В соответствии с современными представлениями негативные симптомы рассматриваются как ключевой фактор клинического и социального прогноза заболевания, значительно более значимый, чем позитивные симптомы заболевания [1, 2]. Несмотря на разработку целого ряда антипсихотиков новых поколений, негативные симптомы в значительно меньшей степени поддаются терапевтическому воздействию в сравнении с позитивными расстройствами [3].

В результате масштабной переоценки накопленных данных с учетом современной модели первичных (ядерных)/вторичных негативных симптомов и критериев их оценки констатируется дефицит методологически корректных исследований эффективности антипсихотиков в отношении ядерных негативных (дефицитарных) симптомов и подчеркивается актуальность поиска новых методов их лечения [4].

Одним из наиболее перспективных в контексте решения проблемы терапии негативных расстройств является Карипразин — новейший антипсихотик третьего поколения, частичный агонист рецепторов дофамина, с уникальным в своем классе 10-кратным преобладанием аффинитета к D3- относительно D2-рецепторов (в отличие от двух других препаратов третьего поколения арипипразола и брекспипразола) [5, 6]. Карипразин зарегистрирован в РФ как средство купирующей и поддерживающей терапии шизофрении у пациентов взрослого возраста в суточных дозах от 1,5 до 6 мг.

На сегодня Карипразин является единственным антипсихотиком с доказанным в соответствии с современными методологическими требованиями превосходством в терапии первичных негативных симптомов [4, 7]. Доказательства эффективности Карипразина в лечении негативных симптомов получены в 26-недельном рандомизированном двойном слепом сравнительном (без плацебо-контроля) исследовании Карипразина 4,5 мг/сут и рисперидона 4 мг/сут у 460 взрослых пациентов с преобладающими и стойкими негативными симптомами [8]. В этом исследовании показано значимое превосходство Карипразина в редукции негативных симптомов (динамика баллов фактора негативных симптомов шкалы PANSS), достигающее уровня значимости с 14-й недели и далее стойко нарастающее до завершения срока исследования. Кроме того, в дополнительном анализе данных этого исследования было показано эффективное воздействие Карипразина на большинство (5 из 7) негативных симптомов, оцениваемых в PANSS (уплощенный аффект, эмоциональная отгороженность, пассивно-апатическая социальная отгороженность, малоконтактность, нарушение абстрактного мышления), что предполагает широкий спектр клинической эффективности Карипразина в отношении дефицитарных расстройств при шизофрении [9].

Как свидетельствуют материалы цитируемых публикаций, различия между Карипразином и рисперидоном в показателях отмечаются уже через 1 нед терапии и далее неуклонно нарастают, о чем свидетельствует динамика как суммарного балла, так и баллов по отдельным пунктам негативных симптомов шкалы PANSS [8, 9]. Эти данные позволяют выдвинуть предположение о наличии инициального эффекта Карипразина, т.е. заметной редукции симптомов уже на начальном этапе терапии. В случае подтверждения этой гипотезы открываются перспективы верификации предикторов эффективности Карипразина, что позволило бы оценивать отдаленный прогноз терапии уже в первые недели лечения пациентов с шизофренией с преобладающими негативными симптомами.

Для подтверждения данного предположения было предпринято настоящее исследование, целью которого была оценка инициального эффекта Карипразина в стандартных дозах (1,5—6 мг/сут) в первые 4 нед терапии пациентов с шизофренией с преобладающими негативными симптомами.

Материал и методы

Исследование проводилось в клинике отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» и сотрудниками кафедры психиатрии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ на базе клинических отделений ГАУЗ «Республиканская клиническая психиатрическая больница им. акад. В.М. Бехтерева» МЗ РТ. В соответствии с целью исследования сформирована выборка из 60 пациентов (31 женщина, 29 мужчин, средний возраст 35,6±9,1 года) с подтвержденным в соответствии с критериями МКБ-10 диагнозом «шизофрения» (F20), находившихся на стационарном лечении. Социально-демографические характеристики выборки приведены в табл. 1.

Таблица 1. Социально-демографические характеристики пациентов (n=60)

Длительность заболевания составила от 2 до 26 лет; количество перенесенных эпизодов обострения в анамнезе — от 2 до >10.

Пациенты последовательно, сплошным методом включались в исследование по мере поступления в клинические отделения в соответствии с критериями включения либо сразу, либо после стабилизации состояния, если госпитализация была связана с обострением расстройств, находящихся вне круга позитивных симптомов заболевания. В рамках исследования проведено четыре визита. Скрининговый визит проводился за 1 день до начала приема Карипразина, затем состояние пациента оценивалось на 7-й, 14-й и 28-й день терапии.

Исследование проводилось с использованием психопатологического и психометрического методов с применением стандартизированных шкал: PANSS (шкала позитивного и негативного синдромов) [10]; CAINS (Клиническое интервью оценки негативных симптомов) [11], CDSS (шкала депрессии при шизофрении Калгари) [12], CGI-I (шкала общего клинического впечатления — улучшение) [13]. С целью оценки переносимости в ходе терапии регистрировались нежелательные явления, требующие коррекции дозы или отмены Карипразина, а также динамика баллов шкалы SAS (шкала Симпсона—Ангуса для оценки экстрапирамидных симптомов) [14].

Критерии включения: длительность заболевания ≥2 лет; стабильное состояние без психотических эпизодов в течение ≥6 мес до включения; преобладание негативных расстройств при отсутствии или минимальной выраженности позитивных симптомов в течение ≥6 мес по оценке клинициста и по следующим критериям PANSS: ≥15 баллов по фактору негативных симптомов (PANSS-FSNS); ≥4 баллов по минимум двум из негативных симптомов (уплощенный аффект, пассивная или апатическая социальная отгороженность, аспонтанность, недостаток речевой продукции); наличие информированного согласия; подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: выраженные позитивные симптомы по оценке клинициста и шкале PANSS: ≥19 баллов по фактору позитивных симптомов (PANSS-FSPS); умеренные/выраженные депрессивные расстройства по оценке клинициста и шкале CDSS: суммарный балл >6; клинически значимые явления паркинсонизма по оценке исследователя и шкале SAS: суммарный балл по первым 8 пунктам >3; органические заболевания ЦНС; зависимость от алкоголя или других психоактивных веществ.

После первичного скрининга и определения соответствия критериям включения Карипразин (Реагила) назначался пациентам однократно, вне зависимости от приема пищи в течение 28 дней в следующих суточных дозах: стартовая 1,5 мг, титрация через 2 дня до 3 мг, далее коррекция дозы в зависимости от эффективности/переносимости до ≤6 мг.

Динамику состояния пациентов оценивали по изменениям стартовых баллов подшкалы негативных симптомов PANSS и шкалы CAINS (суммарный балл и баллы по отдельным пунктам).

Учитывая резистентность негативных симптомов и краткость периода оценки, в качестве критерия эффективности была принята редукция суммарных баллов по каждой из указанных шкал минимум на 3 балла по завершении 4 нед терапии в совокупности (минимальное или более выраженное улучшение) по шкале CGI-улучшение.

Пациент преждевременно исключался из исследования при возникновении следующих ситуаций: индивидуальная непереносимость препарата или развитие выраженных побочных эффектов; отказ от продолжения лечения.

Исследование проводилось в соответствии с юридическими и этическими нормами, предусмотренными Хельсинкской декларацией, действующим законодательством Российской Федерации, а также принципами Качественной клинической практики (GCP). Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ.

Статистический анализ выполнен с помощью программного обеспечения Microsoft Exel, Statisticav 12.5 с использованием T-критерия Уилкоксона, коэффициента корреляции Пирсона. В качестве порогового уровня статистической достоверности принято значение p≤0,05.

Результаты

Из 60 пациентов, включенных в исследование, 49 (81,7%) завершили предусмотренный 28-дневный период терапии. Соответственно 11 (18,3%) — преждевременно выбыли на 2—3-й неделе лечения. Ни один из случаев преждевременной отмены не был связан с проблемами безопасности, т.е. развитием потенциально угрожающих здоровью нежелательных эффектов. Все 11 пациентов прекратили лечение по собственной инициативе, из них 4 (6,7%) в связи с плохой переносимостью (подробности будут представлены при обсуждении переносимости терапии), остальные 7 (11,6%) мотивировали отказ от лечения ухудшением состояния. У этих пациентов отмечалось обострение присущей до назначения Карипразина симптоматики невротического уровня (тревожно-фобической, обсессивно-компульсивной), но без признаков утяжеления или рецидива психотических расстройств. Пациенты выбывали на 1—2-й неделе лечения, на дозировке 1,5—3 мг/сут. Хотя во всех 7 случаях обострение указанных симптомов расценивалось клиницистом как небольшое/умеренное, допустимое на начальном этапе терапии неседативным антипсихотиком и доступное лекарственной коррекции противотревожными и седативными средствами, прием Карипразина прекращался.

В соответствии с методикой терапии все пациенты начинали лечение Карипразином с рекомендуемой стартовой дозы 1,5 мг/сут с последующим ее повышением до достижения эффективной дозировки или отменой из-за нежелательных явлений. Стартовая доза 1,5 мг/сут не обеспечивала желаемого эффекта. К 4-й неделе наблюдения у большинства (42 из 49) пациентов оптимальное соотношение терапевтического эффекта и переносимости обеспечивалось в интервале доз 3—4,5 мг/сут (табл. 2).

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от суточной дозы Карипразина на каждой из 4 нед терапии

Примечание. * — уменьшение числа пациентов к 4-й неделе терапии связано с преждевременной отменой препарата в 11 случаях.

Преобладание негативных симптомов подтверждается пропорцией средних стартовых суммарных баллов подшкал позитивных и негативных симптомов шкалы PANSS: 12,5 и 24,7 соответственно, композитный индекс –12,2 (рис. 1). Средний суммарный стартовый балл шкалы CAINS, равный 41,8, также отражает достаточно выраженную негативную симптоматику (с учетом того, что максимально возможный балл шкалы равен 52) (рис. 2).

Рис. 1. Динамика средних суммарных баллов позитивных и негативных симптомов PANSS в течение 4 нед терапии Карипразином.

Темные столбцы — негативные симптомы, светлые — позитивные. Здесь и на рис 2: * — достоверность различий между стартовыми и финальными баллами (p<0,01).

В соответствии с принятым критерием эффективности (редукция суммарных стартовых баллов негативных симптомов PANSS и CAINS на ≥3 в сочетании с ≤3 баллами по шкале CGI-S) из 49 пациентов, завершивших 28 дней приема Карипразина, терапия была оценена как эффективная у 45 и как неэффективная у 4. Таким образом, критерию эффективности соответствовали изменение состояния 75% (60) пациентов общей выборки.

В ходе терапии отмечалось еженедельное уменьшение баллов по шкале PANSS на всех этапах оценки. Следует отметить, что по завершении 4-й недели лечения снижение суммарного стартового балла подшкалы негативных симптомов было более выраженным — на 4,3 балла (с 24,8 до 20,5; p<0,01), тогда как стартовый балл позитивных симптомов изменялся минимально: с 12,5 до 10,2.

Динамика стартовых показателей негативных симптомов по PANSS согласуется с изменениями в баллах шкалы CAINS (см. рис. 2). Также прослеживается значимое и непрерывное снижение тяжести негативных симптомов на всех этапах оценки с редукцией стартового балла на 4,9 пункта (p<0,01).

Рис. 2. Динамика средних суммарных баллов негативных симптомов по шкале CAINS в течение 4 нед терапии Карипразином.

Согласно условиям отбора, в исследование не включались пациенты с депрессивной симптоматикой, для верификации использовалась шкала оценки депрессии при шизофрении CDSS. Соответственно стартовые баллы шкалы CDSS оказались минимальными, средний суммарный балл при назначении Карипразина в изученной выборке был близок к нулю и составил 2,3, что значительно ниже 6 баллов, соответствующих порогу депрессивного расстройства (максимальный суммарный балл шкалы равен 27). Тем не менее за 4 нед терапии отмечалось снижение стартового балла до уровня 1,2.

Переносимость Карипразина была хорошей. Зафиксировано всего 4 (из 60) случая отмены препарата в связи с побочными эффектами. Основными причинами были выраженные явления акатизии и стойкой инсомнии, тревога с чувством напряжения, раздражительностью, которые возникли у 3 пациентов в первые дни терапии на стартовой дозе 1,5 мг/сут и в последующем нарастали, еще у 1 пациента — на 2-й неделе, после повышения дозы до 3 мг/сут. Указанные явления не поддавались адекватной коррекции снижением дозы, применением антихолинергических препаратов и гипнотиков.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) отмечались у 27 пациентов, преимущественно (n=25) в интервале доз 4,5—6 мг/сут, включая 2 из 4 пациентов, получавших на 4-й неделе дозу 6 мг/сут. ЭПС не выходили за рамки легких/умеренных, не требовали отмены, быстро купировались минимальными дозами антихолинергических корректоров без редукции суточной дозы Карипразина.

Благоприятный профиль переносимости подтверждается динамикой показателей шкалы аномальных движений SAS (рис. 3). Средний стартовый балл шкалы составил 1,3, что отражает минимальный уровень двигательных расстройств в начале лечения Карипразином. В ходе терапии отмечалось лишь незначительное увеличение стартового балла — менее чем 2,5, а на последней неделе даже наметилась тенденция к снижению. Учитывая, что на каждой последующей неделе предусматривалось повышение дозы и на 4-й неделе суточные количества препарата у большинства пациентов были максимальными — 4—6 мг/сут, значения и динамика показателей SAS подтверждают малую выраженность и легкость коррекции побочных эффектов препарата.

Рис. 3. Динамика средних суммарных баллов двигательных расстройств по шкале SAS в течение 4 нед терапии Карипразином (1,5—6 мг/сут).

Обсуждение

Согласно доступным на сегодня публикациям, это первое исследование инициальных эффектов Карипразина при лечении больных шизофренией с преобладанием негативных симптомов. Очевидно, что методология данного наблюдательного исследования, краткость периода терапии с учетом низкой чувствительности негативной симптоматики к лекарственному воздействию и малый объем наблюдений не обеспечивают достаточного уровня валидности и надежности полученных данных. Соответственно результаты оценки требуют осторожности в интерпретации и могут рассматриваться лишь как предварительные, требующие последующей верификации.

Тем не менее полученные в исследовании результаты свидетельствуют о возможности раннего терапевтического ответа на Карипразин в стандартных дозах (1,5—6 мг/сут), начиная с первых недель терапии в контексте положительной динамики негативных симптомов. Несмотря на относительно небольшое изменение в баллах негативных симптомов шкал PANSS и CAINS, что вполне объяснимо с учетом известной резистентности негативных симптомов к антипсихотикам, обращают на себя внимание стабильность и прогрессирующий характер улучшения по этим показателям и достижение уровня статистической достоверности различий на момент финальной оценки. При этом следует подчеркнуть, что меньшие изменения в показателях позитивной симптоматики в первую очередь связаны с их минимальной выраженностью на момент включения в исследование. Важно также отметить отсутствие клинически значимых признаков депрессивных расстройств и легкий уровень явлений паркинсонизма. Соответственно можно предположить, что, как и в длительном сравнительном исследовании карипразина и рисперидона в терапии шизофрении с преобладающими негативными расстройствами [9], полученные данные отражают непосредственное воздействие Карипразина на ядерные негативные симптомы уже на инициальном этапе лечения и могут рассматриваться как потенциальное свидетельство раннего эффекта.

Полученные данные также позволяют судить об активирующем (дезингибирующем) действии препарата, начиная со стартовой дозы 1,5 мг/сут. В пользу такого предположения свидетельствует повышение общей и социальной активности, увеличение речевой продукции, улучшение контактности, наблюдавшиеся в ходе терапии и подтвержденные динамикой соответствующих психометрических показателей. Косвенными признаками активации могут служить явления инсомнии, усиление тревоги и напряжения. Эти наблюдения согласуются с установленным в клинических исследованиях профилем переносимости Карипразина, в рамках которого инсомния представлена в ряду наиболее частых побочных эффектов, отсутствуют признаки выраженной седации, а также выявляются лишь минимальные (оцениваемые в ранге лучших среди антипсихотиков) показатели сонливости [15].

Благоприятный профиль переносимости Карипразина с маловыраженными ЭПС, а также акатизией как наиболее частым и, по всей видимости, проблематичным эффектом препарата, также согласуется с данными проведенных клинических исследований [16].

Таким образом, полученные в наблюдательном 28-недельном исследовании результаты свидетельствуют о возможности быстрого инициального терапевтического эффекта Карипразина в дозе 3—6 мг/сут в отношении дефицитарных расстройств у пациентов с шизофренией с преобладающими негативными симптомами. Представленные результаты требуют дополнительной верификации и могут быть учтены в разработке дизайна последующих исследований, в том числе направленных на поиск ранних предикторов терапевтического эффекта Карипразина в купировании негативной симптоматики при шизофрении.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.