Снижение эффективности психофармакотерапии депрессий у больных позднего возраста является актуальной проблемой современной научной и практической психиатрии. В мире проводится большое число исследований, посвященных данной проблематике, однако причины наблюдаемых феноменов изучены недостаточно. Сохраняется необходимость разработки надежных и безопасных методов корректирующих вмешательств при недостаточной эффективности терапии [1—8].

Ранее нами было проведено исследование [9], задачами которого являлся анализ возможностей и результатов применения методов повышения эффективности психофармакотерапии поздних депрессий в аспекте ее длительности. Было выявлено, что повышение доз антидепрессантов не влияло на результаты психофармакотерапии поздних депрессий. Данные литературы [1, 4, 10—27] о медленном развитии действия антидепрессантов у пожилых позволили предположить, что эффективный срок продления психофармакотерапии поздних депрессий может превышать 12 нед. При длительности психофармакотерапии 12 нед ее эффективность была достоверно выше, чем при 8 нед. Сравнение результатов 12 и 24 нед психофармакотерапии поздних депрессий было неинформативным из-за межгрупповых отличий тяжести депрессии. Низкая эффективность психофармакотерапии поздних депрессий после 12 нед при сохраняющейся положительной динамике является показанием к ее продолжению без изменений препаратов.

Цель настоящего исследования — анализ возможности и разработка индивидуализированных алгоритмов коррекции неэффективной психофармакотерапии поздних депрессий методами замены и комбинирования лекарственных препаратов.

В исследование были включены 116 женщин старше 50 лет с депрессиями различной этиологии, завершивших 12 нед психофармакотерапии на первом этапе исследования [9] со следующим результатом: отсутствие ответа на терапию (сохраняется клинически выраженная депрессия; суммарный балл MADRS>15); отсутствие положительной динамики или динамика отрицательная.

Наблюдение и лечение больных было продолжено в клинике психиатрии им. С.С. Корсакова Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

Для выявления возможных соматических и неврологических причин персистирования депрессии, устойчивой к лечению, все больные были повторно обследованы с применением лабораторных и инструментальных методов, осмотрены врачами-консультантами (терапевт, невролог).

По результатам обследования из исследования были исключены больные, у которых отсутствие результатов психофармакотерапии депрессии было вызвано причинами, не связанными с аффективными заболеваниями: 2 — с обострением соматических заболеваний; 2 — с органической деменцией (MMSE<20 баллов); 1 — с алкоголизмом; 1 — с малопрогредиентной шизофренией. После этого в изучаемой группе остались 110 больных позднего возраста.

Их клинико-психопатологическая характеристика представлена в табл. 1. При квалификации по МКБ-10 заболевания соответствовали критериям аффективных расстройств (F3) и депрессий органического генеза (F06.3).

Применялись следующие методы коррекции неэффективной психофармакотерапии: комбинирование (назначение двух антидепрессантов одновременно); потенцирование (присоединение к антидепрессанту препаратов других групп); замена антидепрессанта. Выбор алгоритмов методов коррекции базировался на рекомендациях клинических руководств по лечению депрессий позднего возраста. Для оценки психического состояния больных использовали клинико-психопатологический метод и стандартизированные психометрические шкалы: шкалу Монтгомери—Асберга для оценки депрессий (MADRS), шкалу оценки когнитивных функций (MMSE), краткий вариант гериатрической шкалы-опросника депрессии (GDS-15) [1, 4, 12, 14, 16, 18, 28—36].

Все больные после коррекции психофармакотерапии наблюдались в течение не менее 12 нед. Их состояние оценивали в динамике еженедельно. После 12 нед эффект психофармакотерапии оценивали клинически, по числу респондеров и ремиссий MADRS, проводили сравнительный анализ результатов. На основе полученных данных определяли наиболее эффективные алгоритмы коррекции.

При обработке данных использовали стандартные статистические методы, рекомендованные для медико-биологических исследований [37].

В табл. 2 представлены особенности психофармакотерапии депрессий в изучаемой выборке в течение первых 12 нед лечения, оценка результатов которого показала отсутствие эффекта и любой положительной динамики. В выборке текущего этапа исследования 91,8% больных принимали комплексную психофармакотерапию. Данные табл. 2 иллюстрируют, что методы потенцирования антидепрессивной психофармакотерапии были задействованы у большинства больных с поздними депрессиями с начала лечения, не оставляя резервных возможностей для усиления неэффективных схем терапии. Оценка результатов комплексной психофармакотерапии поздних депрессий с потенцированием эффекта антидепрессантов (сочетание антидепрессанта с препаратами других групп — антипсихотиками, нормотимиками, анксиолитиками) не обнаружила достоверных преимуществ после первых 12 нед лечения.

Неэффективность потенцирования терапии поздних депрессий могла быть опосредована более весомыми значениями неблагоприятных клинических предикторов. Комплексная психофармакотерапия чаще назначалась при тяжелых психотических депрессиях со сложной и атипичной структурой синдромов. Был проведен логистический регрессионный анализ, оценивающий одновременное влияние на эффективность психофармакотерапии отрицательных клинических предикторов (тяжесть депрессии и ипохондрии — типичного компонента сложного депрессивного синдрома позднего возраста) и комплексной терапии. Его результаты показали, что тяжесть депрессии (ОШ 6,1) и ипохондрии (ОШ 33,7) достоверно сильнее снижает эффективность терапии поздних депрессий, чем использование комплексной психофармакотерапии. Следовательно, метод потенцирования психофармакотерапии дополняет спектр фармакологической активности антидепрессанта, позволяя контролировать большее число симптомов тяжелых психотических депрессий, но не влияет непосредственно на антидепрессивный эффект при лечении поздних депрессий.

Депрессии позднего возраста часто требуют комплексной психофармакотерапии и показания к ее назначению совпадают с результатами нашего исследования: тяжелые психотические депрессии и депрессивные синдромы сложной структуры. В ряде работ [10, 14, 16, 23, 25, 30—32, 34, 38—53] при лечении поздних депрессий было отмечено усиление тимоаналептического эффекта антидепрессантов при сочетании с препаратами других групп, включая типичные и атипичные антипсихотики (оланзапин, арипипразол, зипрасидон, кветиапин, рисперидон, перфеназин), нормотимики (литий, антиконвульсанты) и другие препараты.

Наиболее эффективным методом потенцирования некоторые авторы [33, 43, 45, 46, 48—51] называют сочетание антидепрессанта с атипичным антипсихотиком: оланзапин, зипрасидон, рисперидон, арипипразол усиливают серотонинергическое действие антидепрессантов посредством антагонизма к пресинаптическим 5-HT2А-рецепторам и частичного агонизма к D2/D3-рецепторам. В нашем исследовании результаты терапии сочетанием антидепрессанта с атипичным антипсихотиком (оланзапин, клозапин, рисперидон, кветиапин) достоверно не отличались от других схем комплексной терапии. Несколько лучший эффект показала терапия антидепрессантом в комплексе с нормотимиками-антиконвульсантами (карбамазепин, вальпроаты) в отличие от сочетаний с типичными и атипичными антипсихотиками (статистическая тенденция). Одной из причин являлась лучшая субъективная переносимость больными позднего возраста антиконвульсантов по сравнению с антипсихотиками. Сочетание антидепрессантов с антиконвульсантами чаще других схем комплексной терапии применялось при депрессивных фазах биполярного аффективного расстройства, средняя эффективность лечения которых превышала таковую поздних депрессий другой этиологии. Применение антидепрессантов не соответствует актуальным рекомендациям терапии биполярного расстройства (исключительно нормотимики). Клиническая практика показывает, что включение антидепрессанта в комплексную психофармакотерапию необходимо для эффективного лечения биполярных депрессий позднего возраста, учитывая характерное сочетание значительной тяжести депрессии с атипичной психопатологической структурой синдрома [3, 8, 14, 42, 54, 55].

В результате на данном этапе исследования основными методами коррекции неэффективной психофармакотерапии поздних депрессий являлись комбинирование (назначение второго антидепрессанта) и замена антидепрессантов. Выбор алгоритмов замены базировался на рекомендациях клинических руководств по психофармакотерапии депрессий позднего возраста. Учитывались также результаты современных исследований с высоким уровнем доказательности [1, 4, 12, 14, 16, 18, 30—36, 41, 52, 56—59].

Сравнение результатов лечения поздних депрессий после различных вариантов замены антидепрессантов показало преимущества определенных алгоритмов. Вследствие малой численности сравниваемых групп обнаруженные закономерности выявлялись на уровне статистической тенденции. Наиболее эффективными антидепрессантами «второго ряда» являлись трициклические антидепрессанты (ТЦА) и флувоксамин (препараты с сильным тимоаналептическим действием), наименее — миансерин и флуоксетин (более слабое тимоаналептическое действие; возможность обострения тревожной и психотической симптоматики при лечении флуоксетином). При неэффективности ТЦА на первом этапе лечения адекватной заменой являлся только другой антидепрессант группы ТЦА, комбинация двух ТЦА или флувоксамин. При неэффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) наиболее результативной заменой являлось назначение антидепрессантов с преобладанием седативного действия: амитриптилина, миртазапина, миансерина, флувоксамина. Замена СИОЗС на ТЦА с преобладанием стимулирующего эффекта (имипрамин) и сильным серотонинергическим компонентом действия (кломипрамин) была менее эффективной. Неблагоприятные результаты отмечены при замене миртазапина антидепрессантами с преобладанием стимулирующего действия (имипрамин, пароксетин). При неэффективности мапротилина больные лучше отвечали на терапию СИОЗС, чем амитриптилином. Неэффективность терапии тианептином успешно преодолевалась назначением ТЦА и флувоксамина — антидепрессантов с более сильным тимоаналептическим действием.

Поиск предикторов эффективности терапии поздних депрессий антидепрессантами различных классов выявил незначительное число факторов, отличавшихся между группами больных, получавших ТЦА и СИОЗС. Терапия ТЦА была несколько эффективнее у больных до 60 лет, с большей длительностью аффективного заболевания и началом болезни в более молодом возрасте. Применение ТЦА в форме монотерапии в отличие от СИОЗС и других антидепрессантов было менее эффективным, чем при использовании комплексной психофармакотерапии. Терапия СИОЗС была эффективнее, чем ТЦА, соответственно у больных старше 60 лет с поздним началом и короткой продолжительностью заболевания, при возможности проведения монотерапии. СИОЗС также показали лучшую эффективность при лечении психотических депрессий, у больных с органическим поражением ЦНС, а также при назначении антидепрессанта впервые в жизни.

В течение 12 нед лечения после изменения схемы психофармакотерапии с заменой антидепрессанта 62,7% больных с поздними депрессиями ответили на терапию, у 30,7% — психопатологическая симптоматика купировалась полностью и была достигнута ремиссия.

Обобщенные результаты применения методов замены антидепрессантов для коррекции неэффективной терапии поздних депрессий представлены в табл. 3 в форме терапевтических алгоритмов.

Отдельный интерес представляло сравнение результатов замены антидепрессантов на разных сроках проведения психофармакотерапии поздних депрессий. При сравнении с больными, получавшими лечение в течение 12 нед без изменений, у больных с заменой антидепрессанта до 8-й недели лечения, к 12-й неделе отмечались более низкие результаты терапии (рис. 1).

Было проведено отдельное сравнение эффективности психофармакотерапии поздних депрессий через равные интервалы времени после замены антидепрессанта между группами больных с ранней (до 8-й недели) и поздней (после 12-й недели) заменой. В результате было выявлено, что замена антидепрессанта ранее 8-й недели дает достоверно худшие отдаленные результаты психофармакотерапии поздних депрессий, чем после 12 нед (рис. 2). Число респондеров к психофармакотерапии в случае замены на 2—6-й неделях составило 44,8%, после 12-й недели — 62,7%. Отличия статистически значимы: ОШ=2,4 [1,0; 5,7] при р<0,05.

Мнения авторов о последовательности применения методов комбинирования и замены антидепрессантов при неэффективности психофармакотерапии депрессий достаточно разнообразны. Часть исследователей считают, что в первую очередь необходимо применять замену антидепрессантов, а следующим этапом, при отсутствии эффекта, является комбинирование с препаратами других групп, другие авторы [1, 12, 14, 16, 30, 31, 33, 35, 36, 38, 43, 44, 46, 50, 51, 58] рекомендуют на первом этапе добавлять к антидепрессанту препараты других групп (нормотимики, атипичные антипсихотики, ноотропные, гормональные), а на следующем — производить замену антидепрессанта.

Традиционной схемой замены является переход к антидепрессанту с другим механизмом действия. Наиболее частым вариантом является замена СИОЗС на ТЦА и ТЦА на СИОЗС. Антидепрессанты классов ТЦА и СИОЗС могут быть заменены на таковые с другим механизмом действия: селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (СИОЗНС) — венлафаксин, милнаципран; дулоксетин; селективные ингибиторы обратного захвата преимущественно норадреналина (СИОЗН) — мапротилин, ребокситин, миансерин; антидепрессанты, сочетающие обратный захват моноаминов с прямым рецепторным действием, — миртазапин, тразодон; ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) — пирлиндол. Для СИОЗС доказана эффективность замены антидепрессантов внутри класса [1, 14, 16, 18, 22, 33, 36, 47, 52, 58—60].

Результаты нашего исследования подтверждают эффективность замены антидепрессантом другого класса. Однако выявлены и иные закономерности: ТЦА имипрамин и кломипрамин были недостаточно эффективны при замене СИОЗС в отличие от амитриптилина; в свою очередь амитриптилин оказался менее эффективной заменой мапротилина по сравнению с СИОЗС и миртазапином. Эффективной внутри одного класса была замена ТЦА на другой ТЦА; внутри класса СИОЗС эффективным антидепрессантом замены был только флувоксамин.

Одновременное использование двух антидепрессантов традиционно рассматривалось в роли третьего и последующих этапов преодоления фармакорезистентности депрессий [1, 12, 14, 16, 31, 33, 35, 46, 52, 61]. Современные источники предлагают использовать не только сочетание двух антидепрессантов для коррекции неэффективной психофармакотерапии, но и начинать с него лечение для ускорения развития эффекта и охвата большего числа симптомов депрессии. Авторы [34, 62, 63] приводят следующие основные показания к назначению двух антидепрессантов: значительная тяжесть депрессии, ее сложная психопатологическая структура (включение тревожных, обсессивных, психопатоподобных симптомов), длительность течения более 6 мес без улучшения.

В литературе представлены два основных варианта сочетания антидепрессантов в зависимости от механизма усиления действия. Первый механизм использует сочетание двух ингибиторов пресинаптического захвата моноаминов. Типичный пример — частая в клинической практике комбинация ТЦА и СИОЗС. Наиболее распространенные в сочетаниях препараты — амитриптилин и кломипрамин (ТЦА); флуоксетин, пароксетин и циталопрам (СИОЗС). Опасный для позднего возраста недостаток сочетания СИОЗС и ТЦА — фармакокинетическое взаимодействие с усилением побочных эффектов [1, 12, 14, 16, 30, 34, 36, 41, 43, 64]. Второй распространенный вариант сочетания антидепрессантов — соединение механизмов ингибирования пресинаптического захвата моноаминов с прямым действием на рецепторы. Типичным примером является эффективная комбинация миртазапина с СИОЗС, венлафаксином (СИОЗНС), миансерином (СИОЗН). Важное преимущество данных сочетаний — уменьшение серотониновых побочных эффектов антидепрессантов, связанных с действием на 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторы (тошнота, тревога, бессонница) за счет блокирования этих рецепторов миртазапином [34, 65—68]. Эффективность и безопасность комбинации миансерина (СИОЗН и антагонист 5-НТ2-рецепторов) с СИОЗС остается менее изученной [34, 62, 69, 70].

В нашем исследовании второй антидепрессант назначался после 12 нед лечения для коррекции неэффективной психофармакотерапии поздних депрессий при следующих условиях: в течение первых 12 нед больной принимал не более одного антидепрессанта; первично выбранный антидепрессант максимально соответствовал клинико-психопатологическим особенностям депрессии, но возможности повышения дозы до терапевтического максимума ограничивались побочными эффектами. Применялись комбинации антидепрессантов, соответствующие рекомендациям литературы (ТЦА + СИОЗС; СИОЗС + миртазапин; СИОЗС + миансерин), а также ранее не исследованные систематически в позднем возрасте: сочетание двух ТЦА (амитриптилин + имипрамин; амитриптилин + кломипрамин); ТЦА + миртазапин. Из возможного выбора сочетаний антидепрессантов исключались только комбинации с пирлиндолом вследствие высокого риска развития тяжелых побочных эффектов в результате одновременного ингибирования МАО с другими механизмами усиления моноаминергической нейропередачи. Все использованные комбинации антидепрессантов показали высокую безопасность и удовлетворительную эффективность при лечении депрессий позднего возраста. При присоединении к ТЦА наиболее эффективно действовали миртазапин и флуоксетин. Присоединение к СИОЗС миртазапина и миансерина практически не вызывало побочных действий, но эффективность добавления ТЦА была несколько выше (без достоверных отличий). Взаимное усиление эффектов позволяло подобрать оптимальное соотношение дозировок двух антидепрессантов, вызывающих меньше побочных действий, чем каждый антидепрессант по отдельности.

Оценка результатов присоединения второго антидепрессанта в случаях отсутствия эффекта после первых 12 нед психофармакотерапии поздних депрессий показала, что в течение следующих 12 нед после изменения схемы с присоединением второго антидепрессанта 65,7% больных ответили на терапию, у 31,4% — психопатологическая симптоматика депрессий купировалась полностью и была достигнута ремиссия.

Отличия результатов коррекции неэффективной психофармакотерапии поздних депрессий методом замены антидепрессанта или присоединения второго антидепрессанта по числу респондеров и уровню достижения ремиссий после 12 нед лечения были статистически недостоверны.

В заключение еще раз подчеркнем, что преодоление низкой эффективности психофармакотерапии поздних депрессий является актуальной проблемой современной научной и практической психиатрии. Задачей исследования был комплексный анализ возможностей повышения эффективности психофармакотерапии поздних депрессий. У больных позднего возраста с низким или отсутствующим эффектом после 12 нед адекватной терапии применялись общепринятые методы коррекции неэффективной психофармакотерапии: оптимизация, комбинирование, потенцирование и замена. Анализ результатов применения позволил определить практическую роль каждого из методов для коррекции неэффективной психофармакотерапии поздних депрессий. При этом следует заметить, что тяжесть и полиморфизм симптоматики большинства из них требуют применения комплексной психофармакотерапии с первых дней, поэтому ресурсы потенцирования антидепрессивной терапии у больных позднего возраста были задействованы с начала лечения и не входили в число возможностей преодоления неэффективности терапии.

При отсутствии эффекта после 12 нед психофармакотерапии поздних депрессий применяются методы комбинирования (добавление второго антидепрессанта) или замены (замена антидепрессанта). Непосредственное седативное или стимулирующее действие первого антидепрессанта нивелируется после 12 нед лечения, но может учитываться при выборе антидепрессанта для замены или комбинирования. До замены или добавления антидепрессанта необходим поиск возможных скрытых причин неэффективности психофармакотерапии или ухудшения состояния больных с поздними депрессиями (психо-, сомато-, ятрогенные). Изменение схемы психофармакотерапии проводится после обследования и исключения влияния сторонних причин.

В исследовании разработаны рекомендации замены антидепрессантов при неэффективности психофармакотерапии поздних депрессий. Она применяется в случаях предшествующего лечения двумя антидепрессантами; отсутствия любой положительной динамики при возможности применения максимальных терапевтических доз антидепрессантов. Рекомендованные алгоритмы замены антидепрессантов при неэффективности психофармакотерапии поздних депрессий представлены в табл. 3. При равных условиях замена антидепрессанта ранее 8-й недели показывает достоверно худшие отдаленные результаты, чем после 12 нед психофармакотерапии.

Отличия клинических предикторов эффективности ТЦА и СИОЗС при лечении поздних депрессий предоставили дополнительные критерии выбора замены антидепрессанта одной группы таковым из другой. СИОЗС, неэффективный после 12 нед терапии поздней депрессии, эффективнее заменить на ТЦА при наличии следующих критериев: у больных младше 60 лет; с началом аффективного заболевания до 45 лет и длительностью более 10 лет; при необходимости применения комплексной терапии антидепрессантами в сочетании с препаратами других групп. ТЦА, неэффективный после 12 нед терапии поздней депрессии, эффективнее заменить на СИОЗС при следующих критериях: у больных старше 60 лет; с началом аффективного заболевания после 55 лет и длительностью менее 10 лет; при возможности проведения монотерапии антидепрессантом; при депрессиях с психотическими симптомами (в комбинации с антипсихотиками); при депрессиях органического происхождения; в случаях первого эпизода или повторной депрессии после периода многолетней полной ремиссии.

Разработаны рекомендации по применению метода комбинирования антидепрессантов при неэффективности психофармакотерапии поздних депрессий. Второй антидепрессант добавляется в случаях предшествующего лечения одним антидепрессантом; невозможности применения и максимальных терапевтических доз вследствие ограничений переносимости (алгоритмы представлены в табл. 4).