Актуальность рассмотрения современного состояния проблемы шизофренического дефекта определяет недооценка значимости негативных расстройств в диагностике и терапии шизофрении. Так, формализованная оценка результатов психофармакотерапии (с применением операциональных критериев1), имеющей целью становление и повышение качеcтва ремиссии при шизофрении учитывается вклад негативных расстройств недостаточно. Так, из восьми пунктов шкалы PANSS, редукция которых учитывается при квалификации состояния ремиссии, только три относятся к негативным симптомам (N1 — притупленный аффект; N4 — пассивно-апатическая социальная отгороженность; N6 — нарушение спонтанности и плавности речи). Вместе с тем частота негативных расстройств при шизофрении значительна и зависит от длительности и типа течения заболевания. По данным отечественных авторов [3, 4], данная частота (без учета амбулаторных форм и расстройств шизофренического спектра) при непрерывной (исключая параноидную) шизофрении составляет 40%, при шубообразной — 31%, при рекуррентной — 29%. При длительности наблюдения 12 мес от манифестации болезни [5, 6] негативные расстройства диагностируются в 16—35% случаев и в дальнейшем персистируют, что соотносится с аналогичным показателем (35%) через 2 года после первой госпитализации [7]. Во внебольничных условиях один негативный симптом и более наблюдаются у 52,5% больных шизофренией [8].
Согласно современным представлениям о соотношении дефицитарных и позитивных расстройств у больных шизофренией [7, 9, 10], негативные расстройства — самостоятельная типологически диффенцированная психопатологическая категория. Негативные расстройства имеют собственную патофизиологическую основу, а также в значительной степени независимую от позитивной симптоматики траекторию развития.
Основываясь на данных отечественной [11—14] и зарубежной литературы [15—17], а также собственных исследований [18, 19], авторы разработали типологическую систематику дефекта при шизофрении и расстройствах шизофренического спектра, которая приводится ниже. Эта систематика будучи синдромальной сопоставима по некоторым параметрам с симптоматической классификацией негативных изменений, базирующейся на данных исследований с применением психометрических шкал PANSS, BPRS, SAPS/SANS. Она включает три основные типа дефекта (I—III).
I тип дефекта — псевдопсихопатия, становление которого происходит путем перекрывания дименсий, характерных для расстройств личности (РЛ) и негативных расстройств уже на инициальных этапах (или в преморбиде) болезни2. Этот тип сопоставим с описаниями негативных нарушений по типу «парадокса предшествующей недостаточности» [15], «премобидных негативных симптомов» [16], синдрома «склонности к шизофрении» [20], «прекурсоров негативных расстройств» [17], «предпсихотической уязвимости» [21], «аттенуированных негативных — псевдоадаптивных психобихевиоральных феноменов» [22]. В качестве подтверждения такой трактовки выступают результаты генетических исследований A. Jorgensen и J. Parnas [23], которые рассматривают коморбидные соотношения проявлений шизоидного преморбида и дефицитарных изменений как показатель вклада генетических факторов в формирование негативных расстройств3. При этом в структуре большинства вариантов психопатоподобного дефекта выступают изменения типа фершробен, ассоциированные с шизоидными (дефицитарные шизоиды [13]), паранойяльными [26], гипертимическими, возбудимыми [14], истерическими (дефектная истерия/диссоциация), ананкастическими [13, 27, 28] дименсиями.
II тип дефекта — псевдоорганический (астенический, олигофреноподобный, псевдобрадифрения и пр.), формирующийся на разных этапах течения эндогенного процесса.
III тип дефекта — психопатоподобный (нажитая психопатия по типу «новой» жизни, не связанной с преморбидными патохарактерологическими особенностями личности), со становлением на поздних этапах течения эндогенного процесса.
Прежде чем перейти к анализу современного состояния проблемы, обратимся к историческим предпосылкам учения о шизофреническом дефекте и рассмотрим этапы его развития. В первую очередь необходимо остановиться на данных, свидетельствующих о существовании негативных расстройств, относящихся к донозологическому периоду психиатрии, т. е. предвосхитивших «открытие» dementia praecox как самостоятельного заболевания — первый этап. Были описаны «идиотизм» при помешательстве [29], тимический дефицит [30], «ослабление мозга и упадок», когда «мыслительная способность не имеет энергии, лишена направления» [31], угасание умственных функций [32], «нажитой идиотизм молодых» [33]. Ключевой на этом этапе является концепция H. Jackson [34], которому в соответствии с данными ряда публикаций [35—38], принадлежит заслуга введения в научный лексикон термина «негативные симптомы»4. При этом он подчеркивал приоритет негативных (по отношению к позитивным) расстройств в плане патогенетической связи с болезненным процессом.
Второй этап в развитии учения о негативных расстройствах при шизофрении ознаменовался выделением dementia praecox [47], к основным клиническим характеристикам которой относится формирование дефекта. По выражению E. Kraepelin: «самым важным симптомом раннего слабоумия является эмоциональная тупость — безразличие к прежним объектам привязанности, угасание чувств к родственникам и друзьям, утрата удовлетворения от работы и отдыха, что нередко является самым первым и наиболее пугающим симптомом дебюта заболевания». Ключевой в плане рассматриваемых в настоящем исследовании проблем представляется предложенная E. Bleuler5 [48] концепция дихотомического деления симптомов шизофрении на первичные и вторичные психопатологические образования. Необходимо подчеркнуть, что первичные симптомокомплексы E. Bleuler6 (анормальность ассоциативных процессов, амбивалентность, аффективная неконгруэнтность, аутизм) фактически являются прообразом выделяемых в настоящее время негативных расстройств (persistent negative symptoms) [7, 10]: алогии, апатии/абулии, уплощенного аффекта, асоциальности [50]. В этом аспекте первостепенное значение приобретает клинико-патогенетическая оценка первичных симптомокомплексов, которые в соответствии с концепцией E. Bleuler выступают в качестве базисных, определяющих сущность болезни, психопатологических образований.
На последующем третьем — посткрепелиновском/постблейлеровском этапе концепция дефицитарных состояний эндогенного круга развивалась в рамках двух полярных моделей. С одной стороны, речь идет о моделях «клинического единства» негативных/позитивных расстройств, с другой — о модели, интерпретирующей позитивные и негативные симптомокомплексы как «гетерогенные психопатологические категории».
Модели облигатного перекрывания позитивных и негативных расстройств («клиническое единство») основаны на концепции диссолюции H. Jackson (1831), согласно которой по мере нарастания негативных расстройств за счет поражения филогенетически более «молодых» структур психики, функции которых выпадают, закономерно актуализируются более «древние» (глубинные) образования, следствием чего является позитивная симптоматика, неотделимая при таком подходе от негативной. Большинство психиатров посткрепелиновского/постблейлеровского периода подходили к построению психопатологической модели шизофрении в свете джексоновской иерархии и соответственно рассматривали позитивные и негативные симптомокомплексы в рамках единого клинического пространства. Так, H. Ey [51], указывая на единство негативных и позитивных симптомокомплексов, анализировал вектор взаимодействия этих расстройств в рамках двух взаимосвязанных процессов: негативные симптомокомплексы отражают распад интрапсихических, непосредственно связанных с органическим процессом структур, в то время как позитивные расстройства представляют механизм реституции (восстановления) здоровых участков мозга. Значительный вклад в разработку учения А.В. Снежневского внесла концепция H. Jackson [52] о симультанном нарастании тяжести позитивных и негативных расстройств по мере прогредиентного развития эндогенного процесса (рис. 1). Тенденция к объединению позитивных и негативных симптомокомплексов в рамках единого синдрома отчетливо выступает даже при описании конечных состояний шизофрении — параноидное/кататоническое слабоумие [51, 53], при которых, казалось бы, должны доминировать проявления дефекта.
Однако в ряде публикаций, относящихся к середине XX века, формально концептуализированных в рамках модели «клинического единства», фактически постулируется примат позитивных расстройств, т. е. доминирование позитивной симптоматики. В этом плане иллюстративна минимизация критериев негативных расстройств в диагностических моделях шизофрении G. Langfeldt [54] и K. Schneider [55], имеющих целью уточнить (ограничить) границы шизофрении и положенных в основу диагностических критериев шизофрении в МКБ-10, DSM-III и DSM-IV. Так, приводимые авторами в таком качестве позитивные симптомы детально разработаны и объединяют бред пассивности (открытость мыслей, внешний контроль над движениями, высказываниями, импульсами, чувствами, волей [54]) и бредовое восприятие (отнятие/вкладывание, открытость мыслей, ощущение, что поступки контролируются, совершаются под влиянием извне [55]), коэнестезиопатии (соматические галлюцинации [54, 55]), слуховые галлюцинации (звучание собственных мыслей, «голосов», говорящих о больном, комментирующих его действия [55]), алло-/аутопсихическую деперсонализацию [54]. В свою очередь негативные расстройства, лишенные статуса самостоятельного психопатологического феномена, в список диагностических критериев шизофрении не попадают. Соответственно роль негативных расстройств как дифференцирующих маркеров минимизируется.
Указанная тенденция сохраняется и в начале XXI века. По мнению некоторых приверженцев крайних позиций [2], представляется обоснованным и целесообразным исключение негативной симптоматики из числа критериев ремиссии при шизофрении «как диагностически незначимой и малоспецифичной» группы симптомов, обладающих низкой экспертной надежностью.
В статье «Столетие» («One Hundred Years»), посвященной юбилею издания монографии E. Bleuler «Dementia Praecox oder Gruppe Der Schizophrenie» (1911), W. Carpenter [56] указывает на эти существенные недостатки предлагаемой на постблейлеровском этапе исследований системы диагностики и отграничения шизофрении. Среди них автор акцентирует внимание на нарушениях восприятия реальности (т.е. на позитивных расстройствах — А.С.) и недооценка в качестве диагностических критериев, выделяемых E. Bleuler, первичных — непосредственно связанных с эндогенным процессом (т.е. психопатологические проявления негативного ряда — А.С.) симптомов. Указания на недостатки диагностической системы G. Langfeldt и K. Schneider, по сути нивелирующей роль негативных расстройств, содержатся и в ряде современных публикаций [57].
В конце ХХ — начале XXI века основополагающей становится концепция негативной шизофрении [36, 50, 58—62], полярная модель единства позитивных и негативных расстройств, резко изменившая направление исследований дефицитарных состояний и соответственно означающая разрыв с джексонианскими традициями в психиатрии.
В качестве основополагающей идеи, определившей на этом этапе направление исследований дефицитарных расстройств, выступает дихотомическое деление проявлений эндогенного процесса (негативная/позитивная шизофрения). В рамки позитивной шизофрении включаются психопатологические образования, соответствующие симптомам первого ранга K. Schneider, а негативной — первичные по E. Bleuler или базисные по G. Huber [63] негативные симптомокомплексы.
Концепция негативной шизофрении в современной модификации базируется на выделении этой категории как самостоятельного клинического образования, обнаруживающего собственные клинико-патогенетические корреляты и стереотип развития [36, 37, 50, 58—62]. В аспекте дальнейшего развития этого направления исследований выступает концепция первичных персистирующих негативных расстройств (persistent negative symptoms) [7, 10. 38]7. Последние включают два типа клинически гетерогенных феноменов, различающихся как по лежащим в их основе патофизиологическим механизмам, так и по функциональному исходу: дефицит мотивации — абулия, или «avolition» (ангедония, апатия, асоциальность), и экспрессивный дефицит, или «expressive deficits» (уплощенный аффект, обеднение речи, алогия) [65, 66]. При этом экспрессивный дефицит рассматривается в качестве ядерной группы шизофренического дефекта [67].
Стабильность первичных негативных расстройств, сформировавшихся в течение 1 года после первого эпизода, низкая; как свидетельствуют материалы катамнестических исследований, в последующие годы распространенность негативных симптомокомплексов значительно возрастает. Так, по данным W. Chang и соавт. [5], распространенность первичных персистирующих негативных расстройств в течение 1 года после первого приступа заболевания составляет 6,5% и возрастает на протяжении последующих 2—3 лет до 23,7%.
Однако, как свидетельствуют наши собственные наблюдения и данные ряда исследований, спектр процессуально обусловленных дефицитарных расстройств не исчерпывается выступающими в клиническом пространстве негативной шизофрении психопатологическими проявлениями. То же относится и к траектории развития психопатологических симптомокомплексов: негативная шизофрения (модус разнонаправленной по отношению к позитивным дименсиям динамики — лишь один из вариантов перекрывания негативных и позитивными расстройств при заболеваниях эндогенного круга).
Динамика негативных расстройств имеет разные траектории, соответственно многообразны и возможности перекрывания с позитивными симптомокомплексами. На основе данных литературы и собственных исследований были выделены три варианта траекторий развития негативной/позитивной симптоматики, реализующихся в процессе течения эндогенного заболевания: 1) симультанно-прогредиентный; 2) разнонаправленный (полярные векторы); 3) симультанно-фазный с перекрыванием негативных/позитивных расстройств на уровне общих симптомов.
Симультанно-прогредиентная динамика характеризуется тем, что негативные и позитивные расстройства на этапе активного течения эндогенного заболевания нарастают содружественно. В последующем, на этапе стабилизации болезненного процесса, при их соучастии формируются либо конечные/исходные состояния (перекрывание симптомокомплексов псевдоорганического дефекта и резидуальной — субпсихотической — симптоматики позитивного круга) [53, 55, 68, 69], либо постпроцессуальные пограничные состояния бинарной структуры. Последние представляют собой ремиссии по типу второй/новой жизни [70—72], структура которых определяется формирующимися на базе негативных изменений (астенический, псевдоорганический дефект с явлениями редукции энергетического потенциала) психопатоподобными изменениями. Такие «нажитые психопатии» являются персонифицированными феноменами, дублирующими в редуцированном виде проявления психоза (гипопаранойя, дискинетопатия, изменения типа фершробен [18, 72—74]. (рис. 2).
Разнонаправленная динамика психопатологических сиптомокомплексов представлена траекториями негативных/позитивных расстройств, имеющих полярные векторы развития. При этом выделяются варианты динамики с доминированием на всем протяжении течения заболевания либо негативных расстройств (негативная шизофрения, см. выше), либо позитивной симптоматики.
При негативной шизофрении формирование позитивных расстройств завершается на инициальных этапах процесса, а все клиническое пространство заболевания принадлежит дефицитарным симптомокомплексам, за счет углубления которых реализуется прогредиентое движение процесса.
При полярном варианте разнонаправленного развития психопатологических расстройств на инициальных этапах завершается формирование не позитивной симптоматики, а дефекта («шизофрения, остановившаяся в самом начале» [75]). Заметим, что указания на вариант динамики психопатоподобных расстройств с нарастающей с годами акцентуацией шизотипических черт и проявлений типа фершробен, которые могут рассматриваться как показатели очень медленной прогредиентности, обнаруживаются в ограниченном числе наблюдений [76].
Клинические проявления и их дальнейшая динамика на всем протяжении заболевания реализуются за счет позитивных эндоформных расстройств (ипохондрические симптомокомплексы с явлениями телесного аутизма, субсиндромальные аффективные фазы по типу «нажитой циклотимии» и др.), сформировавшихся на базе первичных — на уровне псевдопсихопатии (см. выше) и негативных изменений по типу «второй болезни» [19]) (рис. 3).
Симультанно-фазное течение реализуется на уровне двух полярных моделей перекрывания негативных/позитивных расстройств, сопровождающегося формированием общих симптомов. При этом вектор коморбидных соотношений негативных и позитивных расстройств неоднозначен и определяется гетерогенностью структуры дефицитарной симптоматики.
При психопатоподобном дефекте уже достигшие уровня завершенных клинических образований дефицитарные изменения представляют вектор притяжения депрессивных симптомокомплексов (модель переходных синдромов G. Gross [77]). В этих случаях симптоматика аффективных регистров приобретает свойства психопатологического образования, «накладывающегося» на проявления основного не аффективного заболевания («superimposed on … nonaffektive psychiatric disorders» [78]). Аффинитет к негативным расстройствам в этих случаях обнаруживают в первую очередь депрессии, протекающие с преобладанием невротической, конверсионной и диссоциативной (компартмент-диссоциация) симптоматики.
В рамках второй модели — фазный дефект [16, 79])8 вектор притяжения приобретает противоположное направление: манифестация рекуррентных депрессивных фаз сопровождается экзацербацией ранее латентной дефицитарной симптоматики.
Аффинитет к аффективным расстройствам в этих случаях обнаруживает дефект типа avolition (апатия, ангедония, анергия). Дефицитарные изменения, находящиеся на уровне субсиндромальных образований, перекрываясь с депрессивной симптоматикой (психопатологический комплекс негативной аффективности), достигают уровня завершенных клинических образований, а по завершении аффективной фазы редуцируются (рис. 4).
Терапия негативных симптомокомплексов, формирование которых при шизофрении и расстройствах шизофренического спектра существенно сказывается на глубине (симптоматическая/синдромальная) и длительности ремиссий, уровне социальной адаптации больного и его функционального восстановления [81], связана с необходимостью максимально возможного медикаментозного воздействия.
Несмотря на разнообразие клинических типов дефекта/негативных симптомокомплексов (явления транзиторного, фазного дефекта, дефекта, завершившего формирование уже в дебюте заболевания, психопатоподобного, персистирующего — астенического, псевдоорганического [16], а также вторичного), одним из основных принципов терапии дефицитарных расстройств является применение препаратов, обладающих отчетливыми «антинегативными» свойствами. Такие возможности заложены в механизмах действия атипичных антипсихотиков, в первую очередь рисперидона, клозапина, амисульпирида, оланзапина [82].
Высокую эффективность при терапии шизофрении, протeкающей с преобладанием негативных расстройств, обнаруживает препарат карипразин (производное пиперазина/пиперидина), обладающий, судя по данным зарубежных публикаций9 [83, 84], выраженной антидефицитарной активностью.
В качестве основных целей «антинегативного» медикаментозного воздействия рассматриваются 1) превенция (или по крайней мере замедление) трансформации латентных дефицитарных изменений до уровня стойких синдромально завершенных дефицитарных структур; 2) коррекция уже сформировавшихся негативных расстройств.
Задачи, имеющие целью предотвращение прогредиентного развития дефицитарной симптоматки, располагаются в плоскости раннего, до манифестации болезни выявления отчетливых признаков заболевания (на уровне предшественников негативных расстройств [85], проявлений преморбидных негативных [16] и субклинических негативных симптомов, признаков дезорганизации [86]) и медикаментозного воздействия в первую очередь с помощью антипсихотиков.
О целесообразности начала лечения на продромальных этапах заболевания убедительно свидетельствуют данные ряда исследований [87, 88], позволяющие установить преимущества раннего психофармакологического вмешательства [89, 90]. В этом случае учитываются такие показатели, как длительность нелеченого заболевания (DUI — Duration of Untreated Illness), определяющая время, пройденное от появления первого психопатологического симптома до начала адекватной психофармакотерапии, и длительность нелеченого психоза (DUP — Duration of Untreated Psychosis), конечная точка которой совпадает с определением DUI, а начало отсчитывается от манифестации проявлений психоза (рис. 5). Так, D. Perkins и соавт. [91] установили, что более короткая DUP ассоциирована с лучшим ответом на лечение антипсихотиками, что проявляется снижением тяжести психопатологических, в том числе негативных расстройств, и улучшением клинического прогноза и социального функционирования больного.
Применение психотропных средств в этих случаях имеет целью как курсовую стратегию (купирование негативных изменений), так и профилактическое (предотвращающее/замедляющее прогредиентную динамику негативных расстройств) воздействие, предполагающее продолжение психофармакотерапии даже в условиях полной редукции позитивных расстройств (в процессе профилактической терапии также минимизируется риск экзацербации позитивной симптоматики). Облигатной составляющей медикаментозных назначений в этих случаях выступают атипичные нейролептики (арипипразол, рисперидон и др.), назначаемые в минимальных, индивидуально переносимых дозах.
Оценка возможностей медикаментозного воздействия (в плане дальнейшего развития и совершенствования методов преодоления резистентности) при психофармакологической коррекции субдоменов негативных расстройств базируется на современной клинической модели шизофренического дефекта. В соответствии с ней негативные расстройства рассматриваются как мультидименсиональная, основанная на гетерогенных патофизиологических механизмах структура [92], а не как единый психопатологический конструкт. Соответственно психофармакологическая коррекция проводится препаратами, обладающими селективной активностью в отношении условно обратимых составляющих негативных расстройств и проявлений дефекта, ассоциированных с позитивной симптоматикой. В первом случае объектами медикаментозной интервенции выступают относительно изолированные негативные проявления — циркумскриптные проявления дефекта. К таковым могут быть отнесены импульсивность с риском агрессии и самоповреждений; паранойяльность с идеями отношения; первичная аутистическая активность — патологические сверхценные увлечения и пр.; синдром сверхоткрытости и фетишизации дефекта — аутизм наизнанку [93].
В ряду проявлений дефекта, ассоциированных с позитивными психопатологическими расстройствами в качестве целевых симптомов психофармакотерапии, могут рассматриваться аутохтонная астения с явлениями соматопсихической хрупкости [11]; сенсоипохондрии [94]; апатический дефект (типа avolition), перекрывающийся (в рамках общих симптомов) с явлениями дистимии (фазный дефект [16, 79]); дефектная мания; дефектная истерия [95, 96]; дефицитарные изменения типа социальной отгороженности, совмещенные с тревожно-фобическими расстройствами (панические атаки, агорафобия).
В качестве объекта медикаментозной интервенции выступают также шизофренические реакции (например, реакции отказа [97, 98], откладывания [99, 100], ювенильной астенической несостоятельности [101] и др.) как проявления динамики (психогенно/ситуационно/соматогенно провоцированной) дефектных состояний (психопатоподобный дефект по типу псевдо-, нажитой психопатии).
Возвращаясь к общим принципам терапии негативных расстройств, необходимо подчеркнуть следующее. Приведенные выше данные о структуре дефекта и ассоциированных психопатологических расстройств свидетельствуют о необходимости применения для их коррекции широкого спектра психотропных средств: наряду с обязательно назначаемыми атипичными/традиционными нейролептиками в схему терапии включаются препараты других психофармакологических классов — антидепрессанты, антиконвульсанты (прегабалин), ноотропы (ноотропил, церебролизин, пантогам актив), транквилизаторы.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 16−07−00997.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1Предложенные Американской и Европейской рабочими группами формализованные критерии ремиссии при шизофрении [1, 2] объединяют два компонента: симптоматический критерий, включающий ядерные симптомы шизофрении (3 балла или менее по восьми наиболее диагностически значимым пунктам PANSS), и временной (длительность более 6 мес).
2Квалификация всех патохарактерологических сдвигов, выступающих в продроме процессуального заболевания в качестве негативных расстройств, может рассматриваться лишь в рамках психопатологической гипотезы и требует дальнейшей клинической верификации.
3На генетическую уязвимость как один из факторов, влияющих на траекторию развития негативных расстройств, указывают также исследования M. Dominguez и соавт. [24] и M. Janssens и соавт. [25].
4По данным исследований в области истории психиатрии [39], выделение и описание «негативных симптомов» осуществлялось и предшественниками H. Jackson [40—44]. Среди них прежде всего необходимо выделить J. Reynolds [45], на которого автор ссылался в работе 1875 г. [46].
5Концепция E. Bleuler, выделившего в психопатологическом пространстве шизофрении первичные и вторичные симптомы, заложила основы произошедшей в последующем смены парадигмы шизофрении с категориальной на дименсиональную.
6Концепция о первичности негативных расстройств по отношению к позитивным вызывает ряд возражений, поскольку по отношению к некоторым состояниям оказывается не применима. Например, в случаях первичного (примордиальный по W. Griesinger [49]) бреда позитивная симптоматика однозначно не может рассматриваться в качестве секундарной.
7Термин «первичные персистирующие негативные расстройства» определяет более широкую по отношению к модели негативных расстройств концепцию; негативная симптоматика нарастающей тяжести должна определять клиническую картину не менее 6 последовательных месяцев. Наличие вторичных негативных расстройств исключается [64].
8Депрессии, образующие общие симптомы с негативными расстройствами, определяемыми в современной литературе в рамках дефекта типа avolition, как указывает В.М. Морозов [80], в прогностическом плане выступают как «геральдические признаки» прогредиентного эндогенного процесса.
9Карипразин обнаруживает высокий (в условиях invivo) аффинитет к дофаминовым рецепторам D3- и D2-типов (с преимущественным воздействием на D3-рецепторы), а также частичный агонизм к 5-HTIA-рецепторам. Применение препарата в клинических учреждениях РФ еще не разрешено.