В последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями, сопровождающимися когнитивными расстройствами [1—4]. Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) по распространенности занимает ведущее место в структуре цереброваскулярных заболеваний. Под этим термином, соответствующим Международной классификации болезней и причин смерти 10-го пересмотра (МКБ-10) (ранее в отечественной литературе использовался термин «дисциркуляторная энцефалопатия»), подразумевается заболевание с прогрессирующим многоочаговым диффузным поражением головного мозга, проявляющееся неврологическими нарушениями различной степени, обусловленными редукцией мозгового кровотока [5]. Установлено, что когнитивные расстройства при ХИМ встречаются более чем в 20% случаев [6, 7]. Наибольшее распространение в фармакотерапии ХИМ ввиду их патогенетического обоснования и эффективности получили ноотропные препараты и препараты, нормализующие метаболизм клетки, что связано с нейромедиаторными системами мозга [8, 9].

Изменения со стороны глутаматергической системы типичны для многих неврологических заболеваний, в том числе для нейродегенеративных и сосудистых когнитивных нарушений. Как известно, основным возбуждающим нейротрансмиттером ЦНС является глутамат. Взаимодействуя с ионотропными и метаботропными постсинаптическими рецепторами, он открывает расположенные на постсинаптической мембране кальциевые каналы. Это приводит к поступлению ионов кальция и натрия внутрь нейрона и инициирует ряд внутриклеточных процессов [10, 11]. Вместе с тем открытие ионных каналов с избыточном поступлением ионов кальция внутрь клетки является началом ее гибели; на следующем этапе происходит деполяризация мембраны нейрона, дальнейший вход кальция внутрь клетки и нарушение целостности белков, нейротубул, нейрофиламентов и самой клеточной мембраны [12, 13].

Сосудистые когнитивные нарушения, возникающие в результате острой ишемии головного мозга или ХИМ, в значительной степени также опосредованы изменением чувствительности глутаматных рецепторов. В экспериментах было показано, что ХИМ активирует глутаматный каскад. Как острые, так и хронические процессы, сопровождающиеся недостаточностью мозгового кровообращения, ускоряют развитие нейродегенерации [14, 15].

К препаратам, действующим на глутаматергическую систему, относится антагонист NMDA-рецепторов — мемантин (1-амино-3,5-диметил-адамантан). Длительное использование этого препарата в клинической практике, а также значительное число выполненных клинических исследований показали его несомненную эффективность в виде уменьшения выраженности когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера [4, 16, 17]. Экспериментальные исследования выявили, что мемантин уменьшает гибель нейронов при экспериментально вызванной ишемии [18, 19]. Полученные данные позволили предположить возможную эффективность препарата в лечении сосудистой и смешанной деменции, что впоследствии было подтверждено клиническими исследованиями [20—22].

Ключевым звеном поддержания функционирования мозга являются нейротрофические факторы (НТФ). К ним относится семейство регуляторных белков нервной ткани, которые синтезируются нейронами и клетками глии и способствуют пролиферации, дифференцировке и поддержанию жизнеспособности и функционирования нейронов. В нервной системе НТФ действуют локально в месте высвобождения и индуцируют ветвление дендритов (арборизацию) и рост аксонов (спрутинг) к мишеням. Синаптический спрутинг обеспечивает усиление нейрональных токов и образование новых синаптических связей, обусловливает пластичность мозга и формирует механизмы, участвующие в восстановлении нарушенных неврологических функций при повреждениях мозга и нейродегенеративных заболеваниях [23—25].

Регуляторные нейропептиды участвуют в передаче клеткам биологически важной информации, облегчая вне-, внутриклеточные и внутритканевые взаимодействия, а также способствуют активации репаративных и регенераторных клеточных механизмов. Большинство нейропептидов способно активировать образование различных факторов роста, таких как фактор роста нервов (NGF), мозговой нейротрофический фактор (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и другие пептиды этого семейства. [26].

Крупная молекула нейротрофина не проходит гематоэнцефалический барьер и не может быть лекарством. Разнообразие химических структур нейропептидов («малых пептидов») предопределяет их взаимодействие с различными мишенями мозга (нейрона). Возможен химический синтез пептидомиметиков, индуцирующих экспрессию рецепторов и активность нейротрофинов. Малые нейропептиды, обладающие плейотропным и нейропротективным действием, могут быть потенциально эффективными, при этом не обязательно в составе пептидов должны быть фрагменты НТФ [27].

Это связано с тем, что малые нейропептиды содержат сигнальные молекулы — эндогенные химические соединения, обеспечивающие внешнее управление метаболизмом клеток-мишеней при взаимодействии с рецепторами этих клеток. Регуляторные белки сигналинга составляют непрерывную цепь разнообразных процессов регуляции от синапса до аппарата ДНК в нейроне [28]. В связи с этим концепция нейропептидной терапии, связанная с плейотропным действием нейропептидов в регуляции функций мозга, является крайне перспективной.

Представляет интерес изучение эффективности совместного применения нейропептидных и антиглутаматергических препаратов.

Цель многоцентровой наблюдательной программы КОРМЕН — изучение динамики когнитивных нарушений у больных с ХИМ на фоне лечения кортексином и мемантинолом.

В 2015—2017 гг. проведено неинтервенционное наблюдательное исследование применения кортексина и мемантинола (мемантин) у пациентов с установленным в соответствии с МКБ-10 диагнозом ХИМ и когнитивными нарушениями в условиях обычного амбулаторного наблюдения неврологами разных административных территорий России.

В исследование включены 495 больных с ХИМ: 204 (41,2%) мужчины и 291 (58,8%) женщина (средний возраст 65,7±0,5 года). Преобладали пациенты пожилого возраста старше 60 лет — 346 (69,9%), что соответствует демографической характеристике больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В наблюдательную программу были включены пациенты при условии подписанного информированного согласия, наличия клинических симптомов ХИМ и когнитивных нарушений разной степени выраженности. Обязательным условием включения в программу являлось отсутствие приема за 2 нед до начала наблюдения ноотропных и дофаминергических препаратов, антидепрессантов и анксиолитиков, ингибиторов ацетилхолинэстеразы и других препаратов, влияющих на мозговой кровоток и метаболизм. Все необходимые с точки зрения врача обследования и методы лечения проводились вне зависимости от участия пациента в программе.

Критериями исключения были: наличие противопоказаний к назначению кортексина и мемантинола, инсульта и черепно-мозговой травмы в анамнезе за период не менее одного года до включения в программу; грубого двигательного или сенсорного дефекта или иных нарушений, которые могут затруднить оценку состояния; тяжелых или нестабильных соматических заболеваний; других клинически значимых неврологических или психических заболеваний. В программу также не включались пациенты, которые принимали за 2 нед до включения в программу следующие препараты: ингибиторы ацетилхолинэстеразы и другие препараты с холиномиметическими свойствами; мемантин, церебролизин, селегилин, экстракт гинкго билобы и другие препараты с доказанными или предполагаемыми ноотропными свойствами; препараты с доказанными или предполагаемыми свойствами влияния на церебральный кровоток; другие вещества центрального действия, такие как клонидин, метилдофа, мелатонин; антиконвульсанты; получавшие постоянную заместительную терапию гормонами щитовидной железы, если им был изменен режим дозирования в течение 30 дней до включения в программу.

Основными этапами исследования являлись: 1-й визит (исходный), 2-й визит (через 45 сут наблюдения), 3-й визит (через 90 сут), 4-й визит (заключительный, через 180 сут).

Дата 1-го визита являлась моментом включения пациента в клиническое исследование.

При 1-м визите проводились:

— получение информированного согласия пациента на включение в исследование; уточнение соответствия критериям включения/исключения; уточнение перенесенных и сопутствующих заболеваний; уточнение сопутствующей терапии; оценка витальных функций (артериальное давление, пульс);

— исследование соматического статуса и неврологического статуса;

— оценка когнитивных нарушений по шкале Хачинского;

— проведение нейропсихологического тестирования по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС);

— тесты Мини-Ког (включал 2 подтеста: в первом больному предлагалось запомнить 3 слова, выбранных врачом, затем выполнялся тест рисования часов с оценкой по 10-балльной системе);

— тест на речевую активность «литеральные и категориальные ассоциации». Пациенту предлагалось за 1 мин назвать как можно больше названий растений или животных (семантически опосредуемые ассоциации) и слов, начинающихся на букву «л» (фонетически опосредуемые ассоциации). В норме за 1 мин большинство пожилых пациентов со средним и высшим образованием называют от 15 до 22 растений и от 12 до 16 слов, начинающихся на «л». Результат менее 12 семантических опосредуемых ассоциаций и менее 10 фонетически опосредуемых ассоциаций обычно свидетельствует о выраженной когнитивной дисфункции;

— опросник самооценки памяти Мак-Нейра. Заполнялся больным, что позволяло оценить его когнитивные нарушения в повседневной жизни, общее количество баллов более 43 предполагало наличие когнитивных нарушений.

Лекарственная терапия начиналась в течение 3 сут после 1-го визита.

На 2—4-м визитах уточнялись наличие и выраженность нежелательных явлений, их связь с проводимой терапией, а также сопутствующая терапия. Оценка эффективности лекарств оценивалась по динамике клинических и когнитивных показателей при всех последующих визитах по одинаковой схеме. Для определения характера когнитивного снижения использовалась ишемическая шкала Хачинского. Оценка выраженности когнитивных расстройств включала использование опросника самооценки памяти Мак-Нейра (McNair и Kahn) и следующих нейропсихологических шкал: КШОПС, тест Мини-Ког, тест на речевую активность «литеральные и категориальные ассоциации».

По результатам оценочных тестов на 1-м визите в зависимости от степени тяжести когнитивных нарушений пациентов были сформированы 2 группы. В 1-ю группу вошли 388 пациентов, которые получали 10-дневный курс лечения кортексином ежедневно внутримышечным введением 10 мг препарата в 1—2 мл 0,5% раствора прокаина (новокаина). Через 90 дней (после 3-го визита) по усмотрению лечащего врача части пациентов был назначен повторный 10-дневный курс терапии кортексином.

Во 2-ю группу включили 107 пациентов с более выраженными нарушениями, которые получали комбинированную терапию: 10-дневный курс кортексина и дополнительно мемантинол в течение 3 мес по следующей схеме: 1-я неделя — 5 мг утром, 2-я неделя — 5 мг утром и днем, 3-я неделя — 5 мг утром и 10 мг днем, далее — по 10 мг утром и днем.

Распределение больных обеих групп по возрасту существенно не различалось, за исключением возраста старше 70 лет, которым по показаниям более часто назначался кортексин в сочетании с мемантинолом, что свидетельствовало о более выраженных сосудистых когнитивных нарушениях у пожилых больных с ХИМ, требующих большего объема фармакотерапии.

По завершении клинического наблюдения была создана база данных и проведена статистическая обработка. Основным критерием эффективности исследуемого препарата была положительная динамика параметров эффективности. Основной критерий безопасности и переносимости — оценка нежелательных явлений, их выраженности и связи с исследуемым препаратом, число пациентов, выбывших из исследования по причине нежелательных явлений.

Статистический анализ проводился при помощи пакета программы Statistica 12 («StatSoft Inc», США). Статистическая значимость различий между подгруппами оценивалась по критериям χ² Пирсона и Манна—Уитни для независимых выборок на уровне p<0,05. При оценке статистической значимости в подгруппах между визитами использовался критерий знаковых рангов Вилкоксона для связанных выборок, различия признавались значимыми при p<0,05.

В табл. 1 приведены

С наибольшей вероятностью о сосудистом генезе когнитивных нарушений можно было судить у 349 (70,5%) больных, при этом существенной разницы между показателями обеих групп не было. У 111 больных был также возможен сосудистый фактор когнитивных нарушений, что, возможно, свидетельствовало о том, что у большинства наблюдаемых больных (460, 92,9%) была сосудистая причина когнитивных нарушений.

В табл. 2 приводится

КШОПС позволяет оценивать выраженность или отсутствие когнитивных нарушений. Как показано в табл. 2, больные до лечения по шкале КШОПС имели суммарный показатель когнитивных нарушений 21,94±0,26 балла, после лечения он существенно улучшился (26,15±0,17 балла, p<0,05).

При 1-м визите суммарный показатель опросника самооценки памяти у пациентов составлял максимальное количество баллов (49,42±1,15), что свидетельствовало о значительных когнитивных проблемах в повседневной жизни пациентов. При 2-м визите этот показатель снизился, но оставался повышенным (43,65±1,00 балла). При 3-м и 4-м визитах пациенты в опроснике самооценки памяти констатировали отсутствие когнитивных нарушений в их повседневной жизни (38,65±0,94 и 31,76±0,91 балла соответственно).

При 1-м визите у больных был существенно сниженным показатель теста Мини-Ког (8,41±0,14 балла). Отмечена существенная положительная динамика этого теста, начиная со 2-го визита (р<0,001). При 4-м визите показатель теста увеличился в среднем на 3 балла по сравнению с 1-м визитом.

Тест на речевую активность при исходном визите показал низкий уровень семантически и фонетически опосредуемых ассоциаций, что соответствует выраженным когнитивным нарушениям. В табл. 2 заметна положительная динамика этого теста на 2-м, 3-м и особенно 4-м визите (на заключительном визите показатель теста в среднем увеличился более чем на 6 баллов).

В табл. 3 представлена

Как показано в табл. 3, больные до лечения имели когнитивные нарушения, составляющие 19,57±0,63 балла, после лечения суммарный показатель лечения существенно улучшился (24,76±0,40 балла, p<0,05).

При 1-м визите показатель опросника самооценки памяти составлял максимальное количество баллов (54,36±2,2), что свидетельствовало о значительных когнитивных проблемах в повседневной жизни пациентов. При 2-м и 3-м визитах этот показатель снизился, но оставался повышенным (49,37±1,89 и 43,23±1,76 балла соответственно). При 4-м визите этот показатель нормализовался (33,2±1,79 балла).

При исходном обследовании показатель теста МиниКог был низким (8,36±0,30 балла), при следующих визитах он постепенно повышался. Наиболее значимо показатель увеличился к 4-му визиту по сравнению с 1-м визитом (в среднем на 3 балла, р<0,001).

Показатель теста на речевую активность на 1-м визите также был низким (16,35 ± 0,73 балла). В дальнейшем он стал существенно увеличиваться и к 4-му визиту составлял 23,26 ± 0,78 балла (р<0,001).

На рисунке

Наиболее значимой была динамика КШОПС (см. рисунок). Во 2-й группе больных, куда вошли пациенты с более выраженными когнитивными нарушениями, динамика показателей была гораздо выше по сравнению с 1-й группой (более чем в 2 раза), хотя в абсолютных значениях они не достигли уровня показателей 1-й группы. Шкала самооценки памяти характеризовалась положительной динамикой, но без существенной разницы между группами (p>0,05). Такая же несущественная разница выявлена и при сравнении в двух группах динамики теста Мини-Ког (p>0,05). Динамика теста на речевую активность была более выраженной у больных 2-й группы (p<0,05).

В ходе исследования препаратов была отмечена их высокая безопасность: за весь период наблюдения у больных, получавших терапию, не зафиксировано непереносимости или нежелательных явлений, повлекших за собой отмену препаратов.

Полученные в настоящей наблюдательной программе результаты свидетельствуют о клинической эффективности препаратов кортексин и мемантинол при лечении пациентов с когнитивными нарушениями сосудистого генеза. Изучение фармакологического действия кортексина выявляет все присущие для нейропептидов механизмы нейропротективной активности. Действие кортексина основано на защите и компенсации функций клеток головного мозга, образовании новых нейрональных связей и метаболического обеспечения работы мозга в целом. Основной механизм нейропротективного действия кортексина связан с предупреждением апоптоза и гибели нервных клеток вследствие образования активных форм кислорода. Присутствующие в составе кортексина компоненты (активные лиганды) имеют большой выбор мишеней, через которые осуществляется коррекция нейроапоптоза на разных стадиях патологического процесса [28]. Кортексин активирует репаративные процессы, ускоряет нормализацию функций головного мозга после стрессорных воздействий, восстанавливает когнитивные процессы, улучшает обучение и память, способствуя поведенческой и социальной адаптации больного [29, 30].

Эффективность и безопасность мемантинола приобретает в настоящее время все больше экспериментальных и клинических доказательств [5, 6, 29—31]. Этому положению соответствуют и данные, полученные в проведенной наблюдательной программе.

Мемантинол (действующее вещество мемантин) является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA-peцепторов (в том числе в черной субстанции), вследствие чего снижается чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения допамина. При этом уменьшение поступления Са²⁺ в нейроны снижает возможность их деструкции [14, 32].

Длительное использование мемантинола в клинической практике, а также значительное число выполненных клинических исследований показало его несомненное влияние на уменьшение выраженности когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера [4, 16, 17]. Показана также его эффективность в лечении сосудистой и смешанной деменции [18, 19, 21, 33].

В настоящем исследовании мемантинол подтвердил значительную эффективность при лечении сосудистых когнитивных нарушений. Представляют интерес полученные данные о синергизме действий кортексина и мемантинола, что усиливает их влияние на улучшение когнитивных функций. Эти данные позволяют рекомендовать для клинической практики при выраженных когнитивных нарушениях одновременное применение двух препаратов.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: fedin.anatoly@gmail.com;
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-6996-2828