Впервые о роли эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье R. Furchott и J. Zawadzki, опубликованной в журнале «Nature» в 1980 г. [1], что привело к началу изучения свойств оксида азота (NO) — эндотелиального фактора релаксации, который является уникальным биологическим медиатором, вовлеченным во множество физиологических и патофизиологических процессов. В организме существует три основные формы: нейтрально заряженный относительно стабильный радикал — NO^•, нитроксил-анион — NO^–, ион нитрозония — NO⁺, обладающие различными свойствами и биологической активностью [2].

По химической структуре NO — это лабильная газообразная субстанция, высвобождаемая эндотелиальными клетками во время катаболизма L-аргинина при активном участии NO-синтазы (NOS) [3]. Синтезированный NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу, что ведет к образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который реализует свое действие на клетках-мишенях. По механизму отрицательной обратной связи NO влияет на активность NOS [4].

NOS является семейством гемопротеиновых ферментов, различающихся по аминокислотной последовательности белковой части молекулы и механизмам, которые регулируют их активность [5]. Основная биологическая роль NOS заключается в синтезе NO клеточными популяциями, из которых наиболее изученными являются эндотелий кровеносных сосудов, нейроны и макрофаги.

В зависимости от типа клеток выделены три основные изоформы NOS: эндотелиальная (eNOS), нейрональная (nNOS) и индуцибельная (iNOS). При этом eNOS и nNOS постоянно присутствуют в цитоплазме клеток, а iNOS появляется при воздействии определенных факторов (например, провоспалительных медиаторов) [6]. Таким образом, NO обладает рядом уникальных свойств: способностью синтезироваться в случае необходимости различными клеточными популяциями и оказывать наряду с паракринным действием дистантное [7].

NO имеет решающее значение в регуляции мозгового кровообращения. Снижение его уровня в эндотелии церебральных сосудов под влиянием тех или иных факторов вызывает существенные изменения их функций и системы кровообращения в целом. Например, снижение эффектов эндотелийзависимых вазодилататоров и повышение вазоконстрикторных влияний, рост артериального давления, нарушения системной и регионарной гемодинамики, увеличение экспрессии адгезивных молекул эндотелия, адгезию и агрегацию тромбоцитов к сосудистой стенке и т. д. [8].

Физиологическая роль NO в центральной нервной системе сводится не только к вазодилатирующему действию, но и к участию в межнейрональных синаптических контактах. Обладая нейротрансмиттерной активностью, NO синтезируется при возбуждении нейронов в ответ на поступление ионов Са²⁺, затем проникает в соседние клетки, активирует синтез цГМФ и изменяет электрогенез нейронов [9].

В патологических условиях, например при церебральной ишемии, наблюдается взаимодействие между циклами NO и супероксида (O₂^–), которые взаимосвязаны и развиваются одновременно [10]. Описывая взаимодействие этих циклов, важно выделить их роль в компенсаторно-приспособительных реакциях организма и подчеркнуть универсальные механизмы регуляции физиологических функций и метаболических процессов в клетках.

Активные формы кислорода (АФК) и азота (АФА) являются свободными радикалами (супероксидный анион (O₂^•–), гидроксильный радикал (ОH^•), оксид азота (NO^•) и липидные радикалы (R^•, RО^•, RОО^•)) [11]. Существенную роль в патологических процессах играют АФА и их метаболиты [12]. К АФА, помимо NO^•, NO^–, NO⁺, относят пероксинитрит (ONOO—), диоксид азота (NO₂^•), нитрит анион (NO^2–).

NО и его метаболиты обладают прооксидантными свойствами [13], вызывают перекисное окисление фосфолипидов и белков митохондриальных мембран, приводя к высвобождению в цитозоль апоптогенных факторов. Ведущая роль принадлежит ONOO^–, который характеризуется способностью легко проникать через клеточные мембраны, повреждая эндотелиоциты и увеличивая агрегацию тромбоцитов. Токсическое действие ONOO^– связано с его концентрацией: при низких содержаниях реализуется цитопротективное свойство, при высоких — деструктивное, приводящее к перекисному окислению липидов [14].

В противовес АФК и АФА с прооксидантными эффектами в организме существует система антиоксидантной биологической защиты, ключевым ферментом которой является супероксиддисмутаза (SOD), преимущественно митохондриальная и цитоплазматическая изоформы (Mn-SOD и Cu-Zn-SOD) [15]. В присутствии высокой концентрации NO^• SOD может образовывать ОNОO^–, который способен ингибировать Cu-Zn-SOD и Mn-SOD. ОNОO^– с помощью нитритредуктаз может восстанавливаться в NО. В результате нитритредуктазных реакций отмечается снижение концентраций токсичных форм азота [16]. Антиоксидантное действие NO связано с ингибированием ионами Fe³⁺ оксидантных реакций. В физиологических концентрациях NO связывается со свободными и входящими в состав гема ионами Fe²⁺ и ингибирует разложение перекисей (реакция Фентона).

Таким образом, существующие взаимосвязи и взаимозависимости прооксидантных и антиоксидантных систем реализуют свое действие при участии NО, O₂^– и их метаболитов.

Прямые эффекты NO преобладают в организме при физиологических условиях, когда NO в низких концентрациях синтезируется nNOS и еNOS для реализации регуляторной и сигнальной функций. Непрямое действие NO опосредуется через реактивные формы и проявляется при увеличении его синтеза, связанного с индукцией iNOS, которая наблюдается при воспалительных процессах различной этиологии и играет важную роль в патофизиологических механизмах церебральной ишемии, инсульта и других цереброваскулярных заболеваний [17].

Роль NO в механизмах уменьшения нейронального повреждения при гипоксии не однозначна. В ответ на гипоксию увеличивается содержание nNOS и iNOS, а количество eNOS в сосудах головного мозга снижается вследствие увеличения продукции АФК [18]. В дальнейшем на ранней стадии воспаления под действием провоспалительных медиаторов продолжается стимуляция продукции NO с участием nNOS. Параллельно усиливается активность еNOS, что вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов и увеличение сосудистой проницаемости, способствуя экссудации жидкости. В развитие поздней фазы воспаления вносит вклад только NO, продуцируемый с помощью iNOS. На данной стадии воспалительного процесса NO стимулирует синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов, которые запускают миграцию макрофагов в очаг воспаления [19—22].

Каскад патологических реакций, наблюдаемых при недостаточности мозгового кровообращения, многообразен и сложен, а его реализация осуществляется на молекулярном и функциональном уровнях. Особая роль принадлежит циклам NO и O₂^–, взаимодействие которых обусловливает направленность реакций. NO в зависимости от системы окислительного метаболизма может стимулировать окисление, являясь мощным прооксидантом, и обладать антиоксидантной активностью за счет образования метаболитов. Про- и антиоксидантные эффекты NO имеют важное значение в развитии механизмов ишемического поражения головного мозга.

В основе патогенетических механизмов недостаточности мозгового кровообращения лежит «ишемический каскад» реакций [23], включающий снижение мозгового кровотока, который приводит к нарастанию глутаматной эксайтотоксичности, накоплению Са²⁺ и лактатацидозу, что способствует активации протеолиза, возникновению и прогрессированию оксидантного стресса, экспрессии генов раннего реагирования с развитием депрессии пластических белков и снижению энергетических процессов, вызывающих гибель клетки [24—26].

Главная роль в формировании патологических реакций при цереброваскулярной недостаточности, развивающейся на фоне атеросклеротического поражения магистральных артерий головы и артериальной гипертензии, принадлежит сосудистой системе. Атеросклеротический процесс вызывает изменения мозгового кровообращения, приводит к стенозированию и окклюзии магистральных артерий головы, ухудшает возможности коллатерального перераспределения крови, увеличивает мозговое периферическое сосудистое сопротивление, снижает церебральную перфузию, вызывает кислородное и энергетическое голодание нейронов. Поражение сосудов головного мозга при артериальной гипертензии включает целый комплекс нарушений: извитость и стеноз сонных и позвоночных артерий, утолщение комплекса интима—медиа, изменения цереброваскулярной реактивности [27].

Объединяющим звеном в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертензии является эндотелиальная дисфункция (ЭД), которая характеризуется дисбалансом медиаторов, вырабатываемых эндотелиоцитами или проявляющих свою активность на поверхности эндотелия [28]. ЭД следует рассматривать в качестве предиктора развития цереброваскулярных расстройств [29].

Имеется расхождение в терминологии хронической цереброваскулярной болезни (ХЦВБ). В современной литературе описание данной патологии ассоциировано с сосудистыми когнитивными расстройствами [30]. В отечественной неврологии ХЦВБ является распространенным диагнозом и, согласно статистике, встречается в 75% случаев всех цереброваскулярных заболеваний [31, 32]. Столь высокий процент объясняется «маскировкой» тревожных и депрессивных расстройств, первичных головных болей, периферической вестибулопатии, болезни Альцгеймера симптомами ХЦВБ, которые плохо диагностируются и требуют отдельного подхода к лечению.

Актуальной проблемой клинической фармакологии стал поиск препаратов с эндотелиопротективным действием. На сегодняшний день известно о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия препаратов различных фармакологических групп, среди которых L-аргинин, донаторы NO и др. Группы этих препаратов не нашли широкого клинического применения и не доказали своей эффективности в клинической практике. Для коррекции нарушенных функций эндотелия применяются кардиотропные препараты, у которых эндотелиопротективное действие является важным дополнительным, но не основным действием.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Обладают прямым влиянием на активность NOS, тем самым нивелируют Э.Д. Способствуют уменьшению уровня ангиотензина II (индуктор окcидантного стресса) и повышению активности кининов (брадикинина — стимулятора высвобождения NO, простациклина). Некоторые представители иАПФ (лизиноприл) имеют антиоксидантную, антитромботическую активности.

Блокаторы АТ1-рецепторов. При увеличенной продукции ангиотензина II в условиях блокады АТ1-рецепторов создаются условия для стимуляции рецепторов АТ2. Это может привести к вазодилатации и подавлению пролиферации через повышенный синтез NO и систему брадикинина. Блокаторы АТ1-рецепторов оказывают благоприятное воздействие на метаболический профиль, в том числе на процессы оксидативного стресса.

Антагонисты кальция. Обладают выраженными эндотелиопротективными, антиоксидантными свойствами. Положительно влияют на показатели различных звеньев гемостаза.

Тиазидные диуретики. Повышают активность nNOS и eNOS. Обладают антиоксидантными свойствами и прямым вазодилатирующим действием за счет повышения биодоступности NO и уменьшения его разрушения.

Фибраты. Снижают активность воспаления в сосудистой стенке, восстанавливают барьерную функцию эндотелия. Обладают антиоксидантным действием; благоприятно влияют на гемостаз.

cтатины. Улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию, уменьшают жесткость сосудистой стенки.

Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота). В основе ее антиагрегантного действия лежит необратимое связывание фермента циклооксигеназы-1 тромбоцитов с последующим уменьшением синтеза индукторов агрегации тромбоцитов: простагландинов и тромбоксана А₂, дополнительно являющегося мощным вазоконстриктором. Альтернативные механизмы действия ацетилсалициловой кислоты препятствуют окислению липопротеидов высокой плотности, уменьшают образование свободных радикалов. Доказано снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца за счет способности ацетилсалициловой кислоты восстанавливать эндотелийзависимую вазодилатацию.

Не считая сердечно-сосудистых средств с эндотелиопротективным действием, других эффективных препаратов для коррекции ЭД при цереброваскулярных заболеваниях с доказанной клинической эффективностью относительно немного. Исходя из важной роли эндотелиальной системы в развитии цереброваскулярных расстройств, с одной стороны, и отсутствия специфических средств профилактики и лечения ЭД — с другой, следует считать целесообразным и актуальным дальнейший поиск лекарственных средств с эндотелиопротективным действием [33].

К препаратам с доказанной эндотелиопротективной активностью относится диваза, способная дополнительно решать проблему сосудистых когнитивных расстройств.

В состав дивазы входят релиз-активные формы антител к белку S100 (РА АТ S100) и еNOS (РА АТ еNOS). Получение Р.А. АТ осуществляется с применением принципиально новой технологии (US Patent 8,535,664 B2, 2013), обеспечивающей наличие у таких форм общего отличительного свойства — способности оказывать модифицирующее действие на исходное вещество (или структурно схожие биологические молекулы) посредством изменения его пространственной структуры, что влечет изменение физических, химических и биологических свойств [34].

Молекулярной мишенью РА АТ S100 является белок S100, участвующий в регуляции разнообразных внутриклеточных процессов: в передаче внутриклеточного сигнала, роста, дифференцировки, апоптоза нейронов и глии, поддержании энергетического метаболизма клеток [35, 36], а также осуществляющий в головном мозге сопряжение синаптических (информационных) и метаболических процессов. Влияние Р.А. АТ S100 способствует более стабильному связыванию белка S100 c Сa²⁺, что запускает ток Na⁺ внутрь клетки, а Cа²⁺ — вовне´ [37]. Изменение трансмембранного потенциала генерирует потенциал действия, в результате чего нервный импульс распространяется к соседним нейронам. Показано модулирующее влияние РА АТ S100 на синаптическую передачу различных рецепторов, в том числе ГАМК, серотониновых, σ1-, NMDA. РА АТ S100, оказывая ГАМК-миметическое и нейротрофическое действие, повышают активность стресс-лимитирующих систем, способствуют восстановлению процессов нейрональной пластичности. Широкий спектр фармакологической активности РА АТ S100, включающий ноотропную, нейропротективную, мембраностабилизирующую, подтвержден в экспериментальных исследованиях [37—41].

Механизм действия второго компонента препарата диваза — РА АТ eNOS направлен на восстановление функций эндотелия и заключается в регуляции работы каскада NO-синтаза → NO-гуанилатциклаза → цГМФ. В экспериментальных исследованиях при изучении механизмов действия РА АТ eNOS отмечено увеличение активности еNOS, продукции цГМФ, дериватов NO на фоне приема препарата [39]. Также выявлено снижение до уровня интактных животных коэффициента ЭД [42]. Полученные данные согласуются с данными клинических исследований, в которых наблюдалось увеличение продукции цГМФ и выработки NO [43] у пациентов с ЭД, принимавших РА АТ eNOS. Доклинические исследования комплексного препарата [44, 45] доказали, что диваза препятствует развитию патологических последствий гипоксии в ткани головного мозга, обладает выраженным антиоксидантным и эндотелиопротективным действием.

В клинических исследованиях [45—48] после 12 нед приема дивазы у пациентов с ХЦВБ наблюдался значимый регресс основных симптомов заболевания (когнитивные расстройства, слабость, головная боль, тревога, нарушения сна) и нормализация повышенных уровней маркеров ЭД, таких как С-реактивный белок, хемоаттрактантный протеин-1, эндотелин-1, уровень циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов и др., что отражает патогенетические действие дивазы.

Необходимо отметить, что прием дивазы характеризовался отсутствием нежелательных лекарственных явлений; на фоне приема препарата не отмечено признаков седативного и миорелаксантного действия, так же как проявлений пристрастия или привыкания к препарату [46—48]. Имеются единичные сообщения об эффективности применения дивазы при преходящих нарушениях мозгового кровообращения. Прием препарата позволил эффективнее провести лечение и минимизировать риск развития сосудистой катастрофы. На фоне лечения дивазой отмечено улучшение кровоснабжения пораженной области головного мозга [49].

В клинической практике также отмечено улучшение когнитивных функций, эмоционального состояния и качества жизни у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями на фоне артериальной гипертензии и/или церебрального атеросклероза, принимающих дивазу в составе комплексной терапии [50].

Имеется положительный опыт приема дивазы пациентами в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в качестве ноотропного, вазоактивного, антиоксидантного и эндотелийпротективного препарата. Наиболее значимые результаты проявлялись в коррекции когнитивных и эмоциональных расстройств. При этом достоверное улучшение познавательных функций, в том числе памяти, развивалось уже через месяц приема препарата. Выраженный ответ на терапию отмечался к 3-му месяцу лечения [51].

Полученный опыт клинического применения и результаты экспериментальных исследований дивазы позволяют рассматривать назначение препарата в качестве перспективной стратегии в терапии цереброваскулярных расстройств, который восстанавливает нарушенную функцию эндотелия, улучшает когнитивные функции у пациентов с легкими и умеренными сосудистыми когнитивными расстройствами. Необходимо отметить, что эффект препарата обусловлен влиянием на различные звенья патологического процесса, в том числе на про- и антиоксидантную систему, а также на дисфункцию эндотелия. Доказанная клиническая эффективность и отсутствие нежелательных явлений позволяют рекомендовать дивазу для широкого применения у больных с цереброваскулярной патологией, даже с хроническими формами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.