Одной из наиболее частых причин когнитивных расстройств (КР) является цереброваскулярная патология [1]. В России не менее 1,5 млн человек страдают хронической ишемией мозга (ХИМ) [2]. Уже на ранних этапах развития ХИМ у 85—90% пациентов выявляются КР различной степени выраженности [3, 4]. По степени выраженности выделяют умеренные КР (УКР) и деменцию. Для УКР характерно снижение когнитивных функций, выходящее за пределы возрастной, образовательной нормы, что отражается в жалобах пациента и может быть заметно окружающим, но, как правило, не приводит к существенным затруднениям в повседневной жизни и социальной дезадаптации [4]. Если пациенты с УКР на фоне ХИМ не получают адекватного лечения в течение 5 лет, то у 60% из них КР становятся более выраженными и могут достигать уровня деменции [5]. Ухудшение когнитивных функций усугубляет наличие у пациентов сопутствующей коморбидной патологии, например метаболического синдрома (МС), прогрессирование в условиях окислительного стресса ХИМ [6]. Особенностями КР при ХИМ являются снижение темпа познавательной деятельности, нарушение внимания и управляющих функций [1, 4—7]. У пациентов с ХИМ КР обусловлены нарушением межнейрональных связей коры и подкорковых образований, активизацией окислительных процессов на фоне ишемии, микроангиопатией, эндотелиальной дисфункцией и другими факторами [8]. Одной из патофизиологических основ КР при ХИМ считается дисфункция холинергической нейромедиаторной системы. Из существующих нейрофизиологических методов обследования пациентов с ХИМ чрезвычайно интересной и перспективной является транскраниальная магнитная стимуляция (ТКМС) [9]. Благодаря ТКМС, при которой проводится стимуляция нейронов коры головного мозга переменным магнитным полем с последующей регистрацией ответов на стимулы при помощи электромиографии, создается возможность оценивать функциональное состояние нейронов коры, активность и сохранность различных нейромедиаторных систем головного мозга. Изучение возбудимости нейронов и скорости проведения нервного импульса на разных нейрональных уровнях с помощью ТКМС позволяет получить дополнительные данные о патогенезе формирования КР, оценить динамику функционального состояния коры [10]. Наибольшую диагностическую ценность имеет изучение с помощью ТКМС проводящей функции кортикоспинального тракта (КСТ) и параметров вызванных моторных ответов (ВМО). ТКМС позволяет неинвазивно определить время центрального моторного проведения (ВЦМП) и основные параметры ВМО [11].

В клинической картине пациентов с ХИМ, помимо КР, как правило, присутствуют очаговые неврологические симптомы, эмоциональные, поведенческие расстройства, астенические и другие нарушения, требующие медикаментозной коррекции [12]. В комплексном лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями широко применяются препараты с мультимодальным механизмом действия. Способствуя улучшению церебральной микроциркуляции, они создают нейрометаболическую защиту нейронов в условиях ишемии и гипоксии. Одним из них является Мексидол (оригинальный этилметилгидроксипиридина сукцинат) [13]. Основные фармакологические эффекты Мексидола — антиоксидантный, антигипоксантный и мембраностабилизирующий. Мексидол способствует восстановлению нейромедиаторного баланса, модулирует работу рецепторов, ионных каналов и мембраносвязанных ферментов, оказывает положительное воздействие на функционирование клеточных структур, подвергшихся патологическому воздействию [14]. По данным рандомизированного двойного слепого мультицентрового плацебо-контролируемого в параллельных группах исследования ЭПИКА, Мексидол показал высокую степень эффективности и безопасности при длительной последовательной терапии пациентов в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта (ИИ). Продемонстрированы статистически значимое, превосходящее плацебо улучшение жизнедеятельности, уменьшение неврологического дефицита и повышение качества жизни больных, получавших Мексидол [15, 16]. Доказана целесообразность применения препарата Мексидол в остром и раннем восстановительном периодах ИИ у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Мексидол позитивно влияет на показатели липидного обмена, реологические свойства крови у больных ИИ и СД2 [17]. У пациентов с ХИМ в сочетании с МС в результате последовательной (сначала инъекционной, затем таблетированной) терапии Мексидолом получен статистически значимый положительный эффект в виде значительного уменьшения явлений гиперинсулинизма и инсулинорезистентности [6]. Применение Мексидола позволяет добиться компенсации цереброваскулярных нарушений на фоне сочетания ХИМ и СД2 [18]. Согласно результатам международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования МЕМО, последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 приводила к значимому регрессу выраженности таких важных проявлений ХИМ, как КР, эмоциональные, вегетативные и двигательные нарушения. В ходе этого исследования была доказана высокая безопасность применения препаратов Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250, сопоставимая с плацебо [13]. Получены результаты, свидетельствующие о высокой эффективности препаратов Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 в комплексном лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и ХИМ. Мексидол, реализуя свой клинико-фармакологический потенциал, обеспечивает защиту головного мозга как органа-мишени АГ и является необходимым средством терапии когнитивных, эмоциональных, астенических, вегетативных и двигательных нарушений [19].

В настоящее время с учетом доказанной эффективности и безопасности отдается предпочтение последовательной терапии препаратами Мексидол (парентерально 14 дней) и Мексидол ФОРТЕ 250 (перорально в течение 2 мес). Ежедневное инъекционное введение препарата Мексидол 500 мг (10 мл) в течение 14 дней формирует фазу насыщения терапевтическим эффектом, а последующий прием таблетированной формы Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 2 мес обеспечивает его максимизацию [20—22]. Данная схема зарекомендовала себя в многочисленных клинических исследованиях [3, 13, 20, 21]. Особый интерес представляет изучение влияния схемы последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 на динамику выраженности КР и других клинических синдромов у пациентов с ХИМ, функциональное состояние корковых нейронов и нейромедиаторных систем.

Цель исследования — оценка влияния последовательной терапии препаратами Мексидол (инъекции 500 мг внутривенно капельно в течение 14 дней) и Мексидол ФОРТЕ 250 (таблетки 250 мг 3 раза в сутки в течение 60 дней) на высшие корковые функции у пациентов с УКР при ХИМ.

Материал и методы

Проведено сравнительное проспективное исследование с включением 63 пациентов (26 мужчин, 37 женщин, средний возраст 63,5 (46—74) года) с ХИМ (I67.7) с УКР, находившихся на стационарном лечении в неврологическом отделении ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко» (Нижний Новгород).

Критерии включения: возраст от 46 до 74 лет: наличие клинических проявлений ХИМ, подтвержденной результатами нейровизуализационных методов исследования: стабильное течение заболевания не менее 1 мес до начала наблюдения: в течение 3 последних месяцев до начала наблюдения пациенты не получали препаратов антиоксидантного, ноотропного, нейротрофического и нейрорегенеративного действия.

Критерии невключения: возраст менее 46 и старше 74 лет; ранний восстановительный период острого нарушения мозгового кровообращения; инфаркт миокарда, перенесенный в течение последнего года; неконтролируемая АГ; деменция, наличие онкологической патологии; эпилептический синдром; хроническая алкогольная интоксикация; расстройства нервной системы, серьезно влияющие на двигательные и когнитивные функции; тяжелые соматические заболевания, затрудняющие обследование пациента в рамках принятого протокола.

Все пациенты получали базисную терапию, включавшую индивидуальные схемы антигипертензивных, антитромботических препаратов в стабильных дозировках на протяжении всего периода наблюдения. Пациенты основной группы (ОГ), помимо базисной терапии, получали Мексидол внутривенно по 500 мг в 100 мл 0,9% раствора NaCl 1 раз в сутки в течение 14 дней, далее назначался Мексидол ФОРТЕ 250 (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) по 250 мг 3 раза в сутки в течение последующих 60 дней. В ОГ вошли 30 больных (12 мужчин, 18 женщин). Группу сравнения (ГС) составили 33 пациента (14 мужчин, 19 женщин), получавшие только базисную терапию. Пациенты были рандомизированы методом случайных чисел.

Схема исследования включала 3 визита: визит 1 (начало парентеральной терапии — 1-й день); визит 2 (завершение парентеральной терапии — 14-й день); визит 3 (завершение 2 мес пероральной терапии — 74-й±5 дней). На каждом визите проводилась оценка неврологического статуса пациентов по общепринятой методике. Для исследования когнитивного статуса применялись Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA), тесты батареи лобной дисфункции (БЛД) и запоминания 10 слов. Для оценки выраженности астении использовали шкалу MFI-20. Уровень тревоги и депрессии определяли с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS). Субъективную оценку пациентом динамики состояния определяли с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI). Обязательными были фиксирование и анализ возникших нежелательных явлений (НЯ) в процессе наблюдения за больными. На визитах 1 и 3 использовали ТКМС, исследование выполнялось на аппарате Нейро-МС/Д, совмещенным с нейромиографом Нейро МВП-4 фирмы «Нейрософт» (Иваново, Россия). Проводили оценку динамики ВЦМП на уровне 1-го и 2-го мотонейронов пирамидного тракта.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программ Biostat 7 и Excel. Нормальность распределения определялась с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. При наличии распределения, отличного от нормального (показатели возраста), данные представлялись в виде медианы [Me] и межквартильного размаха [Q_25%; Q_75%]. Распределение пациентов по структуре нарушений представлено в формате процентной доли (%). Для сравнения двух независимых выборок применялся U-критерий Манна—Уитни, для анализа таблиц сопряженности использовался критерий χ². Для оценки корреляции использовался коэффициент է Кендалла. Применение непараметрических методов статистического анализа было связано с ограничениями использования их параметрических аналогов. Критический порог статистической значимости определен на уровне p<0,05.

Результаты

На визите 1 жалобы на головные боли предъявляли 72,2% пациентов ОГ, и 75,19% — ГС. Жалобы на шаткость походки и головокружение отмечали 44,2% пациентов ОГ и 52,5% — ГС. Жалобы на шум в ушах предъявляли 61,4 и 67,2% пациентов ОГ и ГС соответственно. Повышенную утомляемость, общую слабость отмечали 86,2 и 80,6% пациентов ОГ и ГС соответственно. У 59,4 и 64,6% пациентов ОГ и ГС соответственно отмечены жалобы на повышенную раздражительность, снижение настроения. У 71,2% больных ОГ и у 76,8% — ГС выявлены жалобы на ухудшение памяти, сложности концентрации внимания.

При оценке неврологического статуса не было выявлено значимых различий между группами по частоте неврологических синдромов на визите 1. У 68,2% пациентов обеих групп отмечались явления пирамидной недостаточности (оживление сухожильных рефлексов, повышение мышечного тонуса по пирамидному типу, патологические рефлексы Тремнера и Бабинского). Неустойчивость в пробе Ромберга диагностирована у 58,4% пациентов обеих групп. Постуральный тремор выявлен у 48,5% больных обеих групп, интенционный — у 35,3%.

Наличие тревожной симптоматики (балл по субшкале тревоги HADS >7) было выявлено у 90,9% пациентов ОГ и 80,6% — ГС. Субклинически выраженная тревога регистрировалась у 23,8% больных ОГ и 27% — ГС. Клинически выраженная тревога имела место в 67,2 и 53,5% случаев в ОГ и ГС соответственно. Наличие депрессивного расстройства (>7 баллов по субшкале HADS-депрессия) выявлено у 63,3% пациентов ОГ и 53,5% — ГС. Субклинически выраженная депрессия регистрировалась у 40,4% больных ОГ и 33,2% — ГС. Клинически выраженная депрессия имела место в 23,8 и 20,6% случаев в ОГ и ГС соответственно.

Суммарный балл по шкале MoCA <26 наблюдался у 97,3% у пациентов обеих групп. Наибольшие отклонения выявлены по разделам шкалы MoCA, оценивающим управляющие функции. При исследовании с помощью БЛД наличие такой дисфункции (значение <16 баллов) выявлено у 83,4% пациентов ОГ и 87,1% — ГС. При анализе результатов теста запоминания 10 слов было установлено, что высокий уровень запоминания (4 балла) определялся у 10,9% пациентов ОГ и 7,7% — ГС; средний уровень запоминания (3 балла) — у 33,2 и 43,5% пациентов ОГ и ГС соответственно; ниже среднего (2 балла) — у 40,4% пациентов в обеих группах; низкий уровень запоминания (1 балл) — у 17,4% больных ОГ и 10,9% — ГС. При тестировании пациентов по шкале MFI-20 на визите 1 наличие астенического синдрома (суммарный балл >30) определялся у 93,7% пациентов ОГ и всех больных ГС.

При анализе таблиц сопряженности, отражающих встречаемость клинико-неврологических расстройств, с использованием критерия χ² не было выявлено статистически значимых различий между группами на визите 1 (p>0,05). Выраженность неврологических симптомов и результаты оценки по шкалам и опросникам, согласно протоколу исследования, статистически значимо не различались между группами на визите 1 (см. таблицу).

Результаты динамического обследования наблюдавшихся больных, баллы, Me [Q25%; Q75%]

Примечание. * — различия между группами статистически значимы, p<0,05.

На визите 2 у больных ОГ результаты обследования оказались статистически значимо лучше (p<0,05), чем ГС (см. таблицу). Так, в ОГ динамика по шкале MoCA по сравнению с визитом 1 составила 2 балла, а в ГС — 1 балл (p<0,05) (рис. 1). Наиболее выраженная динамика отмечена по разделам, оценивающим управляющие функции и зрительно-конструктивные навыки. Также были отмечены статистически значимые различия между пациентами ОГ и ГС при выполнении тестов БЛД (рис. 2). В ОГ динамика по сравнению с визитом 1 составила 3 балла, в ГС — 1 балл (p<0,05). Более выраженная положительная динамика наблюдалась и при выполнении теста запоминания 10 слов (рис. 3). По шкале CGI в ОГ был отмечен прирост значений по сравнению с визитом 1 (рис. 4).

Рис. 1. Динамика показателей по шкале MoCA у пациентов двух групп.

Здесь и на рис. 2—7: баллы, Me [Q_25%; Q_75%].

Рис. 2. Динамика показателей по тесту БЛД у пациентов двух групп.

Рис. 3. Динамика показателей теста запоминания 10 слов у пациентов двух групп.

Рис. 4. Динамика показателей по шкале CGI-улучшение у пациентов двух групп.

На визите 3 достигнута положительная динамика по всем шкалам и тестам согласно протоколу обследования. Статистически значимо лучшие результаты определялись у пациентов ОГ (см. таблицу). При продолжении последовательной схемы терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 отмечалась не только положительная динамика со стороны когнитивного статуса, но и появление статистически значимого снижения астенического синдрома и аффективных нарушений. Динамика по шкале MoCA в ОГ по сравнению с визитом 1 составила 3 балла, в ГС — только 2 балла (см. рис. 1). Были отмечены статистически значимые различия между пациентами ОГ и ГС при выполнении тестов БЛД на 3 визите (p<0,0001) — динамика в ОГ по сравнению с визитом 1 составила 4 балла, в ГС — 1,5 балла (см. рис. 2). На визите 3 были выявлены статистически значимые различия между пациентами ОГ и ГС по тесту запоминания 10 слов (p<0,05, см. рис. 3). По шкале CGI в ОГ прирост показателей составил 2 балла, что соответствовало значительному улучшению, в то время как в ГС средний балл изменился в меньшей степени и достиг показателя 3 (минимальное улучшение) (p<0,0001) (см. рис. 4). В ОГ на визите 3 были зафиксированы статистически значимо более низкие показатели астении по шкале MFI-20 по сравнению с ГС (p<0,001, рис. 5). Выраженная положительная динамика отмечена по шкале MFI-20 на визите 3 в ОГ (см. рис. 5). Также статистически значимая положительная динамика оказалась более выражена в ОГ по субшкалам HADS-тревога (рис. 6) и HADS-депрессия (рис. 7).

Рис. 5. Динамика показателей по шкале MFI-20 у пациентов двух групп.

Рис. 6. Динамика показателей по субшкале HADS-тревога у пациентов двух групп.

Рис. 7. Динамика показателей по субшкале HADS-депрессия у пациентов двух групп.

Значение ВЦМП на визите 1 у пациентов ОГ составило 9,61 [7,73; 12] мс справа и 9,85 [8,18; 11,29] мс слева. При измерении ВЦМП на визите 3 показатель справа составил 7,95 [6,34; 9,25] мс, слева — 8,1 [6,26; 9,34] мс. Имело место статистически значимое снижение ВЦМП на уровне 1-го и 2-го мотонейронов билатерально от момента начала до завершения терапии в ОГ (p<0,01). При сопоставлении результатов исследования когнитивного статуса пациентов основной группы с результатами обследования методом ТКМС была выявлена обратная корреляционная связь показателей ТКМС на визитах 1 и 3 с результатами обследования больных с помощью тестов БЛД. Так, на визите 1 коэффициент է=–0,574 (корреляция средней силы, p<0,001), а на визите 3 коэффициент է=–0,378 (слабая корреляция; p<0,01). Результаты обследования больных с помощью тестов БЛД коррелировали с данными, полученными с помощью ТКМС, только в результате стимуляции правых конечностей. При правосторонней локализации 1-го мотонейрона статистически значимой корреляционной связи в ходе измерений на визитах 1 и 3 выявлено не было. Можно предполагать, что эта динамика является отражением активации лобной коры доминантного полушария в ходе нейрометаболической терапии.

При применении препаратов Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 НЯ зафиксировано не было.

Обсуждение

Полученные результаты доказывают высокую эффективность и безопасность схемы последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 у пациентов с ХИМ с УКР. После завершения курса парентеральной терапии Мексидолом на 14-й день исследования были отмечены улучшение когнитивного статуса и статистически значимые различия у пациентов ОГ и ГС по шкале MoCA. Полученные результаты согласуются с динамикой по шкале MoCA у пациентов, получавших Мексидол, в исследовании MEMO, показавшем статистически значимое улучшение когнитивных функций сразу же после завершения курса парентерального лечения Мексидолом [8, 13, 19]. Позитивное влияние Мексидола на лобные функции подтверждают положительная динамика и статистически значимые различия в ОГ и ГС по тестам БЛД. Наиболее значимо у пациентов улучшились управляющие функции и зрительно-конструктивные навыки. Указанные КР, а также нарушение внимания часто встречаются у больных уже на ранних этапах ХИМ, что связано с развитием холинергического дефицита, который ведет к трансформации УКР в деменцию [4].

К моменту завершения полного курса терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 пациенты ОГ продемонстрировали статистически значимо лучшие показатели, чем пациенты ГС, по всем критериям эффективности, примененным в данном исследовании. Статистически значимые различия получены при оценке когнитивных функций. Помимо управляющих функций и внимания (шкала MoCA, тесты БЛД), было отмечено улучшение памяти. Применение комплекса шкал для изучения когнитивного статуса позволяет оценить не только динамику балльных показателей, но и структуру КР у пациентов с ХИМ. Таким образом, значимым представляется выявленное влияние нейрометаболической терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 на блок управляющих функций, что позволяет предполагать воздействие препарата на нейромедиаторный дисбаланс.

По данным проведенного исследования ВЦМП с помощью ТКМС, было доказано статистически значимое уменьшение времени проведения сигнала по КСТ у пациентов после завершения полного курса последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250. Это может свидетельствовать о том, что на фоне реализации своих клинико-фармакологических эффектов, в частности мембранотропного действия, Мексидол способствует улучшению межнейрональной передачи нервных импульсов. Полученные результаты подтверждают и дополняют данные о положительной роли Мексидола в нормализации нейромедиаторного баланса, позитивного стимулирования рецепторов, ионных каналов и мембраносвязанных ферментов в клетках мозга в условиях ишемии [14]. Наличие статистически значимой связи между показателями ТКМС и выраженностью лобной дисфункции только при левосторонней локализации КСТ, возможно, связано с ведущей ролью левого полушария в когнитивном функционировании. Для более детального изучения функции нейронов и межнейрональных взаимодействий в условиях ХИМ необходимо проведение новых исследований с применением ТКМС.

Наряду с улучшением когнитивных функций у пациентов ОГ значительно уменьшилась выраженность астенического синдрома, снизился уровень тревожных и депрессивных нарушений, заметно повысился уровень субъективной оценки динамики состояния и итогов лечения (p<0,01). Полученные результаты согласуются с результатами проведенных ранее исследований, в которых аналогичная схема последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 продемонстрировала противоастенический, противотревожный и антидепрессивный эффекты, а также способствовала улучшению самочувствия пациентов с ХИМ [3].

Заключение

Результаты исследования применения последовательной терапии препаратами Мексидол по 500 мг в/в капельно 1 раз в сутки в течение 14 дней с последующим пероральным приемом Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 60 дней свидетельствуют о ее клинической эффективности и безопасности у больных ХИМ с УКР. Прием препаратов сопровождается выраженным регрессом когнитивных, эмоциональных, астенических нарушений, улучшением самочувствия пациентов. Активирующее влияние данной схемы терапии на функциональное состояние лобной коры позволяет считать схему последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 одним из методов профилактики прогрессирования сосудистых когнитивных расстройств.

Статья подготовлена при поддержке компании «Векторфарм».

The article was prepared with the support of the company «Vectorpharm».