С возрастом качество когнитивных функций становится для человека все более важной проблемой. Считается, что умеренное когнитивное расстройство (УКР) имеется примерно у 10—20% людей старше 65 лет, что делает его распространенным заболеванием [1]. УКР не является обычным результатом старения мозга, это промежуточное состояние между нормальным когнитивным статусом и легкой деменцией. Годовая скорость прогрессирования УКР до деменции составляет примерно 8—15% [2]. Концепция УКР активно развивается последние несколько десятилетий, накоплено немало знаний и клинического опыта, проводятся многочисленные клинические испытания для разработки эффективных методов диагностики и лечения. Медицинским работникам важно знать о данном состоянии, понимать его распространенность, причины и необходимость борьбы с ним. Лечение преддементных когнитивных расстройств во многом отличается от терапии деменции и имеет лучший прогноз, поэтому, безусловно, важно диагностировать и начинать лечить когнитивные расстройства как можно раньше.
Диагностика УКР
Большинство случаев когнитивных расстройств приходится на болезнь Альцгеймера (БА), второе место занимают цереброваскулярные заболевания, и очень часто выявляется их сочетание. Однако не все УКР вызваны БА, это полиэтиологический синдром, насчитывающий более 100 причин, и определение этиологии необходимо для назначения специфического лечения. Если выявлены излечимые причины, человек с УКР может поправиться. Обратимые когнитивные расстройства чаще всего обусловлены соматическими заболеваниями (печеночная, уремическая энцефалопатия, эндокринная патология, дефицитарные состояния, алкоголизм, инфекции и пр.). Необходимо также учитывать, что так называемые сосудистые факторы риска (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма, гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет) провоцируют развитие когнитивных расстройств не только сосудистого, но и нейродегенеративного характера. Пациенты с перечисленными заболеваниями чаще всего наблюдаются врачом-терапевтом, от которого требуются знания своевременной диагностики и профилактики развития необратимых повреждений головного мозга.
У людей с подозрением на БА спектр диагностических мероприятий расширился, в 2011 г. Национальный институт по проблемам старения и Альцгеймеровская ассоциация (NIA-AA) предложили выделять три стадии БА [3]:
— доклиническую стадию — бессимптомное носительство патологического альцгеймеровского процесса у когнитивно сохранных людей;
— стадию УКР;
— стадию деменции.
Также было предложено разделять понятия «альцгеймеровской деменции» и альцгеймеровского патологического процесса [4], поскольку не у каждого человека с признаками альцгеймеровской нейродегенерации в дальнейшем развивается клиническая картина БА, предположительно, влияние различных экзогенных и эндогенных факторов (которые еще предстоит выявить) может привести как к стимуляции, так и к замедлению развития заболевания.
Таким образом, задача клинициста усложнилась необходимостью выявления очень ранних клинических признаков зарождающейся болезни. В случае УКР, которому суждено развиться в БА, уже имеются биомаркеры, помогающие определить этиологию и предсказать прогрессирование. Сегодня считается, что диагностика на продромальных стадиях и современное лечение, направленное на модификацию течения болезни, сможет замедлить прогрессирование БА на 50% и значительно уменьшить риск ее развития [5].
Для постановки диагноза УКР рекомендуется следовать поэтапной схеме [2], состоящей из 4 ступеней:
1. Определение наличия УКР согласно клиническим критериям [6];
2. Объективная оценка когнитивных функций, включающая тесты и шкалы (краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA));
3. Установление этиологической связи с БА, основанное на исключении других причин УКР, наличии признаков прогрессирующего ухудшения и генетических факторов (наследственность, носительство аполипопротеина ɛ4);
4. Исследование биомаркеров альцгеймеровского процесса (β-амилоид, тау-протеин и фосфорилированный тау-протеин в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), данные структурной и функциональной нейровизуализации).
Если у пациента есть когнитивные проблемы, перед врачом встает вопрос о том, как их оценить. Для этого нужно собрать у пациента анамнез и подтвердить его у кого-то, кто хорошо знает больного. Важно, чтобы озабоченность состоянием когнитивных функций высказывал сам пациент, близкий человек или лечащий доктор, хорошо знающие пациента. Жалобы на неудовлетворенность когнитивными способностями отражают изменение в поведении человека в последнее время (диагноз УКР не предназначен для описания низкой когнитивной функции на протяжении всей жизни). Здесь врач должен сосредоточиться на особенностях когнитивных изменений, отмеченных пациентом: если основная проблема связана с памятью, внимание обращается на случаи забывчивости, которые появились в течение последних 6—12 мес. В частности, нужно интересоваться недавно пережитыми событиями, встречами, визитами к друзьям или разговорами. Если пациент начинает повторяться, это также является показателем нарушений памяти.
Затем клиницист должен исследовать спектр когнитивных расстройств, установить, связана ли проблема только с памятью, или затронуты и другие когнитивные функции. Пациенты часто жалуются на снижение памяти, хотя на самом деле проблема связана с концентрацией внимания или речевыми функциями. На этом этапе необходимо провести обследование психического статуса для оценки полного спектра когнитивных изменений. В условиях дефицита времени могут помочь MoCA или MMSE, но клиницист должен помнить, что это скрининговые инструменты, которых недостаточно для постановки диагноза. Они полезны для дифференциальной диагностики нормального старения когнитивных функций и патологических когнитивных нарушений и для определения тактики дальнейшего диагностического поиска. Более углубленное обследование нейропсихологом дает точную характеристику профиля когнитивной функции и оценку соответствия уровня функции возрасту, полу и образованию пациента. Если это недоступно для клинициста, то он должен сам максимально точно оценить когнитивную функцию. Обязательно оценить возможность повседневного функционирования пациента, он может испытывать трудности при выполнении сложных задач, может затратить на них больше времени, но должен сделать это без посторонней помощи, этот аспект оценки соответствует критерию сохранности когнитивных функций. Необходимо также выяснить, не испытывает ли пациент флюктуации когнитивных способностей с их эпизодическим ухудшением. Если когнитивные нарушения человека не настолько серьезны, чтобы мешать повседневному функционированию, следовательно, главный критерий деменции не соблюдается.
После того как поставлен диагноз УКР, выясняется, какой тип УКР имеется у больного: амнестический или неамнестический, моно- или полифункциональный. Традиционно амнестический тип УКР считается типичной продромальной стадией деменции, связанной с БА, однако к этому типу деменции могут привести и другие фенотипы. Например, возможны следующие варианты начала БА: речевые расстройства (логопеническая афазия) доминируют при более выраженном вовлечении в патологический процесс левого полушария, зрительно-пространственные нарушения — при диспропорциональном вовлечении правого полушария, зрительная агнозия — при задней корковой атрофии, возможен также феномен «разобщения» лобных долей [7]. Необходимо понимать, что не все амнестические типы УКР относятся к ранней БА: если пациент испытывает проблемы с вниманием, концентрацией и зрительно-пространственными функциями, можно предположить деменцию с тельцами Леви; в случае поведенческих изменений (неприемлемое поведение, апатия) возможен вариант лобно-височной деменции; если у пациента в анамнезе присутствуют сосудистые факторы риска и церебральная ишемия, необходимо учитывать наличие цереброваскулярной патологии. Кроме того, некоторые психические заболевания, такие как большая депрессия или генерализованное тревожное расстройство, могут иметь когнитивные компоненты, следовательно, клиницисту их тоже надо иметь в виду.
После определения клинического синдрома врачу необходимо установить его этиологию. Для этого рекомендуется пользоваться критериями нейрокогнитивного расстройства (НКР) DSM-5 2013 г. [8]. В DSM-5 вводятся новые понятия «малого» и «большого нейрокогнитивного расстройства», последнее заменяет понятие «деменция», а термин «деменция» продолжает использоваться при обозначении патогенетических подтипов. В DSM-5 содержатся диагностические критерии для обоих синдромов малого и большого НКР, после чего приводятся критерии для различных этиологических типов:
— НКР, вызванное БА;
— сосудистое НКР;
— НКР, вызванное болезнью диффузных телец Леви;
— НКР, вызванное болезнью Паркинсона;
— НКР, вызванное фронтотемпоральной деменцией;
— НКР, вызванное травмой;
— НКР, вызванное ВИЧ;
— НКР, вызванное действием лекарственных и наркотических средств;
— НКР, вызванное болезнью Гентингтона;
— НКР, вызванное прионным заболеванием;
— НКР, вызванное другим заболеванием;
— НКР, вызванное действием нескольких причин;
— неуточненное НКР.
Критерии различных НКР основаны на поражении определенных доменов когнитивных функций, которые включают:
— внимание (сосредоточенность, распределение, избирательность, скорость обработки информации);
— исполнительные функции (планирование, принятие решений, ответ при обратной связи/коррекция ошибок, подавление привычек/способность сдерживаться, гибкость мышления);
— обучение и память (непосредственная память, оперативная память (включая свободное воспроизведение, узнавание с подсказкой и распознавание), долговременная память (семантическая; автобиографическая), опосредованное обучение);
— речевые функции — экспрессивная речь (называние предметов, поиск слов, речевая активность, грамматика и синтаксис) и импрессивная речь;
— перцептивно-моторные функции (зрительное восприятие, зрительно-конструктивные и перцептивно-моторные функции, праксис и гнозис);
— социальное узнавание (способность распознавать эмоции и мысли других людей).
Основываясь на анамнезе, клиническом осмотре и используя приведенные критерии, врач может сделать вероятное предположение относительно этиологии заболевания.
Заключительным этапом постановки диагноза является дополнение вышеописанных клинических критериев патофизиологическими биомаркерами, которые придают диагнозу специфичность и достоверность [9]. Наиболее разработаны на данный момент биомаркеры БА:
— определение β-амилоида и показателей нейродегенерации (тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина) в ЦСЖ [10];
— гипометаболический паттерн на позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с F18-дезоксиглюкозой (ФДГ), позитивный паттерн на ПЭТ с лигандами амилоида (так называемое питтсбургское вещество — PIB) и тау-ПЭТ [11];
— височная атрофия по волюметрии МРТ [12].
С помощью этих маркеров оценивается вероятность того, что УКР обусловлено БА:
— высокая вероятность — исследование β-амилоида и нейродегенеративных биомаркеров положительное;
— средняя вероятность — один из двух видов биомаркеров не исследован, а другой положительный;
— сомнительная вероятность — результаты противоречивы, исследование β-амилоида подтверждает альцгеймеровский процесс, а биомаркеры нейронального повреждения — нет или исследование обоих биомаркеров не проводилось;
— низкая вероятность — негативные результаты обеих групп маркеров.
Приведенный подход к постановке диагноза дает возможность охарактеризовать весь спектр БА, выходя далеко за пределы стадии деменции, являющейся по сути заключительной стадией заболевания. Все предыдущие наборы диагностических критериев были сосредоточены именно на этой терминальной стадии, в то время как БА начинается за многие годы до клинической манифестации. Необходимо сказать, что критерии диагностики, связанные с маркерами, находятся еще на стадии разработки, но тем не менее уже начинают использоваться в клинической практике. Внедрение новых критериев и биомаркеров открывает возможность ранней диагностики и терапии БА и других когнитивных расстройств.
Фармакологические методы лечения УКР. Общепринятых и одобренных FDA, Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) или Агентством по фармацевтике и медицинскому оборудованию Японии методов в настоящее время не существует. Многочисленные рандомизированные контролируемые испытания, посвященные терапии УКР, пока не продемонстрировали однозначной эффективности в замедлении прогрессирования до деменции. В том числе не доказана для УКР эффективность наиболее успешно применяемых при деменции ингибиторов ацетилхолинэстеразы (ИХЭ) галантамина, донепезила, ривастигмина [13, 14]. Обсуждается целесообразность применения при УКР селективного блокатора NMDA-рецепторов мемантина. Активно развивается направление так называемого таргетного воздействия на конкретные звенья патогенеза заболеваний, приводящих к УКР. Наибольшие научные успехи достигнуты в исследованиях терапии ранней БА, которые проводятся по ряду направлений [15]:
— холинергическое — ИХЭ донепезил, ривастигмин, галантамин;
— нейропротекторное — антагонисты NMDA-рецепторов (мемантин); другие препараты с предполагаемым нейропротективным эффектом, такие как пирибедил (Проноран), эстрогены, витамин E, экстракт гинкго билоба, церебролизин и др.;
— влияние на амилоидогенез [16] — ингибиторы ферментов b-секретазы (ВАСЕ 1-го типа) и g-секретазы; липостатины;
— иммунное [17] — активная иммунотерапия — вакцины (CAD106) [18]; пассивная иммунотерапия — антитела к амилоидному белку (Gantenerumab, Aducanumab и др.) [19].
Несколько препаратов, способных модифицировать течение заболевания, находятся на заключительных фазах клинических испытаний [20].
В клинической практике широко используются препараты нейрометаболического, нейротрофического, вазоактивного действия, средства, влияющие на основные нейромедиаторные системы, обеспечивающие когнитивные функции (холин-, глутамат-, дофамин- и адренергическую). Из препаратов с ноотропным и нейропротективным эффектом хорошей доказательной клинической базой в плане терапии УКР обладает пирибедил (Проноран).
Пирибедил (Проноран) относится к группе агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), для которой in vitro были обнаружены нейропротективные свойства [21], что важно для патогенетического лечения и профилактики прогрессирования болезни. Поэтому считается, что данную терапию целесообразно назначать при первых признаках заболевания. Антиоксидантное действие пирибедила показано на животных, выявлена его способность уменьшать продукцию свободных радикалов [22]. Обнаружено, что АДР защищают дофаминергические и недофаминергические нейроны от различных токсинов [23]. В основе нейропротективного действия данной группы препаратов лежат:
1) активация пресинаптических дофаминовых ауторецепторов и уменьшение циркуляции дофамина;
2) прямое антиоксидантное действие за счет стимуляции D1-рецепторов, синтеза антиоксидантных белков и индукции антиоксидантных ферментов;
3) стимуляция продукции факторов роста и торможение апоптоза;
4) торможение гиперактивности субталамического ядра и уменьшение выделения аминокислот возбуждающего действия (в том числе глутамата), способствующих развитию эксайтотоксичности [24].
При сравнении пирибедила с другими АДР выявляется его превосходство по влиянию на когнитивные функции. Например, в сравнительном исследовании с бромокриптином достоверное улучшение в Висконсинском тесте сортировки карточек (оценка исполнительных функций) показано при приеме пирибедила, но не бромокриптина [25]. Данное преимущество можно объяснить способностью влиять не только на дофаминергическую, но и на адренергическую систему.
Возрастные изменения в головном мозге сопровождаются потерей нейронов и снижением метаболизма, и это особенно касается дофаминергической и адренергической медиации. Среди всех изменений нейротрансмиссии, сопровождающих обычное старение, дофаминергическая недостаточность считается самой постоянной, самой ранней и тяжелой. Прежде всего, вовлекаются дофаминергические образования лобных и подкорковых отделов, идет потеря клеток, снижается биодоступность и плотность дофаминовых D2 рецепторов. Страдают три восходящие дофаминергические системы (нигростриарная, мезолимбическая, мезокортикальная) (рис. 1 на цв. вклейке), которые участвуют в формировании двигательных, аффективных и когнитивных функций. По сути психоповеденческий синдром старения головного мозга, характеризующийся нарушением способности к абстрагированию, концептуализации, рассуждению, выработке стратегий и решению проблем, аналогичен лобной симптоматике. Вероятно, он отражает деафферентацию лобной доли, лишенной дофаминергической иннервации [26]. Данные нейровизуализации подтверждают связь нарушений функций лобной коры, внимания и памяти со снижением маркеров дофаминергической системы и ослаблением метаболизма в префронтальной и передней поясной коре [27]. Показано, что даже небольшая возрастная дофаминовая недостаточность негативно влияет на когнитивные возможности пожилых людей. Естественно, что при нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях, когда гибель нейронов и медиаторная дисфункция увеличиваются во много раз, восполнение дофаминергического дефицита является важным [28].
Рис. 1. Участие дофамина в патогенезе ряда заболеваний.
Способность пирибедила влиять на норадренергическую передачу не менее важна для когнитивной деятельности (поддержания активного бодрствования, адекватного уровня внимания, процессов запоминания). Сочетание дофаминергического и адренергического действия усиливает ноотропный эффект препарата. Кроме того, показано, что на фоне применения пирибедила улучшается церебральный и периферический кровоток, что также важно для терапии пациентов с когнитивными нарушениями и пожилых людей с нейросенсорным дефицитом [29].
Положительное влияние пирибедила при УКР различного генеза было доказано более чем в 10 международных клинических многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях эффективности и безопасности с участием около 7000 пациентов, и в ряде российских работ. Рассмотрим наиболее значимые:
— 90-дневное двойное слепое исследование D. Nagaraja и соавт. [30] выявило достоверное по сравнению с плацебо улучшение когнитивных показателей по MMSE у пациентов с УКР на фоне терапии пирибедилом 50 мг/сут;
— 60-дневное плацебо-контролируемое исследование C. Peretti и соавт. [31] показало улучшение показателей обучения когнитивным навыкам по заданию Tower of Toronto у здоровых пожилых добровольцев на фоне терапии пирибедилом 50 мг/сут;
— 90-дневное исследование C. Corbe и соавт. [32] продемонстрировало улучшение показателей контрастного восприятия у пожилых людей (снижение контрастного восприятия связывают с дефицитом дофаминергической нейромодуляции в сетчатке, развивающимся с возрастом) на фоне терапии пирибедилом 50 мг/сут;
— плацебо-контролируемое исследование S. Schuck и соавт. [33] на 21 молодом здоровом добровольце показало, что внутривенное введение пирибедила улучшает время реакции, непосредственное и отсроченное называние слов, показатели теста двойного кодирования, а также приводит к увеличению θ- и быстрых β-волн на электроэнцефалограмме;
— крупное российское исследование Прометей с участием более 2000 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией и УКР продемонстрировало умеренное или значительное улучшение показателей когнитивных функций у 67% пациентов через 12 нед терапии пирибедилом 50 мг/сут [34];
— российское исследование ФУЭТЕ с участием 189 пациентов с УКР на фоне артериальной гипертензии и церебрального атеросклероза показало регресс объективных когнитивных расстройств и субъективных жалоб в 4 сравниваемых терапевтических группах (проноран/пирацетам/экстракт гинкго билоба/винпоцетин), с достоверно большей выраженностью клинического улучшения в группе монотерапии пронораном 50 мг/сут [35];
— исследование 55 пациентов с УКР различной этиологии обнаружило, что при назначении пронорана умеренное/выраженное улучшение выявлялось у пациентов как с дизрегуляторным (сосудистым) типом УКР (36 и 43% пациентов), так и с амнестическим (альцгеймеровским) типом УКР (44 и 36% пациентов) [36];
— 24-недельное рандомизированное исследование 91 пациента с артериальной гипертонией (АГ) 1—3-й ст. и УКР, которые были разбиты на 3 терапевтические группы (терапия АГ препаратами/терапия АГ+пирибедил/терапия АГ+пирибедил+ноотропные средства), показало, что наиболее эффективным в плане влияния на когнитивные функции оказалось лечение, способствующее достижению и удержанию целевых показателей артериального давления в сочетании с длительным курсом пирибедила 50 мг/сут [37] (рис. 2).
Рис. 2. Динамика показателей шкалы MoCA у пациентов с АГ и УКР, получавших разные варианты лечения.
Результаты представленных клинических исследований свидетельствуют, что пирибедил достоверно улучшает показатели когнитивных функций у пациентов с УКР сосудистого и нейродегенеративного генеза, кроме того, положительно влияет на аффективные и мотивационные расстройства, такие как депрессия и апатия [37, 38], а также на сенсорный дефицит у пожилых. Необходимо заметить, что для терапии УКР не требуется назначения высоких доз препарата, достаточно 50 мг — 1 таблетки в день. Данная дозировка считается эффективной и безопасной, хорошо переносится пациентами и не вызывает серьезных нежелательных реакций.
Нелекарственные методы терапии УКР — перспективный подход в борьбе с когнитивными нарушениями. Это относительно простые и по большей части безвредные вмешательства по модификации образа жизни (диета, когнитивный тренинг, физическая и социальная активность). Однако исследования еще не дали неопровержимых доказательств их клинической пользы. Во многом это связано с неоднородностью результатов имеющихся клинических исследований, а также трудностей методологического характера, которые не позволяют тиражировать и обобщать результаты. Тем не менее считается, что лекарственная терапия должна непременно дополняться немедикаментозными методами воздействия, существует ряд работ по этому поводу, основанный на принципах доказательной медицины и внушающий определенные надежды. Так, выявлена польза диетического консультирования [39]. Среди пищевых добавок на данный момент показали предварительные положительные результаты фолиевая кислота [40, 41], витамин E [42], омега-3 жирные кислоты [43] и несколько комбинированных препаратов [44, 45]. Для подтверждения этих результатов необходимы более крупные, хорошо спланированные исследования, после чего эти элементы питания можно будет включить в рекомендуемые клинические руководства. Обнаружено, что комбинация когнитивных и физических упражнений потенциально может вызвать улучшение у пожилых людей с УКР или деменцией. Недавний метаанализ 10 рандомизированных контролируемых испытаний [46], направленный на количественную оценку влияния когнитивно-физических тренировок на общее когнитивное функционирование у пожилых людей с УКР или деменцией, показал положительное влияние на общие показатели когнитивного функционирования пожилых людей с УКР или деменцией, показатели повседневной деятельности и настроение [47]. Комбинированные тренировки были одинаково полезными для пациентов с деменцией и УКР. Полученные данные подчеркивают клиническую значимость комбинированных когнитивных и физических тренировок для терапии пациентов с когнитивными нарушениями.
Заключение
Последние несколько десятилетий понятие когнитивного расстройства претерпело значительные изменения и теперь, кроме деменции, включает стадию УКР и доклиническую стадию, что отражено в современных классификациях и диагностических критериях. Проводятся многочисленные клинические исследования, и уже накоплено немало знаний и клинического опыта для разработки эффективных методов диагностики и лечения УКР. Медицинским работникам любых специальностей важно знать о проблеме когнитивных расстройств, понимать ее распространенность, причины и необходимость борьбы. Лечение преддементных когнитивных расстройств во многом отличается от терапии деменции и имеет лучший прогноз, поэтому важно диагностировать и начинать лечить когнитивные расстройства как можно раньше. Терапия когнитивных расстройств включает лекарственные и нелекарственные методы. На сегодня оба направления недостаточны, и необходимы масштабные клинические исследования по оценке эффективности имеющихся средств и разработке таргетной терапии. Особое внимание научного сообщества сосредоточено на терапии самых ранних стадий и профилактике их прогрессирования.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.