Аутизм — психическое расстройство, характеризующееся дефицитом вербальных навыков, социального поведения, ограниченностью интересов, повторяющимися действиями и когнитивными нарушениями, которое начинает проявляться у детей в возрасте до 3 лет [1, 2]. В настоящее время аутизм рассматривается в рамках расстройств аутистического спектра (РАС).

По данным ВОЗ, за последнее десятилетие (2008—2018 гг.) число детей с РАС увеличилось в 10 раз и продолжает расти на 11—17% в год. Сегодня этот диагноз ставится у 1 из 160 детей [3]. При этом их численность достигает 1% от общего числа жителей планеты, что превышает в совокупности заболеваемость СПИДом, диабетом и раком у детей. Наибольшая распространенность этого недуга отмечена в США и Южной Корее, где аутизмом страдает каждый из 50 и 38 детей соответственно [4]. В России, по данным Министерства труда и социальной защиты, в 2015 г. РАС диагностирован у 7,5 тыс. детей (0,024%). Однако эксперты считают эти данные заниженными в 40—50 раз от реальных показателей. В Беларуси за период с 2005 по 2015 г. численность больных аутизмом в возрасте до 18 лет увеличилась в 3 раза и достигла 10 тыс. [5].

Социально-экономическая ситуация в скором времени может осложниться, когда аутичные дети станут взрослыми, так как большинство детей с РАС имеют инвалидность, а их содержание, обучение, социальная реабилитация на протяжении всей жизни (средняя продолжительность составляет 66 лет) требует от государств колоссальных организационных и финансовых затрат. По данным экспертов, на реабилитацию страдающего аутизмом больного в течение жизни тратится 3,2—10,1 млн дол. США [6, 7].

Есть данные, что аутизм в 4 раза чаще встречается у мальчиков, чем у девочек [8].

Симптомы аутизма

К основным проявлениям РАС относятся: социальная отстраненность (одиночество); нарушение вербального и невербального общения; языковая задержка и отсутствие чувства опасности; повторяющееся стереотипное поведение; импульсивность; агрессивное, компульсивное, ритуальное поведение; выраженная в разной степени интеллектуальная отсталость; раскачивание и ходьба на цыпочках; бессонница; повышенная тревожность, раздражительность; иногда развивается достаточно сформированный синдром дефицита внимания с гиперактивностью [9—13].

Аутизм как синдром может наблюдаться при целом ряде заболеваний: при эпилепсии (в 8—30% случаях), шизофрении, депрессии (в 12—70%), а также других психических расстройствах (обсессивно-компульсивное, рецидивирующий галлюциноз, паранойя; таких как при синдроме Cаванта. Аутизм также выявляется при генетических синдромах, таких как хрупкая Х-хромосома (в 21—50%), Ретта, Ангельмана (в 50—81%), Тимоти (в 60—70%), Жубера (в 40%), Дауна (в 5—39%), CHARGE (в 15—50%), туберозном склерозе (в 24—60%) и фенилкетонурия (в 5—20%) [9, 14].

В соответствии с Международной классификацией болезней (МКБ-10) детский аутизм определяется рубрикой F84.0 — инфантильный аутизм, инфантильный психоз, синдром Каннера; атипичный аутизм (с началом после 3 лет, недуга F84.1); синдром Ретта (F84.2); синдром Аспергера —аутистическая психопатия (F84.5) [15]. У 80% детей с PAC наблюдаются случаи регрессивного аутизма [7]. В ранее используемой классификации Американской психиатрической ассоциации DSM-IV аутизм рассматривался как форма первазивного расстройства развития (PDD, pervasive developmental disorders) [16]. Наряду с аутизмом к PDD относили синдромы Аспергера, Ретта, детское дезинтегративное расстройство и первазивное расстройство развития без дополнительных уточнений (PDD-NOSs) [16—19].

Этиологические факторы развития аутизма

До настоящего времени причины развития аутизма неясны. Выявлен ряд факторов, связанных с развитием РАС (см. таблицу). К ним относятся мутации в генах, интоксикация тяжелыми металлами, профилактическое вакцинирование против инфекций, пренатальные и перинатальные осложнения, вирусные инфекции, гипохолестеринемия, воздействие пренатального тестостерона, гиперактивация иммунной системы и эмиграция [20—25].

Примечание. CACNA2D4 — calcium voltage-gated channel auxiliary subunit alpha2delta 4; CDH13 — cadherin 13; CNTN4 — contactin 4; COMMD1 — copper metabolism domain containing 1; CTNND1 — catenin delta 1; DACT1 — dishevelled binding antagonist of beta catenin 1; DLGAP2 — DLG associated protein 2; DPP6 — dipeptidyl peptidase like 6; DSH — Disheveled, FBXO40 — F —box protein 40; FMR1 —fragile X mental retardation 1; FMRP — fragile X mental retardation protein; FOXP1 — forkhead box P1; MeCP2 — Methyl —CpG binding protein 2; NLGN1 — neuroligin 1; NRXN1 — neurexin 1; p120ctn — p120 —catenin; OXT — oxytocin; PARK2 — parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase; PTCHD1 — patched domain containing 1; RFWD2 — ring finger and WD repeat domain 2; SCN4A — sodium voltage —gated channel alpha subunit 4; SHANK2 — SH3 and multiple ankyrin repeat domains 2; SynGAP — synaptic Ras GTPase activating protein 1; UBE3A — ubiquitin protein ligase E3A; WNT3 — Wnt family member 3; WNT9B — Wnt family member 9B.

Многие исследователи полагают, что аутизм — это генетическое заболевание. К настоящему времени определено более 600 аномалий ДНК, связанных с риском развития психических заболеваний [23]. Например, у детей с синдромом Ретта наблюдаются мутации в гене MECP2, кодирующим метил-CpG-связывающий белок 2, что приводит к нарушению возбуждающей синаптической передачи [24]. Развитие синдрома Ангельмана связывают с дупликацией 15q (ген UBE3A), синдрома хрупкой X хромосомы с мутациями в гене FMR1 [26—28]. Однако точечные мутации, генетические синдромы и de novo вариации численности копий генов выявляются лишь у 10—20% аутистов. Поэтому предполагается, что аутизм может быть вызван случайными и спонтанными мутациями в ДНК, а не унаследованными от родителей [46]. В этом случае остается неясным, почему аутизмом болеют преимущественно мальчики и он развивается не с рождения, а только со второго года жизни.

Некоторые исследователи отмечают зависимость между воздействием на организм повышенной концентрации тяжелых металлов, таких как свинец, ртуть, мышьяк, в воздухе и частотой появления признаков аутизма. Исследователями из Техасского университета (США) был обнаружен синергический эффект воздействия ртути в комбинации со свинцом и мышьяком на развитие аутизма [38].

Некоторые исследователи отмечали связь аутизма с вакцинацией детей от гепатита Б, проводимой на первом-втором годах жизни. Ребенок, иммунизированный антигеном HBsAg вируса гепатита Б, при рождении и впоследствии вместе с АКДС (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная комбинированная вакцина) получает чрезмерное количество нейротоксина (25 мкг ртути) в форме консерванта вакцины тиомерсала [39]. C. Gallagher и M. Goodman [40] установили, что появление признаков РАС в 2,94 раза чаще у мальчиков, получивших вакцину от гепатита Б в течение первого месяца жизни, чем у мальчиков, иммунизированных в более позднем возрасте. Предполагаемый механизм действия вакцины в этом случае связывают с разрушительным воздействием содержащейся в ней ртути на миелин нейритов [41].

E. Yazbak [42,43] обнаружил повышение частоты развития признаков РАС у молодых сомалийцев в Миннесоте (США) и общинах эмигрантов из Дании, Швейцарии, Франции, Италии, Канады и Израиля [42, 43]. В своем исследовании ученый цитирует A. Kamer и A. Zohar и соавт. [46], которые не обнаружили ни одного случая РАС у 11 800 еврейских детей, родившихся в Эфиопии в 1983—1997 гг. и эмигрировавших в Израиль. До настоящего времени полного объяснения действия эмиграции не найдено.

Некоторые авторы [45, 46] усматривают связь развития аутизма с возникновением пренатальных, перинатальных осложнений и инфицированием вирусами кори, паротита и краснухи. Однако другие авторы эту связь отрицают [47]. Исследователи из Университета Диджле (Турция) обнаружили корреляцию между развитием аутизма и гипохолестеринемией, воздействием пренатального тестостерона и гиперактивацией иммунной системы [48].

Приведенные выше данные о возможном нарушении при аутизме процесса миелинизации дают основание обратить внимание на состояние синаптической передачи и пластичности соответствующих структур нервной системы при этом заболевании.

Патофизиологические механизмы развития аутизма

Синаптическая передача

В результате целого ряда генетических исследований при аутизме были выявлены мутации в генах, участвующих в формировании синапсов, синаптической передачи и пластичности [29, 30, 32—34, 49]. К этим генам отнесены SCN4A (sodium voltage-gated hannel alpha subunit 4), HANK2 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 2), DLGAP2 (DLG associated protein 2), CACNA2D4 (calcium voltage-gated channel auxiliary subunit alpha2delta 4), CTNND1 (catenin delta 1), кадгерины (CNTN5, CNTN6) и белках PARK2 (parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase), UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A), RFWD2 (ring finger and WD repeat domain 2), DSH (Disheveled), DACT1 (dishevelled binding antagonist of beta catenin 1), p120ctn (p120-catenin). Молекулы клеточной адгезии — p120ctn CNTN5, CNTN6, экспрессирующиеся на нейронах, вовлечены в образование возбуждающих синапсов и секрецию медиатора — глутамата [49]. Высвобождение глутамата из синаптических пузырьков также запускается повышением концентрации внутриклеточного Ca²⁺ при активации потенциал-зависимых Ca²⁺-каналов (Сav2.1 и Cav2.2) и кальмодулин-киназы (calcium/calmodulin dependent protein kinase II, CMKII) в результате деполяризации пресинаптической мембраны. Глутамат, секретируясь в синаптическую щель, активирует ионотропные AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты), метаботропные NMDA (N-метил-D-аспартат) и каинантные глутаматные рецепторы на постсинаптической мембране. AMPA-рецепторы образуют Na⁺ каналы, активация которых вызывает быстрое, в течение миллисекунд, снижение мембранного потенциала и стимуляцию NMDA-рецепторов за счет высвобождения ингибитора — Mg²⁺. Активация NMDA-рецепторов запускает Ca²⁺-ток и фосфорилирование внутриклеточных сигнальных эффекторов, например CaMKII, что обеспечивает медленную деполяризацию мембраны [50, 51]. В свою очередь CaMKII фосфорилирует белки SAP97 (synapse-associated protein 97) и RAS (proto-oncogene, GTPase). Первый из них вместе с миозином II связывается с С-концом субъединицы АМРА-рецептора, а второй активирует р42/p44MAPK (mitogen-activated protein kinase), что обеспечивает транспорт к постсинаптическому уплотнению PSD (postsynaptic density) на постсинапсах. При аутизме также наблюдаются мутации в белках PSD-структуры SHANK2 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 2) и SynGAP (synaptic Ras GTPase activating protein 1) [30].

Активацию глутаматных NMDA-рецепторов, синаптическую передачу и миелинизацию волокон может стимулировать мозгово-нейротрофический фактор BDNF (brain-derived neurotrophic factor) через комплекс тирозинкиназного рецептора TrkB (tropomyosin receptor kinase B) с р75-рецептором (см. рисунок) [52, 53]. Не исключено, что BDNF, TrkB и р75 могут быть вовлечены в патогенез аутизма [54]. Это предположение подтверждается данными литературы о повышении в цереброспинальной жидкости концентрации ростового фактора у пациентов с аутизмом [55]. Помимо этого, BDNF усиливает продукцию серотонина, являющегося коактиватором NMDA-рецепторов, а также гормонов, уровень которых может быть повышен у пациентов с аутизмом [56—58]. Уровень BDNF повышают тестостерон, глюкокортикоиды (кортизол, адренокортикотропный гормон, АКТГ) и тироидные гормоны, а 17β-эстрадиол понижает продукцию тестостерона, а значит, и синтез BDNF [59—62]. Эту связь подтверждает большая частота аутизма у мальчиков.

BDNF увеличивает содержание глюкозы в крови и продукцию инсулина, которые проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг и вместе с инсулинподобными ростовыми факторами IGF-I, -II (insulin-like growth factor-I, -II) стимулируют пролиферацию, поддержание нейронов в эмбриогенезе и возбуждающую синаптическую передачу. К 30-й неделе эмбрионального развития и в постнатальном периоде проникновение глюкозы в мозг снижается [63]. Этот механизм может лежать в основе развития аутизма у детей при наличии гестационного диабета у их матерей, когда уровень глюкозы и инсулина в мозге уменьшается, приводя к гибели нейронов через активацию р75-рецептора. Считается доказанным увеличение в 2—3 раза риска рождения детей с аутизмом от матерей с гестационным диабетом [64]. Возможен и другой механизм. Глюкоза, проникая в мозг, воздействует на глюкорецепторы в гипоталамусе, что стимулирует выработку кортикотропин-релизинг гормона, который усиливает синтез АКТГ гипофизом и кортизола надпочечниками. Последний снижает чувствительность рецепторов к инсулину и повышает концентрацию глюкозы, которая стимулирует BDNF, пролиферацию нейронов и возбуждающую синаптическую передачу (см. рисунок).

В головном мозге помимо возбуждающих глутаматергических, серотонинергических синапсов присутствуют и тормозные ГАМКергические (гамма-аминомасляной кислоты) и глициновые синапсы. Известно два типа ионотропных ГАМК-рецепторов: ГАМКRA и ГАМКRC, образующие хлорные каналы и запускающие быструю гиперполяризацию на постсинаптической мембране [65]. Метаботропные ГАМКRВ-рецепторы соединяются с G-белками в калиевые каналы, запускающие медленный калиевый ток [66]. При аутизме возможен дисбаланс возбуждающей и тормозной синаптической передачи, выражающийся в уменьшении синтеза ГАМК или экспрессии его ионотропных, метаботропных рецепторов, а морфологически — в снижении численности ГАМКергических нейронов и их контактов. Эту точку зрения подтверждают данные исследований, показывающие уменьшение экспрессии рецептора ГАМКRA (gamma-aminobutyric acid receptor A) в аутопсийных образцах пациентов с аутизмом [67]. Также в другом исследовании наличие делеции в гене GABRA5 (gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha5 subunit) связано с аутизмподобным поведением у мышей, включающем асоциальность и редукцию вокализации [67]. При синдроме хрупкой Х-хромосомы наблюдается делеция q11.1—11.2 в X-хромосоме, содержащая ген ARHGEF9 (Cdc42 guanine nucleotide exchange factor 9), который кодирует белок коллибистин. Данный протеин участвует в группировке глицина и ГАМК-рецепторов вместе с белком геферином на постсинаптических мембранах тормозных синапсов, что ингибирует передачу их медиатора [69].

Дисбаланс возбуждающей и тормозной синаптической передачи может наблюдаться, когда не происходит дифференцировка и созревание ГАМКергических нейронов в постнатальном периоде, поскольку в эмбриогенезе эти нейроны являются возбуждающими из-за отсутствия белка или блокады СI^— переносчика. Также поломка может наблюдаться на уровне G-белков, с которыми связаны ГАМК-рецепторы: вместо взаимодействия с G_i/G_o-белками, ингибирующими аденилатциклазу, наблюдается активация Gs/G11-белков, активирующих ее [70, 71]. Дифференцировку, т.е. созревание, ГАМКергических нейронов стимулирует фактор роста нервов (NGF, nerve growth factor) через активацию комплекса тирозинкиназного TrkA (tropomyosin receptor kinase A) с p75-рецептором (см. рисунок). На существование этого механизма указывает колокализация NGF с ГАМКергическими маркерами [71, 72].

Из сказанного следует, что нарушения процессинга проNGF в NGF, уменьшение концентрации ростового фактора в результате образования к нему аутоантител, временной последовательности экспрессии BDNF и NGF препятствуют созреванию ГАМК-нейронов.

Также дефицит витамина А приводит к нарушению синтеза NGF и дифференцировки ГАМКергических и холинергических нейронов, что способствует развитию аутизма [73]. Недостаток холина, метионина, фолиевой кислоты, витамина В₁₂ уменьшает метилирование белков митохондрий и окислительное фосфорилирование, снижая продукцию АТФ, при этом усиливает генерацию свободных радикалов кислорода и окислительный стресс [74]. В свою очередь окислительный стресс запускает образование простагландинов, эндоканнабиноидов из ненасыщенных жирных кислот, что активирует продукцию BDNF, IGF и возбуждающую синаптическую передачу [75, 76].

Нарушение регуляции может происходить на уровне отдельных нейронов и их цепей. Часто ГАМКергические нейроны являются интернейронами, осуществляющими первичную обработку информации в результате интеграции восприятия входов от сотен и тысяч возбуждающих и тормозных нейронов. В норме количество возбуждающих (положительных) и тормозных (отрицательных) входов сбалансировано, но при аутизме наблюдается их дисбаланс в сторону преобладания возбуждающих влияний.

Таким образом, дисбаланс между возбуждающей и тормозной синаптической передачей в неокортексе может лежать в основе патогенеза аутизма [77]. Такие проявления у аутистов, как гипервозбудимость, раздражительность, беспокойство, могут быть связаны с чрезмерной активацией возбуждающего звена синаптической передачи.

Синаптическая пластичность

Генерация электрической активности в виде ПД или возбуждающего/тормозного постсинаптических потенциалов (В/ТПСП) на постсинаптической мембране при синаптической передаче модифицируется благодаря пластичности синапсов, включающей морфофункциональные изменения структуры синапсов на дендритных шипиках. Пластичность синапсов реализуется через долговременную потенциацию LTP (long-term potentiation) — многократную активацию и усиление синаптической передачи при стимуляции NMDA-рецепторов и Ca²⁺-тока на постсинаптических мембранах, сохраняющиеся в течение длительного времени (часы, сутки), и долговременную депрессию LTD (long-term depression) — ослабление синаптической передачи в результате истощения пула медиатора или низкочастотной стимуляции [78]. Как считается, эти формы синаптической пластичности участвуют в формировании запоминания и энграмм памяти в мозгу, поэтому они представляют особый интерес для изучения патогенеза аутизма [79—81]. Группой ученых из Базельского университета (Швейцария) на модели мышей с выключенным геном NLGN (кодирующего белок нейролигин-3) мышей с синдромом хрупкой Х-хромосомы установлено LTD [77]. Дисбаланс между LTP и LTD может характеризоваться активацией первого компонента. I. Ninan из Центра когнитивной неврологии Университета Нью-Йорка (США) [82] установил, что нарушение метилирования окситоцинового рецептора нарушает связывание с ним нейропептида и это не ингибирует возбуждающую (как в норме) NMDA-ергическую передачу и высвобождение глутамата. Вместе с тем уже давно известно, что окситоцин и вазопрессин влияют на социальное поведение, а изменение их уровней может быть связано с аутизмом через проявление симптомов асоциального и повторяющегося поведения [83—85].

BDNF и дефицит NGF активируют LTP в СА1-области гиппокампа, возбуждающую синаптическую передачу, и нарушают дифференцировку ГАМКергических нейронов, подавление LTD соответственно [71, 86]. Предполагается, что оба эти механизма могут наблюдаться у пациентов с аутизмом. Примечателен тот факт, что повышенные уровни BDNF и NGF стимулируют LTP и LTD в гиппокампе и гипоталамусе — структурах, ответственных за формирование памяти и синтез гормонов [87]. Не исключается, что формирование следов памяти происходит в результате активации LTP при формировании динамического контура нейронов через модификацию дендритных шипиков и установление синаптических контактов между нейронами. Однако, чтобы происходила консолидация, т.е. перевод информации в долговременную память посредством формирования энграмм, необходима LTD или смена LTP и LTD [88, 89]. При смещении баланса LTP/LTD в сторону первого компонента, видимо, происходят морфофункциональные нарушения реверберации возбуждения в нейронных сетях круга Папеца и лимбической системы. Это вызывает нарушение консолидации памяти, появление мотивации к повторяющимся действиям, стереотипическом поведении и умственной отсталости.

Таламус и ретикулярная формация (РФ)

В патогенезе аутизма предполагается участие ядер таламуса, особенно ретикулярного ядра (РЯ). Это ядро в норме выделяет ГАМК и ингибирует возбуждающие ассоциативные (дорсомедиальное ядро) и вентральные ядра таламуса, модулируя поступающую информацию от этих ядер таламуса, зубчатой извилины гиппокампа, медиальной части чечевицеобразного ядра и ядер РФ [90]. В свою очередь эти ядра таламуса получают сигналы от черной субстанции, мозжечка, базальных ганглиев. РЯ модулирует не только входящую информацию от нижележащих структур и ядер мозга, но и выходящую электрическую активность, идущую в кору головного мозга (КГМ). У РЯ отсутствует непосредственная связь с корой, однако вместе с латеральным, дорсальным вентральными ядрами и дорсолатеральной группой ядер РФ оно образует восходящую ретикулярную активирующую систему, идущую в соматосенсорную кору, обеспечивая координацию, повторение и запоминание движений [90]. Помимо ретикулярной активирующей системы информация от ядер таламуса поступает в кору через таламокортикальные пути. При нормальной регуляции РЯ ингибируется другими ассоциативными ядрами таламуса, выделяющими ацетилхолин.

Что касается поступления сенсорной информации в КГМ (зрительную, моторную, ассоциативную), то она также должна быть модифицирована не только РЯ, но и вначале интраламинарными ядрами подушки таламуса, медиальным дорсальным ядром, с которыми нейроны РЯ образуют контакты [90]. К примеру, зрительная и слуховая информация обрабатывается латеральными ядрами подушки таламуса, которые получают ее, соответственно, от латерального и медиального коленчатых тел (ЛКТ и МКТ), передних и задних бугров четверохолмия по текоталамическому пути. Ядра подушки также связаны с передними ядрами таламуса, а через них — с субикулумом гиппокампа, регулируя запоминание и память. Однако при аутизме может быть нарушена динамика экспрессии возбуждающих (глутаматных) и тормозных (ГАМК) рецепторов или подавлена экспрессия хлорных каналов. При этом нейроны РЯ не выделяют ГАМК и не происходит торможение ассоциативных, передних, вентральных ядер таламуса, а афферентная информация (без модификации со стороны РЯ) поступает в соматосенсорную (префронтальную) КГМ, а также через таламокортикальный путь или таламус (зрительная лучистость) — в зрительную и височную кору через височноталамический пучок [91]. Стимуляция латерального и переднего вентрального ядер таламуса передает, соответственно, возбуждение в мозжечок и ассоциативную кору, что нарушает координацию движений при аутизме. Помимо этого РЯ не модифицирует эфферентную передачу информации от соматосенсорной коры через кортикоталамические пути, пирамидальные, руброталамические и руброспинальные тракты в спинной мозг [91]. Все эти механизмы нарушают соматосенсорную регуляцию движений. РЯ через ядра подушки и группу передних ядер таламуса не модифицирует эфферентацию в субикулуме гиппокампа посредством образования LTD, что приводит к нарушению запоминания и памяти. При этом в лимбической системе запускается циркуляция возбуждения (реверберация) по кругу Папеца, что нарушает функцию арикуляционной части медиальных ядер подушки таламуса и их связь со зрительной корой.

В свою очередь информация от ЛКТ, МКТ, латеральных ядер подушки таламуса или от РФ через РЯ, каудальное вентральное ядро таламуса, ретикулярную активирующую систему без изменений со стороны РЯ поступает в ассоциативную кору, где не происходит формирование адекватного действия, основанного на опыте, памяти в отношении реальной ситуации [90]. Это наблюдается, когда в круге Папеца не генерируется LTD, нарушено подкрепление и запоминание информации. Человек не может воспользоваться предшествующим опытом для формирования нового действия или имитации действий других.

Таким образом, при аутизме предполагается нарушение функционирования РЯ таламуса и афферентных путей передачи информации.

Ритмы электрической активности мозга

Ядра таламуса генерируют электрическую активность, регистрируемую с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ). На плазматической мембране и в эндоплазматической сети релейных нейронов РЯ таламуса наблюдается высокая плотность Т-кальциевых каналов (Саv3.1, Cav3.2 и Cav3.3), через которые в цитоплазму клетки входит Са²⁺, вызывая деполяризацию ее мембраны и генерацию альфа-волн (частота 10 Гц), которые через таламокортикальные пути модулируют электрическую активность КГМ преимущественно затылочной доли [92—94].

Альфа-ритм изменяется в зависимости от возраста, нейрогуморального статуса и утомления [95—97]. Десинхронизация α-волн наблюдается, когда в РЯ нарушается экспрессия субъединиц метаботропных ГАМКβ-рецепторов, выделение ГАМК и повышается активность Са²⁺-каналов за счет отсутствия периода их рефрактерности, что приводит к подавлению ингибиторного влияния на остальные ядра таламуса, и один нейронный контур распадается на множество отдельных. В норме альфа-ритм также блокируется при увеличении зрительной и умственной активности. Продолжительность серии спайков альфа-волн и их крутизна соответствует времени жизни и скорости формирования, распада нейронного ансамбля соответственно [93].

Помимо альфа-ритма в патогенезе аутизма может участвует электрическая активность с частотой 30 (170)—500 Гц и амплитудой 10 мкВ — гамма-ритм, образующийся нейронами-пейсмекерами РФ. Установлено, что гамма-ритм также генерируют паравальбумин-содержащие нейроны и клетки-кандилябры, представляющие собой ГАМКергические интернейроны КГМ [98—100]. Есть гипотеза, что гамма-волны связаны с работой сознания [101].

У детей 2—8 лет может преобладать активность тета-ритма (частота 4—8 Гц, амплитуда 10—400 мкВ), который продуцируется клетками гиппокампа, когда мозг сосредоточен на одном источнике информации. При этом чрезмерная активность тета-ритма сочетается с неуравновешенностью, агрессивностью и затрудненностью социальной адаптации, что часто наблюдается при аутизме [102]. С другой стороны, тета-активность связана с глубоким и быстрым усвоением больших объемов информации, консолидации ее в долговременную память, сильной релаксации ГМ, пробуждению индивидуального творчества и талантов, что характерно для синдрома Cаванта [103].

В патогенезе аутизма участвует мю-ритм (син.: роландический, аркоидный, гребенчатый, дугообразный, частота 8—13 Гц), который генерируется глутаматергическими нейронами гиппокампа и распространяется на соматосенсорную область КГМ. Данная волновая активность связана с памятью, а ее десинхронизация проявляется при выполнении движений или в ситуации, когда человек представляет выполнение действий, наблюдая за действием другого человека [104]. Этот процесс реализуется при активации зеркальных нейронов (ЗН) КГМ. Однако большинство нейронов полимодальны — образуют не один, а несколько медиаторов [105]. Например, глутаматергические или ГАМКергические нейроны могут синтезировать серотонин или глицин, которые повышают или уменьшают частоту и амплитуду ВПСП или ТПСП через взаимодействие с NMDA-рецепторами на постсинапсах, модулируя или стабилизируя синаптическую передачу, а, следовательно, электрическую волновую активность нейронных цепей. Возможно, глицин, серотонин и другие медиаторы при наличии их рецепторов на нейронах изменяют один вид ритмической активности на другой. Например, активация синаптической передачи глициновых нейронов, формирующих динамический контур с частотой и амплитудой мю-ритма, дестабилизирует нейронные цепи с другими видами волновой ритмической активности (альфа-, бета- и тета-ритмы).

Предполагается, что каждый вид волновой активности связан с функциональной и медиаторной специализацией нейронов, экспрессией комедиаторов, рецепторов ростовых факторов, гормонов в определенных отделах ГМ. В таком случае в мозге наблюдается несколько динамических ритмических контуров нейронов вокруг таламуса. Определенный вид волновой активности и образование нейронного ансамбля начинает преобладать в зависимости от реализации доминирующего процесса в конкретный момент времени.

Зеркальные нейроны

При определенной волновой активности в динамические контуры помимо нейронов таламуса, РФ, гиппокампа включаются ЗН. Они обнаружены в правой латеральной затылочно-височной, левой нижней лобной извилинах и левой нижней и правой передней теменных долях. Это моторные командные нейроны, которые активируются при передаче импульсов к соматическим мышцам и при наблюдении за действиями других людей, т.е. участвуют в определении их намерения путем мысленного воспроизведения и подражания действиям [105]. Стимуляция ЗН подавляет мю-ритмическую активность нейронов соматосенсорной коры при выполнении собственных действий. В свою очередь нейроны, генерирующие мю-ритм, могут ингибировать ЗН при выполнении произвольных действий.

Возможно, контур из ЗН может участвовать в процессе обучения совместно с нейронным ансамблем с мю-ритмом. Когда человек следит за действиями, это приводит к возбуждению ЗН, которые подавляют мю-волновую активность нейронов соматосенсорной коры (десинхронизация). Когда человек хочет выполнить собственное действие, основанное на опыте других, то ЗН, возбуждаясь, передают информацию в соматосенсорную кору, где генерируется мю-ритм, который подавляет ЗН, и это приводит к выполнению действия. Также десинхронизация мю-ритма наблюдается при мысленной активности, представлении движений, состоянии готовности к движению и тактильной стимуляции, при которых количество нейронных контуров резко возрастает и каждая группа клеток начинает работать в своем ритме.

ЗН соматосенсорной коры связаны с нейронами ассоциативных областей КГМ через нижние и верхние продольные пучки, а также с ассоциативными (подушка, латерально-дорсальное, медиально-дорсальное) ядрами таламуса. В нейронных сетях ассоциативной коры на фоне восприятий формируются образы поведения и принимаются решения действий. Когда действие или образ сформированы, ЗН через височно-таламический пучок, подушку таламуса, вентральное дорсальное ядро, переднее вентральное ядро активируют РЯ таламуса, которое ингибирует (модифицирует) эфферентную импульсацию и передает ее в лимбическую систему, мозжечок по корково-мозжечковому пути, продолговатый по корково-ядерному пути и спинной мозг по мозжечково-спинномозговому пучку, а оттуда — к мышцам по корково-спинно-мозговым (пирамидным) путям для выполнения действий.

При аутизме не наблюдается десинхронизации мю-ритма при активации ЗН соматосенсорной области и не формируются образы в нейронных сетях ассоциативной коры. Это может происходить в результате патологии ЗН, которые не ингибируют РЯ таламуса через корково-таламические пучки и нижележащие структуры мозга — РФ по корково-ретикулярным волокнам, мозжечок, СМ по ретикулярно-спинномозговым путям, что приводит к выполнению повторяющихся импульсивных действий. Другой вариант развития событий — когда ЗН, возбуждаясь, ингибируют РЯ таламуса, что приводит к дисинхронизации ритма ЭЭГ в отсутствие активации контуров нейронов соматосенсорной коры. Если в РЯ нарушена экспрессия ГАМКRВ-рецепторов и секреция ГАМК, это не приводит к ингибированию ассоциативных и специфических ядер таламуса. При этом сенсорная информация, поступающая в таламус, не модифицируется РЯ и в неизменном виде через таламокорковые пучки поступает в КГМ (зрительную, моторную, ассоциативную, поясничную и к центрам Брока). Это сопровождается гипервозбудимостью, раздражительностью, повышенной зрительной и слуховой чувствительностью, беспокойством, невозможностью сформировать целостный образ на основе действий других людей. Поскольку при аутизме также нарушена подача информации с гиппокампа, лимбической системы и мозжечка по зубчато-таламическому пути, отсутствует консолидация памяти вследствие дефицита LTD. Стимуляция ЗН в ассоциативных областях коры не подавляет активность нейронов соматосенсорной области (при отсутствии формирования образа), при этом эфферентная информация в неизменном виде передается к мышцам, что вызывает повторяемость и прерывистость действий.

Заключение

Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что в основе патогенеза аутизма могут лежать механизмы, связанные с нарушениями формирования синапсов, синаптической передачи и пластичности, обеспечивающиеся экспрессией молекул клеточной адгезии катенина p120ctn, кадгеринов CNTN5, CNTN6, активацией глутаматных NMDA, TrkB, р75-рецепторов, Ca²⁺-тока, стимуляцией синтеза и секреции BDNF, серотонина, тестостерона, глюкокортикоидов и тироидных гормонов. Активация этих факторов вызывает дисбаланс возбуждающей и тормозной синаптической передачи вследствие подавления синтеза ГАМК, экспрессии его ионотропных и метаботропных рецепторов, G-белков, NGF, TrkA-рецепторов, снижения численности ГАМК-ергических нейронов, их контактов и дифференцировки.

При аутизме нарушение синаптической регуляции может наблюдаться на уровне отдельных нейронов и их цепей. Дисбаланс возбуждающих и тормозных входов ГАМКергических интернейронов, осуществляющих первичную обработку информации, приводит к смешению их «знака заряда». Преобладание долговременной потенциации LTP (одной из форм синаптической пластичности) над долговременной депрессией — LTD, участвующих в формировании энграмм памяти в гиппокампе, в результате сверхэкспрессии BDNF и дефицита NGF, нарушения дифференцировки ГАМКергических нейронов. В патогенезе аутизма предполагается участие ядер таламуса, особенно РЯ, в норме выделяющего ГАМК и ингибирующего возбуждающие ассоциативные и вентральные ядра таламуса, модулируя поступающую информацию от этих ядер таламуса, зубчатой извилины гиппокампа и ядер РФ. Вместе с тем релейные нейроны ядер таламуса генерируют все типы ритмической электрической активности мозга, особенно альфа-волны. Однако при аутизме в РЯ может быть нарушена экспрессия субъединиц метаботропных ГАМКВ-рецепторов, выделение ГАМК и увеличена активность Са²⁺-каналов за счет отсутствия периода их рефрактерности, что приводит к подавлению ингибиторного влияния на остальные ядра таламуса, и один нейронный контур распадается на множество отдельных, т.е. наблюдается десинхронизация альфа-ритма ЭЭГ.

Поскольку при аутизме наблюдаются нарушения форм синаптической пластичности в нейронах гиппокампа, которые генерируют мю-ритм, то этот тип волновой активности, распространяясь на соматосенсорную область КГМ, принимает участие при формировании произвольных действий, основанных на опыте и памяти. Генерация определенной волновой активности сопровождается формированием динамических контуров нейронов ядер таламуса, РФ, гиппокампа и ЗН соматосенсорной, ассоциативных областей КГМ. В нейронных сетях ассоциативной коры на фоне восприятий формируются образы, строятся стереотипы поведения и принимаются решения действий. При аутизме стимуляция ЗН не вызывает дисинхронизации мю-ритмической активности нейронов соматосенсорной коры при выполнении собственных действий, что препятствует формированию адекватного образа в нейронных сетях ассоциативной коры. Это может происходить в результате патологии ЗН, которые не ингибируют РЯ таламуса (в случае патологии самого РЯ) или ингибируют РЯ, что приводит к дисинхронизации ритмов ЭЭГ в отсутствие активации нейронных контуров соматосенсорной коры. В обеих ситуациях нарушения ЗН, ядер таламуса, проводящих путей, гиппокампа пациентов с аутизмом способствуют развитию гипервозбудимости, раздражительности, повышенной зрительной и слуховой чувствительности, беспокойства и препятствуют формированию целостного образа на основе действий других людей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.