Фармакогеномика занимается изучением той части генетической информации, которая определяет вариабельность метаболизма лекарственных средств в организме, их терапевтические и побочные действия [1, 2]. Раздел молекулярной диагностики и фармакологии, занимающийся исследованием отдельных генов, оказывающих влияние на эффект лекарственного средства, называют фармакогенетикой [3]. Накопленные этими науками данные позволили создать для некоторых препаратов список генов, способных влиять на их фармакокинетику (посредством изменения абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации препарата) и фармакодинамику (посредством изменения мишени или сигнальных путей, определяющих чувствительность к препарату).

Важнейшим и перспективным для клинической практики результатом достижений современной фармакогенетики становится разработка и внедрение специальных тестов на выявление генотипов, ассоциированных с вариантами фармакологического ответа пациента [1]. Проведение фармакогенетических тестов позволяет выявить конкретные генетические вариации, которые могут повлиять на распределение в организме, накопление, выведение и взаимодействие с различными молекулами определенных лекарственных средств. Генетические вариации могут, например, увеличить риск токсичности препарата или привести к его низкой эффективности. Таким образом, фармакогенетические исследования помогают персонально подобрать лучший препарат и определить его наиболее эффективную дозу. Несмотря на то что фармакогенетика как наука существует уже в течение нескольких десятилетий, внедрение ее методов в непосредственную психиатрическую практику происходит очень медленно.

Фармакогенетические тесты могут быть подразделены на реактивные и предварительные. Реактивные тесты проводят при наличии у пациента побочных эффектов от конкретного препарата или при его неэффективности. Предварительный тест проводят 1 раз, и его результаты могут быть затем использованы по необходимости: перед назначением лекарственного препарата с целью выбора наиболее подходящего или определения наиболее соответствующей дозировки.

Воздействие лекарственного средства на организм определяется генетическими особенностями организма. По различным оценкам, генетические варианты определяют от 20 до 95% вариабельности ответа в зависимости от лекарственного средства [4]. Варианты, влияющие на реакцию лекарственного средства, в основном расположены в генах, кодирующих ферменты и транспортеры для метаболизма лекарств (ADME-гены), в генах лекарственных мишеней и аллелях антигенов лейкоцитов человека.

Для всех заболеваний, кроме онкологических и инфекционных, фармакогенетические вариации генома представляют собой прежде всего герминативные изменения, либо унаследованные от родителей, либо изменения de novo, которые модулируют функцию генных продуктов. При раке как наследственные, так и соматические вариации генома могут оказывать влияние на эффект противораковых препаратов. Для инфекционных заболеваний геномная вариация самих инфекционных агентов может изменить их чувствительность к противомикробным препаратам [5].

Широко обсуждается применение фармакогенетических исследований для оптимизации лечения депрессии и биполярных расстройств [6]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2017 г. более чем у 300 млн человек по всему миру была выявлена клиническая депрессия. При этом назначение правильного антидепрессанта является очень трудной задачей для врача из-за гетерогенности заболевания и большого количества различных препаратов. Кроме того, ремиссия (полное исчезновение депрессии) наблюдается только у одной трети пациентов после лечения одним препаратом, а результаты ухудшаются при последующих попытках [7, 8]. Однако есть хорошо изученные гены, отвечающие за распределение, абсорбцию, метаболизм и разрушение антидепрессантов, и учет имеющихся в них известных вариаций может значительно повысить эффективность правильно подобранного лечения [1].

Для фармакогеномики важны 3 процесса, происходящие с препаратом в организме: поглощение, распределение в организме и терапевтический эффект лекарственного средства. Первые два относятся к фармакокинетике, третий — к фармакодинамике. Сответственно гены, которые исследуют при проведении фармакогенетического тестирования, могут быть подразделены на гены, вовлеченные в регуляцию процессов фармакодинамики, и гены, вовлеченные в регуляцию процессов фармакокинетики. Большинство коммерческих тестов основаны на анализе генов, определяющих параметры фармакокинетики лекарственных препаратов.

Наиболее изучаемым в психиатрии является полиморфизм промотора гена транспортера серотонина (5-HTTLPR). Существуют различные, иногда противоречивые результаты, но в целом высокоэкспрессированные аллели 5-HTTLPR связаны с увеличением связывания переносчика серотонина в головном мозге [9]. Большинство антидепрессантов, используемых сегодня, являются ингибиторами обратного захвата моноаминов и действуют на уровне пресинаптических транспортеров. Поэтому переносчики моноаминов, такие как 5-HTTLPR, которые стимулируют пресинаптический перехват секретируемых аминов, являются наиболее логичными генами-кандидатами в фармакогенетических исследованиях лечения антидепрессантами.

Также показали связь с эффектом лечения антидепрессантами следующие гены: гидроксилаза триптофана 1 (ТРН1, генотип 218С/C), мозговой натрийуретический фактор (BDNF, 66Val/Met полиморфизм), рецептор серотонина 2А (HTR2A, 1438G/G) [10], а также главный комплекс гистосовместимости HLA-B [11].

Для фармакокинетики лекарственных препаратов наиболее важными являются надсемейства генов CYP450 (cytochrome P450, цитохром Р450-зависимая монооксигеназа) и ферментов-транспортеров АТФ-связывающих кассет (АВС). Первое надсемейство регулирует деградацию лекарственных средств, второе — прохождение препаратом гематоэнцефалического барьера. Было идентифицировано 6 генов CYP, участвующих в метаболизме антидепрессантов: CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 и CYP1A2 [1]. Наиболее важным и изученным является CYP2D6 с более чем 78 функциональными аллельными вариантами. Варианты аллелей могут приводить к синтезу фермента с измененной активностью. В результате повышается или понижается скорость метаболизма ряда лекарственных средств (приблизительно 25% от всех лекарственных средств) [12]. Человек может обладать ультрабыстрым, быстрым, промежуточным или медленным уровнем метаболизма лекарственных средств. У быстрых метаболизаторов происходит быстрая биодеградация лекарственного препарата, и он не успевает оказывать терапевтического эффекта. У медленных метаболизаторов препарат накапливается в кровотоке и приводит к развитию побочных эффектов при нормальной дозе. Медленным метаболизаторам необходимо назначать препараты в меньшей дозе в связи с большим риском побочных эффектов, быстрым и ультрабыстрым — в большей. У последних терапевтический эффект часто не достигается даже при назначении максимально допустимых суточных доз. Различные полиморфизмы CYP2D6, определяющие тип метаболизма, встречаются с разной частотой в разных этнических группах [13]. Примерно 7—10% людей европейской расы являются медленными метаболизаторами CYP2D6, а 2—3,5% относятся к ультрабыстрым метаболизаторам [1]. Таким образом, эффективность и вероятность развития побочных эффектов при применении антидепрессантов и некоторых других лекарственных средств (бета-блокаторы, нейролептики, производные морфина) определяется индивидуальными характеристиками CYP2D6. Кроме того, некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) для лечения депрессии, такие как Paxil (пароксетин), Prozac (флуоксетин) и Celexa (циталопрам), ингибируют активность CYP2D6, что может в конечном итоге изменить тип метаболизации.

Также за метаболизм некоторых антидепрессантов (циталопрам, имипрамин) отвечает CYP2C19. Было выявлено более 16 вариаций CYP2C19, связанных с недостаточной, уменьшенной, нормальной или повышенной активностью фермента. Генотипы CYP2C19*2 и CYP2C19*3 характеризуются плохим уровнем метаболизации. Вариант CYP2C19*17 связан с ультрабыстрой метаболизацией и был выявлен у шведов, эфиопов и китайцев [14]. Фармакогенетическое тестирование для определения полиморфизмов CYP2D6 и CYP2C19 рекомендовано для назначения трициклических антидепрессантов [15].

АТФ-связывающие вещества подразделяются на 7 белков, которые транспортируют молекулы через наружные и внутренние мембраны клетки. В психиатрии наибольший интерес представляет Р-гликопротеин, который регулирует распределение антидепрессантов в головном мозге. Р-гликопротеин, также известный как белок множественной лекарственной устойчивости 1, кодируется геном ABCB1 (MDR1) и использует гидролиз АТФ для активного транспорта молекул субстрата против градиента концентрации. Было показано, что субстратами для Р-гликопротеина является, например, трициклический антидепрессант имипрамин, тогда как большинство антидепрессантов (амитриптилин, дулоксетин, флуоксетин, миртазапин) не являются субстратом Р-гликопротеина [16]. Транспорт с участием Р-гликопротеина через гематоэнцефалический барьер может оказаться ключевым аспектом терапевтического эффекта и объяснить тот факт, что у некоторых пациентов наблюдается высокая концентрация антидепрессантов в крови, но они не реагируют на лечение. В частности, выявлен полиморфизм (rs2032583), который коррелирует с ответом на антидепрессанты, являющиеся субстратом Р-гликопротеина [17, 18].

Существует много исследований эффективности применения фармакогенетического тестирования перед назначением препаратов для лечения психических расстройств. Так, на выборке пациентов с депрессивным расстройством провели сравнение нескольких доз препарата дезвенлафаксин. Оказалось, что доза, которая была определена для пациента по результатам генетического анализа, статистически не отличалась от дозы, которая приводила у этого пациента к ремиссии заболевания [19]. В крупнейшем рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании был выявлен более высокий процент пациентов с ремиссией депрессии после выбора препарата с учетом данных фармакогенетического теста по сравнению с пациентами, которым препарат был назначен в ходе стандартного протокола (35 и 13% соответственно) [20].

Применение фармакогенетических тестов также необходимо для предотвращения развития побочных реакции при назначении одного или нескольких препаратов разных фармакологических групп вследствие их взаимодействия [21]. Особенно это наблюдается при использовании препаратов, являющихся субстратами одних и тех же ферментов метаболизма. В ряде случаев происходит «наслоение» побочных эффектов препаратов и вследствие этого их утяжеление.

Эффективность применения фармакогенетических тестов в психиатрической практике была показана в единичных, как зарубежных [22], так и в российских исследованиях [23].

Несмотря на исследования, подтверждающие эффективность внедрения фармакогенетических тестов в широкую медицинскую практику, есть и ряд ограничивающих факторов, например низкая осведомленность врачей, которые не являются генетиками [24], сложность интерпретации результатов теста и постоянное обновление генетической информации. Для устранения этих проблем активно ведутся разработки систем, помогающих врачу с принятием решения о назначении лекарственного средства на основании данных фармакогенетического теста [25]. Кроме того, значительно облегчило бы интерпретацию результатов фармакогенетического теста создание клинических рекомендаций с четким описанием связи ген—препарат и алгоритма принятия решения.

Одной из причин редкого применения фармакогенетического тестирования в нашей стране является отсутствие специальных клинических рекомендаций, особенно если учитывать сложность внедрения фармакогенетических тестов в рутинную практику, трудности контроля качества проведения генетических тестов и интерпретации данных у конкретных пациентов. Соответствующие рекомендации в отношении отдельных ассоциированных пар ген—препарат были разработаны во многих странах мира. В частности, существуют клинические рекомендации, разработанные Консорциумом по внедрению фармакогенетики. Они доступны на сайте организации (https://www.cpicpgx.org) и в виде ряда публикаций по отдельным генам [25—35]. Также терапевтические рекомендации для хорошо изученных пар ген—лекарство были разработаны фармакогенетической рабочей группой Королевской ассоциации фармацевтических производителей (DPWG), Канадской фармакогенетической ассоциацией по безопасности лекарств (CPNDS). На сайте FDA (Food and Drug Administration, США) https://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ucm572698.htm) и PharmGKB (база знаний по фармакогеномике www.pharmgkb.org) приведены таблицы фармакогенетических маркеров для различных лекарственных средств. Так, на сайте FDA перечислено более 160 лекарственных препаратов с рекомендациями по корректировке дозы на основании персональных генетических данных. Эти рекомендации существенно улучшили показатели использования и эффективности тестов. Причем использование фармакогенетических тестов в медицинской практике показано только для тех пар ген—лекарство, для которых существуют рекомендации [36].

В клинических рекомендациях содержится информация фармакогенетических отношений между генами и лекарственными средствами, а также руководство по интерпретации результатов тестов: как преобразовать генотип в фенотип, как сменить препарат или его дозу на основании этих результатов с уровнем доказательности для каждой рекомендации. Определение клинически применимой пары ген—лекарство происходит на основании ряда данных. Прежде всего к ним относятся данные клинических исследований, а также данные функциональных исследований in vivo и in vitro, описания случаев развития побочных эффектов [37].

В недавнем исследовании [38] были проанализированы данные из открытых источников и создана минимальная фармакогенетическая панель для психиатрии. Эта панель включает 16 аллелей в генах CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, HLA-A и HLA-B.

Применение фармакогенетического тестирования для назначения лекарственных препаратов приводит не только к улучшению показателей лечения пациентов, но и к снижению затрат на терапию за счет сокращения использования неэффективных лечебных средств [39, 40]. На примере медицинской практики в США было показано, что внедрение фармакогенетического тестирования позволяет сэкономить до 3962 долларов на одного пациента в год [41].

В отличие от ряда зарубежных стран в настоящее время в России нет единого руководства по применению генетических тестов в клинической фармакологии. Создание таких клинических рекомендации позволит начать процесс внедрения фармакогенетических тестов в медицинскую практику и осуществить персонализированный подход к назначению препаратов, что особенно важно в психиатрии в связи трудностями подбора адекватных состоянию больного препаратов и тенденцией к полипрагмазии. Более того, есть основания полагать, что разработка таких рекомендаций может способствовать общему повышению эффективности лечения пациентов и снижению экономического бремени на здравоохранение.

Публикация подготовлена в рамках работы по научному гранту Департамента здравоохранения Москвы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Костюк Г.П. — e-mail: kgr@yandex.ru

Захарова Н.В. — e-mail: nataliza80@gmail.com

Резник А.М. — e-mail: a.m.reznik1969@gmail.com

Суркова Е.И. — e-mail: esurkova@genotek.ru; https://orcid.org/0000-0002-9414-4202

Ильинский В.В. — e-mail: valery@genotek.ru

Как цитировать:

Костюк Г.П., Захарова Н.В., Резник А.М., Суркова Е.И., Ильинский В.В. Перспективы применения фармакогенетических тестов в психиатрии и неврологии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):131-135. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119091131

Автор, ответственный за переписку: Суркова Е.И. — e-mail: esurkova@genotek.ru