических и нутрицептивных свойствах лиофизилата белков, благодаря которым реализуется снижение спастичности мышц [23]. Предполагается, что положительный эффект кортексина объясняется не только действием полипептидных составляющих, но и нейрохимической активностью макро- и микроэлементов, а также витаминов. В отличие от многих ноотропных препаратов, кортексин оказывает стимулирующий эффект на психические функции, а в ряде случаев корригирует аномальную биоэлектрическую активность мозга. Препарат отличает практически полное отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость пациентами любого возраста [24]. Опубликованы данные [25] о влиянии кортексина на когнитивные функции и поведенческие реакции в условиях эксперимента. Авторы сообщают о наличии анксиолитического эффекта, одновременно подчеркивая эффективность лекарственного средства при использовании в малых дозах и отсутствии побочных реакций. В недавних публикациях [26] обсуждалась возможность использования кортексина при мигрени. Доказано, что во время приступа мигрени препарат стабилизирует мембраны тромбоцитов, тормозит развитие «серотонинового каскада», подавляет корковую депрессию Лео, снижает интенсивность нейрогенного воспаления в твердой оболочке мозга, подавляет высвобождение медиаторов боли и воспаления из афферентов тройничного нерва. Эти работы выявили новый спектр возможностей препарата, а его уникальная тканеспецифичность и высокая биодоступность создают предпосылки для лечении коморбидных пациентов. Учитывая многокомпонентное влияние на функциональное состояние нервной, иммунной систем, а также на репаративные и противовоспалительные системы, препарат активно используется в геронтологии у больных с ЦВЗ, астеническими состояниями, когнитивными нарушениями и др. [27].

Кортексин можно использовать в амбулаторной практике, так как для него не требуется особых условий хранения. Схема терапии очень удобна (вводится внутримышечно), не требует больших финансовых затрат, связанных с уходом или транспортировкой пожилых пациентов, позволяет безопасно использовать базовую терапию и специфические противодементные препараты. Применение кортексина может быть эффективным способом предупреждения прогрессирования возрастных изменений мозга, т. е. трансформации физиологического старения в патологическое.

При наличии у пациента выраженной неврологической симптоматики (острый инсульт с общемозговой и очаговой симптоматикой, когнитивные нарушения, эпизоды головокружения др.) необходимо применение и других препаратов [28]. Приоритетно назначение лекарственных средств, влияющих на обмен фосфолипидов и продукты их метаболизма, поскольку фосфолипиды являются основным структурным компонентом клеточных мембран и от них напрямую зависят многочисленные функции клетки. Нормальное функционирование белков, в том числе лекарственных препаратов пептидной природы, напрямую зависит от окружающих их фосфолипидов. С этой точки зрения несомненный интерес представляют данные об использовании цитиколина [29].

Цитиколин является естественным метаболитом биохимических процессов в организме, т. е. не является чужеродным химическим соединением — ксенобиотиком. Он состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, — необходимого промежуточного соединения в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цитиколин уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны, участвует в синтезе ацетилхолина, стимулирует активность тирозингидроксилазы и секрецию дофамина. В экспериментах цитиколин снижал нейрональную дегенерацию в гиппокампе крыс, вызванную инъекцией бета-амилоида [30, 31]. Бета-амилоид является естественным белком организма. Степень когнитивных расстройств прямо пропорциональна его накоплению. Холин в сочетании с цитидином стимулирует секрецию нормального нейротрофного белка-предшественника амилоида нейронами мозга крыс. Препарат способен снижать отложение бета-амилоида в головном мозге, что клинически проявляется улучшением когнитивных функций. С учетом этих данных было проведено большое количество клинических исследований оценки эффективности цитиколина в лечении когнитивных расстройств, связанных со старением головного мозга, ЦВЗ и деменцией [32]. В клинических исследованиях установлено, что внутривенное введение цитиколина в разных дозах при различной продолжительности лечения существенно улучшало неврологические функции, способствовало раннему восстановлению двигательных и когнитивных функций [33]. В исследовании, проведенном E.A. Corso и соавт. (1982), оценивалась эффективность внутривенных инфузий цитиколина в дозе 1000 мг/сут в течение 30 дней лечения: у 71% пациентов, принимавших цитиколин, отмечено существенное улучшение неврологических функций, в группе плацебо — у 31% [33]. Как при пероральном, так и внутривенном введении препарат обладает 100-процентной биодоступностью, при приеме внутрь хорошо всасывается, его содержание в плазме крови имеет два пика — один через час после приема, а второй через 24 ч. Нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты цитиколина, минимальное число побочных эффектов и совместимость с другими лекарственными средствами дают основание рекомендовать его для применения у пациентов пожилого и старческого возраста

Суммируя вышеизложенное, можно утверждать, что в связи с новыми тенденциями в клинической медицине, в настоящее время большое внимание уделяется пациентам с КМ с целью предотвращения или торможения перехода организма из состояния предболезни в болезнь. Фармакологическое воздействие может быть особенно эффективным когда нарушения в деятельности органов и систем на молекулярном и биохимическом уровнях в результате воздействия старения, стресса или патологического процесса еще не проявились в виде заболевания, но для этого уже созданы все предпосылки. Ввиду сложности и многокомпонентности патогенеза коморбидных состояний возникает необходимость применения большого количества средств, влияющих на различные звенья патологического процесса, что приводит к полипрагмазии, нередко сопровождающейся осложнениями, поэтому поиск новых возможностей в лечении таких пациентов по-прежнему является актуальным.