В последние годы отмечается возрастающее внимание к нарушениям когнитивных процессов при рекуррентном депрессивном расстройстве (РДР) [1—3], которым отводится важная роль в патогенезе этого заболевания. Когнитивные расстройства наблюдаются не только во время депрессивного эпизода, но и в межприступном периоде [4, 5]. Они затрудняют психосоциальную адаптацию пациентов и повышают их чувствительность к ситуационному стрессу. Кроме того, наличие при депрессии когнитивных нарушений ухудшает терапевтический прогноз [6]. В связи с этим при подборе медикаментозного лечения депрессии целесообразно учитывать наличие когнитивной дисфункции [7, 8]. Эта задача особенно актуальна, если антидепрессанты назначаются с целью длительной противорецидивной терапии.

Имеются данные о том, что некоторые антидепрессанты положительно воздействуют на когнитивные процессы [9—11]. Аналогичным эффектом могут обладать и другие лекарственные препараты, используемые при депрессии [12]. Однако механизмы такого действия во многом остаются не изученными. В самом общем виде пока можно говорить об их влиянии на нейромедиаторные и нейропластические процессы. Предполагают также, что соответствующие механизмы затрагивают цитоархитектонику и функциональные связи мозговых систем.

Важную роль в обеспечении когнитивных процессов, по-видимому, играют сигма-1-рецепторы, которые влияют на нейромедиаторный аппарат, препятствуют деградации нейронов и, возможно, обладают нейропластическим эффектом [13]. Как было показано экспериментально [14], агонисты сигма-1-рецепторов могут оказывать антиамнестическое и нейропротективное действие.

Из существующих на сегодняшний день агонистов сигма-1-рецепторов, разрешенных для клинического применения, наибольшей активностью обладает флувоксамин, который в то же время относится к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Флувоксамин клинически эффективен при ряде психопатологических состояний, сопряженных с когнитивным дефицитом [14—16].

Цель настоящего исследования — изучение возможных прокогнитвных эффектов флувоксамина у пациентов с РДР, находящихся в неполной терапевтической ремиссии (НТР).

Главная задача исследования заключалась в оценке когнитивных функций у пациентов с РДР, находящихся в НТР на протяжении 24 нед профилактической терапии флувоксамином. Дополнительные задачи состояли в оценке стабильности достигнутой ремиссии, уровня социальной адаптации, в выявлении любых иных взаимосвязей между когнитивными, аффективными и социальными характеристиками пациентов и изменениями когнитивных функций и дозировкой препарата.

В исследование были включены 50 пациентов, 26 мужчин и 24 женщины в возрасте 18—65 лет (средний — 44,3±11,6 года), у которых в соответствии с критериями МКБ-10 было диагностировано РДР (рубрика F33) с НТР.

Для динамической оценки состояния больных использовались следующие методы: шкала Гамильтона для депрессии (ШГД) [17], тест словесно-цветовой интерференции Струпа (ТСЦИС) [18, 19], модифицированная Адденбрукская когнитивная шкала (МАКШ) [20], батарея лобной дисфункции (БЛД) [21, 22], шкала самооценки социальной адаптации (ШССА) [23].

ТСЦИС включает три задания. При выполнении 1-го задания пациент зачитывает вслух названия цветов, написанные черными чернилами на специальной карте. При выполнении 2-го называет вслух цвета, в которые окрашены предъявляемые ему на другой карте разноцветные прямоугольники. В 3-м задании испытуемый должен назвать цвет чернил, которыми напечатаны названия цветов. Причем этот цвет и названия цветов не совпадают (неконгруэнтное прочтение). Более подробное описание этого и других методов исследования приведено в предыдущей работе [24].

Критериями включения больных в исследование являлись: 1) длительность РДР не менее 2 лет при условии возникновения в прошлом не менее 2 тяжелых депрессивных эпизодов. Все больные находились в НТР, продолжительностью от 4 нед до 6 мес (сумма баллов по ШГД не более 7). При этом основные симптомы депрессии у больных отсутствовали, но выявлялись тревожность, нарушения сна и вегетативная симптоматика; 2) когнитивные нарушения, подтвержденные суммарным баллом по МАКШ не более 93, и разностью в выполнении 3-го и 1-го заданий ТСЦИС — не менее 10%.

Критерии невключения: наличие других аффективных расстройств, шизофрении, злоупотребления алкоголем на протяжении более 2 лет, лечение флувоксамином на протяжении предшествующих 4 нед. Дополнительные критерии исключения приведены в предыдущей публикации [24].

Исследование имело проспективный несравнительный характер и проводилось в одной группе пациентов. План работы включал скрининговое обследование с отбором пациентов и предварительной оценкой их состояния, а также исходное обследование, при котором назначалась терапия. Затем на 1, 2, 6 и 12-й неделях лечения производились повторные обследования пациентов, на которых оценивалось их общее состояние, регистрировались изучаемые параметры, а также корректировалась дозировка препарата. Завершающий визит с отменой препарат проводился на 24-й неделе терапии, после которого пациенты наблюдались еще на протяжении 30 сут.

Эффекты терапии динамически оценивались на основании сравнения результатов, полученных с использованием вышеперечисленных психометрических методик на исходном уровне, на 2-й и на 24-й неделях терапии. Заранее заданным основным критерием конечной оценки явилось изменение разности во времени между 2-м и 1-м, 3-м и 2-м, 3-м и 1-м заданиями теста Струпа исходно и на 24-й неделе терапии. Вторичные конечные критерии оценки эффективности терапии определялись по разности результатов между этими же этапами исследования. Они включали изменения суммарного балла по БЛД, общего балла по МАКШ, суммарного балла по ШССА и долю пациентов, которые оставались в ремиссии.

Рекомендуемая начальная доза флувоксамина составляла 50 или 100 мг 1 раз в сутки, вечером. Эффективная доза флувоксамина обычно составляла 100 мг/сут, доза препарата подбиралась индивидуально в зависимости от ответа пациента и могла достигать 150 мг/сут.

Статистические методы: предварительно определенный объем intention to treat выборки составил 50 пациентов. При статистическом анализе материала использовался тест Вилкоксона для связанных выборок, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для оценки связи эффектов препарата с его дозировкой использовался односторонний дисперсионный анализ. Предварительно три переменные, включенные в него, были приведены к нормальному распределению с помощью трансформации Бокса—Кокса. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), медианы и квартильного размаха (Me[Q]).

Статистический анализ выполнен с помощью пакета Statistica 10 Software package («Stat Soft Russia», Россия).

Исследование проводилось в соответствии с протоколом, который был согласован с независимым этическим комитетом Московского НИИ психиатрии. Все пациенты, вошедшие в исследование, дали добровольное информированное согласие, которое включалось в сопроводительную медицинскую документацию.

На протяжении 1-го месяца вышли из исследования и были исключены из последующего анализа 2 пациента (оба — мужчины). Оставшиеся 48 пациентов, 24 мужчины и 24 женщины имели средний возраст 44,1±11,5 года (общий диапазон 21—65 лет). Среднее образование было у 10, среднее специальное — у 8, высшее — у 30.

Продолжительность РДР у пациентов, вошедших в анализ, варьировала от 1 до 19 лет (в среднем — 9,6±4,9 года). Количество предшествующих эпизодов депрессии варьировало от 2 до 7 (3,0±1,1). У 1 пациента в прошлом возникал эпизод депрессии с психотическими симптомами. Были однократно госпитализированы по поводу имевшегося у них психического расстройства 10 больных. Страдали сопутствующими соматическими заболеваниями 1/3 пациентов (16): гипертоническая болезнь — у 6 (12,5%), гастрит — у 7 (14,6%), пиелонефрит — у 4 (8,3%) и хронический аднексит — 1 (2,1%).

Между 12-й и 24-й неделями 13 (27,1%) больных получали флувоксамин в дозе 50 мг/сут, 33 (68,7%) — 100 мг/сут, а 2 (4,2%) — 150 мг/сут. Приверженность лечению оценивалась на протяжении исследования 3 раза и была признана удовлетворительной.

В процессе лечения флувоксамином у пациентов отмечалось статистически значимое улучшение по всем трем заданиям ТСЦИС (табл. 1).

В процессе исследования отмечались также существенные изменения показателей нейрокогнитивных проб, выполнявшихся с помощью БЛД и МАКШ. Наиболее отчетливые изменения прослеживались по следующим нейрокогнитивным параметрам МАКШ: суммарный балл, внимание и ориентировка, память, вербальная беглость и зрительно-пространственные функции. По БЛД ввиду недостаточной чувствительности ряда параметров в качестве индикативных показателей были использованы только суммарный балл и усложненная реакция выбора. Данные по перечисленным параметрам приведены в табл. 2 и на

Сумма баллов по ШГД на протяжении всего наблюдения постоянно снижалась (табл. 3)

Отсутствие значимых изменений отмечалось только по тем пунктам, которые исходно имели нулевые значения (суицидальные тенденции, чувство вины, потеря массы тела) или очень малые значения (депрессивное настроение: 0,021 исходно, 0,000 на 24-й неделе; заторможенность: 0,063 исходно, 0,000 на 24-й неделе).

Среднее значение суммарного балла по ШССА возрастало с 41,5 на исходном уровне до 44,0 на 24-й неделе (p<0,000) (табл. 3).

Изучение взаимосвязей терапевтических изменений суммарного балла ШССА с другими параметрами выявило значимую корреляцию (ρ= –0,318, p<0,05) с повышением суммарного балла по МАКШ, а также с сокращением времени выполнения 1, 2 и 3-го заданий по ТСЦИС (ρ₁=0,306, ρ₂=0,511, ρ₃=0,410; все — при p<0,05). С другими интегральными показателями когнитивного функционирования взаимосвязей получено не было.

Ремиссия рекуррентной депрессии сохранялась у всех 48 пациентов, которые завершили лечение. С учетом 2 пациентов, которые выбыли из исследования, скорректированная частота сохранения ремиссии составила 96%.

В ходе терапии дозировка флувоксамина титровалась, что дало возможность предварительно оценить зависимости его эффекта от дозы. У 3 пациентов она была доведена до 150 мг/сут, у 32 — до 100 мг/сут, у 13 оставалась на первоначальном уровне — 50 мг/сут. Это позволило сравнить полученные результаты в 2 подгруппах пациентов, получавших к концу исследования флувоксамин по 50 и 100 мг/сут.

Для исследования были выбраны следующие переменные: балл по ШГД, время выполнения 3-го задания по ТСЦИС, а также суммарный балл по МАКШ. До выполнения анализа значения этих переменных были приближены к нормальному распределению по методу Кокса—Бокса.

Результаты одностороннего дисперсионного анализа представлены в табл. 4.

Полученные данные показали, что выраженность остаточных депрессивных симптомов по ШГД, длительность времени, необходимого для усложненного опознавания цвета по ТСЦИС, а также глубина нейрокогнитивных нарушений по МАКШ у одних и тех же пациентов статистически значимо снижалась на фоне увеличения дозы флувоксамина с 50 до 100 мг/сут.

В ходе исследования зарегистрировали 19 нежелательных явлений. Наиболее частыми из них были сонливость (9 больных) и тошнота (у 3). Эти явления на протяжении 1—2 нед исчезли. Летальных исходов, других серьезных и значимых нежелательных явлений при профилактической терапии флувоксамином не возникало.

Результаты выполненного пилотного исследования показывают, что в процессе профилактического лечения флувоксамином у больных с РДР, находящихся в НТР, отмечается значимое улучшение когнитивных функций. Это подтверждает предположение о наличии у флувоксамина выраженного прокогнитивного действия [14, 15]. Если принять за критерий эффективности 5% терапевтическое улучшение показателей по МАКШ и ТСЦИС, то прокогнитивный эффект может быть получен у 30—50% пациентов.

Прокогнитивное действие обнаруживается в укорочении времени, затрачиваемого на выполнение 3-го задания ТСЦИС, а также в уменьшении словесно-цветовой интерференции (разность между временем выполнения 3-го и 2-го заданий). Эти факты указывают на возрастание способности больных активно управлять своим восприятием, дифференцируя сенсорно-перцептивные и семантические компоненты стимулов [18].

Важно указать и на значимые эффекты, которые были зарегистрированы по МАКШ и БЛД. Это касается возрастания суммарного балла по МАКШ и БЛД, улучшения тормозного контроля (ускорение усложненной реакции выбора) по БЛД, а также улучшения зрительно-пространственных функций, вербальной беглости и внимания/ориентировки по МАКШ. Примечательно, что при этом прослеживается определенная этапность изменений нейрокогнитивных функций. Так, если на 1-м этапе лечения позитивные изменения происходят, главным образом, в доменах БЛД, то на завершающих этапах (к 24-й неделе) отмечается улучшение зрительно-пространственных функций, вербальной беглости и внимания/ориентировки по МАКШ.

Результаты исследования свидетельствуют о способности флувоксамина оказывать терапевтическое воздействие на исполнительные функции, которые связаны с целеполаганием, дифференциацией когнитивных процессов и интеграцией поведения [25]. Интересен также тот факт, что значительные изменения наблюдались по показателю вербальной беглости, который может быть непосредственно связан с самим феноменом депрессии [3, 12, 26, 27].

Кроме того, использование флувоксамина в качестве профилактического средства способствовало стабилизации ремиссии РДР, что сопровождалось редукцией остаточной депрессивной симптоматики по ШГД (тревога, психосоматические нарушения, бессонница и нарушения критичности), которая тесно связана с состоянием когнитивного аппарата. При этом отмечалось значимое улучшение субъективной адаптации по ШССА. Примечательно, что улучшение адаптации коррелировало с повышением суммарного балла по МАКШ и уменьшением времени выполнения заданий по ТСЦИС.

Следует также указать на взаимосвязь между дозировкой препарата и изменением трех ключевых параметров состояния больных с РДР: суммы баллов по ШГД, длительности усложненного опознавания цвета по ТСЦИС и суммарного балла по МАКШ. Статистическая значимость различий по этим параметрам в зависимости от уровня дозировок флувоксамина позволяет предположить о дозозависимом характере прокогнитивных эффектов препарата и их взаимосвязи с остаточной депрессивной симптоматикой.

Ограничения настоящего исследования связаны с отсутствием контрольной группы. Поэтому для подтверждения полученных результатов целесообразно осуществить контролируемое исследование с приемлемой статистической мощностью (75 больных с РДР и 40 пациентов контрольной группы).

Второй момент, на который следует обратить внимание — возможное влияние на результаты исследования эффектов научения при использовании ТСЦИС [28—30]. Однако проведение повторного тестирования после завершения этапа скрининга, значительная длительность интервалов между последующими пробами, а также неодинаковый характер изменения отдельных параметров, полученных с помощью данного теста, свидетельствуют о том, что возможным влиянием научения здесь можно пренебречь [31].

Также следует указать на отсутствие динамики по ряду доменов БЛД (концептуализация и автономия). Это связано с тем, что 3-балльная размерность соответствующих оценочных субшкал, входящих в БЛД, оказалась недостаточной для выявления сравнительно неглубоких когнитивных изменений у больных с РДР.

Работа выполнена при поддержке ООО «Эбботт Лэбораториз» в соответствии с открытой несравнительной научной программой по исследованию когнитивных функций у амбулаторных пациентов с депрессией в состоянии ремиссии в период длительного профилактического применения флувоксамина (Протокол A13−996 от 13.11.15).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: bobrov2004@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-6884-1568