Независимо от социально-экономического развития страны основной причиной смертности и инвалидности лиц трудоспособного возраста является хроническая болезнь почек (ХБП), цереброваскулярные осложнения которой нередко встречаются и на преддиализной стадии заболевания [1, 2]. Многие исследователи обнаруживают ассоциацию между ХБП и цереброваскулярными расстройствами [3—5]. Существует большое количество механизмов, вследствие которых почечная дисфункция опосредованно приводит к поражению сердечно-сосудистой и цереброваскулярной систем [1]. Большинство из них связано с ускорением структурно-функциональных изменений сосудистой стенки [6, 7]. В этом направлении особый интерес у исследователей вызывает исследование цитокинового статуса при ХБП, так как повышенная экспрессия цитокинов при почечной дисфункции предопределяет течение и прогноз сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). К числу достоверно доказанных факторов, участвующих в повреждении почечных, кардио- и церебральных структур, относятся фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа). Ухудшение функционального состояния почек сопровождается увеличением провоспалительных (ФНО-альфа) и снижением активности противовоспалительных цитокинов (интерлейкин-10; ИЛ-10) как параметров субклинического воспаления [8, 9].

Цель исследования — изучить взаимосвязь показателей центральной гемодинамики и артериальной жесткости с содержанием цистатина С, ФНО-альфа и ИЛ-10 у пациентов с ХБП в сочетании с ЦВЗ.

Была отобрана репрезентативная группа, включающая 120 пациентов (52 женщины и 68 мужчин) в возрасте от 19 лет до 81 года с ХБП на преддиализной стадии заболевания. Средний возраст обследованных на момент осмотра составил 50,3±14,5 года. В зависимости от наличия ЦВЗ все обследуемые были подразделены на две группы: пациенты с ХБП без ЦВЗ (n=73) и пациенты с ХБП и ЦВЗ (n=47). В исследование не включали пациентов с ХБП, находящихся на этапе почечной заместительной терапии, режиме интенсивной глюкокортикоидной терапии и с тяжелым тиреотоксикозом, сопровождающихся изменением содержания цистатина С, ФНО-альфа и ИЛ-10 в плазме крови.

На I этапе всем пациентам провели общеклиническое обследование, которое предполагало осмотр пациентов: оценку роста и массы тела с расчетом индекса массы тела (ИМТ) по общепринятой формуле; подсчет числа сердечных сокращений (ЧСС). Артериальное давление (АД) измеряли на правой и левой руках в положении больного сидя после 10-минутного отдыха 2 раза через 5 мин, в анализ исследования включали среднее 2 измерений. Также проводили сбор анамнеза и регистрацию клинико-инструментальных данных. ХБП диагностировали на основании критериев KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), разработанных в 2002 г. [10]. Клинические диагнозы ЦВЗ, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа, стабильная стенокардия, хроническая обструктивная болезнь легких, хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит и подагра подтверждены представленной медицинской документацией. ЦВЗ были представлены хронической ишемией головного мозга (атеросклеротическая и/или гипертоническая) и перенесенными мозговыми инсультами.

На II этапе проведено исследование центрального АД (ЦАД) с одновременной оценкой параметров артериальной жесткости на аппарате АнгиоСкан-01 («АнгиоСкан-Электроникс», Россия) с предварительной подготовкой испытуемого к процедуре обследования [11]. За 24 ч до исследования исключены физические нагрузки, курение, прием кофеина, алкоголя и других стимуляторов. При этом были проанализированы такие показатели артериальной ригидности, как индекс аугментации и жесткости, альтернативный индекс жесткости, возраст сосудистой системы, возрастной индекс, индекс отражения, индекс увеличения при частоте пульса 75 уд/мин, длительность пульсовой волны, амплитуда пульсовой волны, продолжительность систолы, продолжительность систолы в процентах, время до первого пика, время до второго пика и временной параметр.

На III этапе всем пациентам было проведено лабораторное обследование, которое включало в себя оценку данных биохимического анализа крови (содержание мочевой кислоты, анализ липидного спектра). Уровень цистатина С в плазме крови определяли иммунотурбидиметрическим методом, степень тяжести ХБП — на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [10]. СКФ по цистатину С рассчитывали при помощи формулы F. Hoek и соавт. [12]. Концентрацию ФНО‐альфа и ИЛ‐10 в плазме крови обследуемых определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Исследование ИЛ‐10, ФНО‐альфа и цистатина С у пациентов проводили однократно.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом КГМА им. И.К. Ахунбаева (Бишкек).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программы Statistica 10.0 «StatSoft». Нормальность распределения количественных признаков проверяли с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. При описании выборки использовали среднее арифметическое (М) и среднее квадратичное (SD) отклонения для признаков с нормальным распределением, межквартильный размах (25-й квартиль; 75-й квартиль) в случае непараметрического распределения признака. Для оценки значимости различий средних величин использовали t-критерий Стьюдента при наличии признаков с нормальным распределением, для сравнения двух независимых групп — критерий Манна—Уитни. При определении взаимосвязей содержания ФНО-альфа и параметров артериальной жесткости использовали корреляционный анализ Пирсона. Статистически значимыми считали различия при p<0,05 [13].

Общая клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, показана в табл. 1.

Средний возраст пациентов с ХБП с ЦВЗ был достоверно выше по сравнению с возрастом лиц 1-й группы (p<0,05). Важно отметить, что межгрупповых различий по ИМТ, ЧСС, индексам жесткости, отражения, а также длительности и амплитуде пульсовой волны, продолжительности систолы, продолжительности систолы в процентах, времени до первого и второго пика, а также по временному параметру артериальной жесткости получено не было (табл. 2).

У пациентов с ХБП и ЦВЗ отмечено статистически значимое увеличение уровня систолического АД, диастолического АД и ЦАД по сравнению с пациентами с ХБП без ЦВЗ (см. табл. 2). В группе ХБП и ЦВЗ индекс аугментации, индекс увеличения при частоте пульса 75 уд/мин, возрастной индекс и возраст сосудистой системы были существенно выше. Показатели липидного спектра и мочевой кислоты в обследованных выборках были схожими. В группе ХБП и ЦВЗ также отмечена тенденция к увеличению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и снижению концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности. Анализ цитокинового статуса достоверных различий по содержанию ФНО-альфа и ИЛ-10 в обследованных группах не выявил.

Анализ азотовыделительной функции почек показал статистически значимое увеличение содержания цистатина С в плазме крови и снижение СКФ в группе больных ХБП и ЦВЗ (p<0,05). При проведении корреляционного анализа в указанной группе была обнаружена прямая корреляционная взаимосвязь содержания ФНО-альфа в плазме крови и уровня индекса жесткости артерий, с одной стороны (r=0,318; p<0,05), и аугментационного индекса — с другой (r=0,299; p<0,05), чего не отмечали в группе лиц с ХБП без ЦВЗ.

Повышенный интерес к цитокиновой модели прогрессирования почечной дисфункции определяется значимостью ИЛ в обеспечении меж- и внутриклеточной передачи сигналов не только в пределах иммунорегуляторной системы, но и в отношении цереброваскулярных структур [14—16]. Мощным провоспалительным цитокином и важнейшим медиатором тканевого повреждения является ФНО-альфа [17, 18]. Вместе с тем ФНО-альфа является единственным цитокином, который обусловливает высокий уровень продукции ИЛ-10 [19]. Секреция ИЛ-10 начинается уже через несколько часов после воздействия ФНО-альфа [20]. Увеличение уровня ИЛ-10 подавляет клеточно-опосредованное повреждение ткани и сдвигает Т-лимфоцитарный баланс преимущественно в сторону противовоспалительных цитокинов [21]. В более ранних экспериментальных работах показано, что уменьшение продукции ИЛ-10 приводит к повреждению клубочка [22] и прогрессированию почечной дисфункции, сопровождается нарастанием экспрессии других провоспалительных профибротических субстанций, тем самым поддерживая трансформацию канальцевых клеток в миофибробласты, и тубулоинтерстициальный фиброз [23—25]. ФНО-альфа запускает синтез коллагена, активирует фибробласты и коагуляцию [17]. Одновременно с провоспалительными эффектами ФНО-альфа оказывает выраженное проатеросклеротическое и протромбогенное действия за счет стимуляции пролиферации фибробластов, продукции металлопротеиназ, аккумуляции основных компонентов внеклеточного матрикса [25—27]. Отмеченные патофизиологические процессы вносят свой вклад и в возникновение церебральных расстройств у лиц с ХБП.

В нашем исследовании не было выявлено статистически значимых различий концентраций исследуемых цитокинов у пациентов с ХБП и при ее сочетании с ЦВЗ. Возможно, это связано с тем, что представленные группы не были однородными.

Кроме того, биологические эффекты многих цитокинов, особенно ИЛ-10, имеют высокую степень идентичности, которая создает широкие возможности для компенсации недостаточности дефицита многих медиаторов другими, а также то, что большое количество цитокинов способны взаимодействовать со структурами одних и тех же рецепторных комплексов [28]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов, в том числе и ФНО-альфа, связано с выявлением структурно-функциональных изменений сосудистой стенки, в частности с увеличением ее жесткости [26]. Выявленная в группе пациентов с ХБП и ЦВЗ взаимосвязь содержания ФНО-альфа и величины индекса жесткости артерий, с одной стороны, и аугментационного индекса — с другой, также подтверждает данный факт. Рост уровня провоспалительных цитокинов является важным фактором, который потенциально может вызывать апоптоз в структурах лимбической области головного мозга и как следствие — депрессию [29, 30]. Повышение уровня ФНО-альфа указывает на неблагоприятное течение патологических процессов в мозге [31, 32]. Длительная экспрессия провоспалительных цитокинов при ХБП приводит к уменьшению гомеостаза внутриклеточного кальция с повышением концентрации цитозольного кальция; активации металлопротеиназ и стимуляции синтеза С-реактивного белка, который в свою очередь не только является маркером воспаления, но и оказывает прямое воздействие на эндотелий сосудов, снижая эффекты оксида азота и повышая продукцию эндотелина-1 [33, 34]. Указанные патофизиологические сдвиги индуцированные гиперпродукцией цитокинов ускоряют структурно-функциональные изменения как сосудистых структур почек, так и головного мозга.

Нами также установлена тесная корреляционная взаимосвязь содержания ФНО-альфа в плазме крови и ухудшения параметров ригидности артерий в группе лиц с ХБП и цереброваскулярными расстройствами. С другой стороны, присоединение ЦВЗ к ХБП ассоциируется со снижением азотвыделительной функции почек, что нашло подтверждение и в нашем исследовании. Полагается, что определение содержания ФНО-альфа и ИЛ-10 может дать дополнительную диагностическую информацию в отношении тяжести когнитивных нарушений и морфометрических параметров белого вещества головного мозга [35]. Сходные данные приводятся и в других исследованиях, в которых выявлена ассоциация цитокинового дисбаланса с возникновением нефроцеребральных нарушений, в том числе у лиц с коморбидными состояниями [36—38]. Обобщенные нами данные литературы, представленные в предыдущем сообщении, свидетельствуют о том, что уровень цистатина С в плазме крови тесно связан с системными (кардио- и цереброваскулярными) проявлениями ХБП [5, 39, 40].

Результаты проведенных нами исследований показывают, что при ХБП возникновению ЦВЗ предшествуют снижение СКФ, рост частоты коморбидных патологий, с одной стороны, увеличение систолического, диастолического АД и ЦАД — с другой. У пациентов с ХБП в сочетании с ЦВЗ регистрируются достоверное повышение аугментационного индекса, замедление СКФ и увеличение уровня цистатина С в плазме крови.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Сведения об авторах:

Муркамилов И.Т. — e-mail: murkamilov.i@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8513-9279

Сабиров И.С. — https://orcid.org/0000-0002-8387-5800

Фомин В.В. — член-корр. РАН, д.м.н., проф., проректор по научно-исследовательской и клинической работе, руководитель кафедры факультетской терапии №1, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Айтбаев К.А. — д.м.н., проф., руководитель лаборатории патологической физиологии НИИ молекулярной биологии и медицины МЗ КР

Муркамилова Ж.А. — врач-терапевт, Центр семейной медицины №7, Бишкек, Кыргызстан

Сабирова А.И. — очный аспирант, Кыргызско-Российский славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, Бишкек, Кыргызстан

Цой Л.Г. — очный аспирант, Кыргызско-Российский славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, Бишкек, Кыргызстан

Реджапова Н.А. — аспирант медицинского факультета Ошского государственного университета, Ош, Кыргызстан

Юсупов Ф.А. — д.м.н., проф., руководитель кафедры неврологии, психиатрии и медицинской генетики медицинского факультета Ошского государственного университета, Ош, Кыргызстан

Как цитировать:

Муркамилов И.Т., Сабиров И.С., Фомин В.В., Муркамилова Ж.А., Сабирова А.И., Цой Л.Г., Айтбаев К.А., Реджапова Н.А., Юсупов Ф.А. Взаимосвязь параметров центральной гемодинамики и цитокинового профиля при хронической болезни почек в сочетании с цереброваскулярными заболеваниями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(6):65-71. https://doi.org/10.17116/jnevro201911906171

Автор, ответственный за переписку: Муркамилов Илхом Торобекович — e-mail: murkamilov.i@mail.ru