Депрессия и сопутствующие ей соматовегетативные симптомы являются частыми психическими нарушениями, которые встречаются в неврологической практике. Депрессивная симптоматика часто развивается у больных с хроническими цереброваскулярными нарушениями, головной болью напряжения, мигренью и др. Особое место среди них занимают депрессивные расстройства у больных, перенесших ишемический инсульт.
В соответствии с современными критериями тревожно-депрессивный синдром характеризуется снижением настроения, снижением или отсутствием интереса, снижением или повышением аппетита и соответственно уменьшением или увеличением массы тела, инсомнией или гиперсомнией, психомоторной заторможенностью или ажитацией, чувством усталости, потери энергии, неадекватным чувством вины, уменьшением способности концентрировать внимание и мыслить, повторяющимися мыслями о смерти.
Наши данные свидетельствуют о том, что у пациентов, перенесших церебральный инсульт, встречаются средней тяжести и легкие тревожно-депрессивные расстройства, что подтверждается существованием невыраженных дневных колебаний как психических, так и соматоневрологических расстройств, отсутствием соответствия между объективным неврологическим статусом и субъективной оценкой тяжести состояния, а также неэффективностью неврологической и соматической терапии.
Известно, что состояние ишемии/реперфузии мозговой ткани в эксперименте на животных протекает на фоне окислительного стресса и сопровождается интенсивным образованием активных форм кислорода (АФК), обладающих выраженным токсическим действием, что в первую очередь проявляется в окислительной деструкции белков, липидов, нуклеиновых кислот, углеводов. Параллельно отмечается снижение активности антиоксидантной защиты (АОЗ) [1—6].
Процесс интенсификации свободнорадикального окисления в настоящее время признан универсальным общебиологическим механизмом при развитии любого вида патологии [1, 7—12]. Нарушение баланса про- и антиоксидантной систем приводит к развитию окислительного стресса, который сопровождает и осложняет течение фактически всех заболеваний и может свидетельствовать о важной роли «ишемического каскада» [1, 13—15] и связанных с ним нейромедиаторных нарушений в формировании тревожно-депрессивной симптоматики [11, 16, 17]. Значимость отмеченной проблемы определяется тем, что депрессия у пациентов, перенесших инсульт, отягощают клиническое течение заболевания, ухудшают прогноз, повышают суицидальный риск [14, 18—23], существенно снижают качество жизни, усложняют психологическую и социальную адаптацию, что значительно увеличивает затраты на лечение и реабилитацию [4, 5]. Также следует учитывать особенности патогенеза и клинического течения данной патологии, определяющие выбор фармакотерапии [6]. Поход к лечению данной патологии должен сочетать в себе выбор эффективного и безопасного антидепрессанта и применение сбалансированного препарата нейрометаболического ряда. В таких случаях совмещение антиоксидантной терапии и антидепрессанта следует рассматривать как вариант патогенетической терапии со структурным воздействием на нейромедиаторные процессы. Таким образом, одним из принципов лечения постинсультной депрессии может быть применение комбинированной терапии с использованием антидепрессантов и антиоксидантов. Лечение постинсультной депрессии антидепрессантами и препаратами с антиоксидантным и антигипоксантным действием приводит к более заметному снижению уровня депрессии, чем терапия антидепрессантами совместно с плацебо, что совпадает с мнением других авторов [7, 8, 10].
Среди психотропных средств, которые используются для лечения депрессивных расстройств, приоритетное место занимают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [10, 13]. Данные проведенных нами исследований, а также исследований других авторов [10] свидетельствуют о хорошей эффективности, безопасности и переносимости препарата флувоксамин у постинсультных больных с наличием депрессивного расстройства. Флувоксамин, действуя на серотонинергические рецепторы, одновременно оказывает незначительное влияние на захват норадреналина и дофамина, на холинергические и Н1-гистаминовые рецепторы. Фармакологической особенностью флувоксамина являются сочетание тимоаналептического, анксиолитического и мягкого психостимулирующего действия, отсутствие кардиотоксического и седативного эффектов [10].
Для достижения положительного антиоксидантного эффекта был выбран отечественный препарат Цитофлавин — метаболический цитопротектор, антигипоксант, энергокорректор, препарат, обладающий одновременно антиоксидантным и антирадикальным эффектами, подтвержденными в клинических исследованиях [17].
Цель данного исследования — изучение применения комбинированной терапии постинсультной депрессии с использованием антидепрессантов и антиоксидантов.
Материал и методы
В исследовании участвовали 60 пациентов, из них 26 мужчин и 34 женщины, в возрасте от 52 до 79 лет (средний возраст 65,13±0,84 года) с постинсультной депрессией. Длительность заболевания — 1,6±0,3 года. Всем больным проводили комплексное обследование, включающее неврологический осмотр, анализы крови и мочи, ЭКГ, МРТ головного мозга, дуплексное сканирование сосудов головы и шеи, определяли показатели окислительного стресса. Группа контроля состояла из 20 практически здоровых пожилых людей.
Активность прооксидантной системы исследовали с помощью люминол-зависимой хемилюминесценции (ХЛ) цельной крови по методике C. Fasmon и соавт. [24], определения малонового диальдегида (МДА) — конечного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) — по методу В.Б. Гаврилова и соавт. [9]. Активность антиоксидантной системы оценивали путем определения восстановленного и окисленного глутатиона по методу В.П. Чернышoва [19], специфическую активность супероксиддисмутазы (СОД) в крови — по методу В.А. Костюк и соавт. [12] с помощью готовых тест-систем, активность каталазы эритроцитов крови — по методике E. Beutler [20].
Симптомы и тяжесть депрессии оценивали по шкале депрессии Гамильтона (HDRS), которая представляет собой одну из самых распространенных и общепринятых методик клинической диагностики депрессии и оценки динамики состояния больного и включает 21 пункт. Каждому пункту шкалы соответствует от 3 до 5 вариантов ответа, наиболее соответствующих состоянию больного. Значение баллов по каждому из пунктов ранжируется от 0 до 4, от 0 до 3 либо от 0 до 2. Суммарный балл может принимать значения от 0 (отсутствие депрессии) до 52 (крайняя степень тяжести депрессивного синдрома). В данной группе пациентов выраженность депрессии в среднем составила 16,7±1,4 балла.
В качестве методов интегративной оценки функционального состояния больных, перенесших инсульт, использовали индекс активностей повседневной жизни Бартел (Barthel ADL Index) и шкалу Рэнкина (Rankin Scale).
В клинической картине у исследуемых пациентов имели место сниженное настроение с преобладанием тревоги, неудовлетворенность здоровьем, связанная с невозможностью вернуться к работе, бессонница, плохой аппетит, ипохондрические переживания, раздражительность, соматовегетативные и дисмнестические расстройства, а также астения, апатия и постинсультная усталость, что тесно связано с поражением лобно-подкорковых связей. Состояние постинсультной усталости не всегда проходит после отдыха и может сопровождаться плаксивостью, эмоциональной лабильностью, раздражительностью. Некоторые пациенты сообщают, что на этом фоне у них заканчивается «предел возможностей» и наступает полное истощение.
Результаты показателей состояния анти- и прооксидантной систем выявили рост активности прооксидантной системы, проявляющийся в повышении ПОЛ и снижении АОЗ. Выявлено снижение активности СОД, каталазы, окисленного и восстановленного глутатиона, спонтанной и индуцированной ХЛ и повышение конечного продукта ПОЛ — МДА.
Снижение интенсивности ХЛ крови у обследованных больных не только отражает интенсивность свободнорадикальных процессов, но и свидетельствует о нарушении фагоцитарного звена, что, возможно, обусловлено «истощением» макрофагов крови на фоне длительного хронического окислительного стресса в связи с предшествующим состоянием их перевозбуждения при острой ишемии. Имеются сведения о ряде иммунных нарушений при остром церебральном инсульте, что связано, в частности, с изменениями в Т-клеточном звене, свидетельствующими о депрессии этого механизма иммунной защиты [15]. Наряду с этим повышается содержание цитокинов в периферической крови, что объясняют их повышенным синтезом активированной микроглией и клетками иммунной системы [11, 17]. Выявленные нами изменения фактически являются следствием нарушений иммунного звена при острой ишемии. Также в исследовании было выявлено снижение абсолютного уровня компонентов глутатионовой системы при одновременном возрастании коэффициента соотношения восстановленного глутатиона к окисленному [17]. Известно, что именно изменения со стороны глутатионовой системы, проявляющиеся в снижении восстановленной и повышении окисленной форм глутатиона, являются одним из ранних признаков нарушения АОЗ при острой гипоксии мозга, так как восстановленный глутатион активно включается в процессы нейтрализации АФК [2, 17]. Обнаруженное нами снижение глутатиона, возможно, обусловлено нарушением его синтеза в условиях хронического окислительного стресса. Это может быть связано с нарушением системы тканевого дыхания в условиях гипоксии и соответственно уменьшением уровня АТФ, необходимого в качестве источника энергии для синтеза глутатиона [3, 17]. Не исключено, что в условиях окислительного стресса сокращается уровень цистеина, одного из компонентов синтеза глутатиона, вследствие его активного использования в качестве антиоксиданта [2, 11, 17]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что постинсультная депрессия протекает на фоне хронического окислительного стресса, который играет патогенетическую роль в повреждении мозга. Подтверждением этого является выявленная нами корреляционная зависимость между показателями окислительного стресса и выраженностью ведущих синдромов постинсультной депрессии (тревога, сниженное настроение, апатия, астения, постинсультная усталость). Так, при исследовании параметров окислительного стресса у больных с постинсультной депрессией обнаружены пониженный уровень окисленного глутатиона и более низкие величины спонтанной ХЛ, а уровень МДА был выше, что свидетельствует о более выраженной интенсивности окислительного стресса, показателем которого является высокий уровень ПОЛ. Это один из признаков нарушения клеточных структур мозга и снижения церебральной резистентности к окислительному стрессу у таких больных [2, 3, 17]. Наиболее чувствительным и уязвимым звеном антиоксидантной системы оказалось ферментативное, что проявлялось, в частности, в снижении в 2 раза активности СОД и каталазы, что показывает статистически достоверное повышение активности прооксидантной и снижение — антиоксидантной систем (табл. 1).
Таблица 1. Показатели анти- и прооксидантной систем у больных с постинсультной депрессией и здоровых
| Показатель | Пациенты (n=60) | Здоровые (n=20) |
| Спонтанная ХЛ, мВольт/мин | 41,3±0,69** | 48,9±0,8 |
| Индуцированная ХЛ, мВольт/мин | 106,7±2,1*** | 141,2±3,34 |
| МДА, нМоль/мл плазмы | 5,34±0,05** | 3,81±0,1 |
| Восстановленный глутатион, мкМоль/мл плазмы | 1,8±0,04*** | 2,62±0,03 |
| Окисленный глутатион мкМоль/мл плазмы | 0,32±0,02*** | 0,94±0,4 |
| Каталаза, ед./мг гемоглобина | 3,46±0,06*** | 4,47±0,04 |
| СОД, усл.ед./мл крови | 8213,3±366,6*** | 18930±335,8 |
Примечание. *** — достоверность различий по сравнению с показателями до лечения (p<0,001), ** — достоверность различий по сравнению с показателями до лечения (p<0,01).
Таким образом, в различные периоды после инсульта пациенты с постинсультной депрессией находятся в состоянии хронического окислительного стресса [2, 3, 17], что проявляется в повышении активности прооксидантной системы и снижении активности основных ферментов-антиоксидантов. По всей вероятности, основную антиоксидантную нагрузку после перенесенного инсульта несет глутатионовая система. Следует отметить, что на фоне снижения абсолютных величин восстановленного и окисленного глутатиона наблюдается повышение почти в 2 раза их соотношения по сравнению с контрольной группой, что является своего рода подтверждением компенсаторной мобилизации глутатионовой системы у больных, перенесших инсульт, и ее значимости в осуществлении АОЗ организма в условиях низкой активности ферментов-антиоксидантов.
В связи с задачами исследования все пациенты были рандомизированы методом конвертов на 2 группы по 30 больных. В 1-й группе пациенты получали препарат Флувоксамин в дозировке 100 мг однократно вечером, а также стандартную индивидуальную антигипертензивную, дислипидемическую, дезагрегантную терапию и метаболический антиоксидант Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», СПб), содержащий 500 мг янтарной кислоты, 100 мг рибоксина, 50 мг никотинамида и 10 мг рибофлавина. Препарат назначали в суточной дозе 10 мл утром внутривенно капельно, в разведении в 200,0 мл 5% раствора глюкозы (или физиологического раствора у больных сахарным диабетом) в течение 10 дней, с последующим переводом на Цитофлавин в таблетках по 2 таблетки утром и 2 таблетки вечером в течение 90 дней. Пациенты 2-й группы получали только препарат Флувоксамин в дозировке 100 мг однократно вечером и антигипертензивную, дислипидемическую, дезагрегантную терапию.
Все пациенты, включенные в исследование, завершили участие в соответствии с протоколом. Не было отмечено случаев нежелательных лекарственных взаимодействий и побочных эффектов, требующих пересмотра терапии.
Согласно результатам анализа, в группах выявлены статистически значимые различия по показателям нормализации психоэмоционального состояния после курса терапии. Так, в 1-й группе пациентов, принимавших антидепрессант Флувоксамин и антиоксидантный препарат Цитофлавин, отмечено значительное уменьшение симптомов депрессии уже после 3 нед терапии. У них наблюдали выраженное уменьшение как психических, так и соматических симптомов тревоги, регрессировали клинически значимая утомляемость и нарушения сна, значительно гармонизировался процесс засыпания, увеличивалась дневная активность, уменьшалось достоверное количество жалоб соматовегетативного характера, продемонстрировано купирование депрессивного настроения, заторможенности и усталости. Во 2-й группе пациентов, принимавших Флувоксамин и стандартную терапию, антидепрессивный эффект спустя 3 нед выглядел менее выраженным, чем у пациентов 1-й группы. У них до 6 нед сохранялись жалобы соматовегетативного и астенического плана; нормализация сна и, собственно, сам процесс засыпания сформировались спустя 14 дней, в то время как пациенты 1-й группы отметили улучшение качества сна и засыпания к 7-му дню терапии. Клинически значимое уменьшение симптомов депрессии наблюдали спустя 4 нед, а дневная активность пациентов увеличилась к 4-й неделе приема препарата в отличие от таковых у пациентов 1-й группы [8, 18]. Общий балл по шкале Гамильтона в 1-й группе через 3 нед лечения был на 4 пункта ниже исходного значения, через 6 нед снизился еще на 3 пункта, через 8 нед составлял <8, что свидетельствует о выраженном регрессе постинсультного депрессивного расстройства. Во 2-й группе эффект от лечения был не таким значительным, о чем свидетельствуют менее выраженные результаты клинического улучшения и более низкий уровень восстановления повседневных бытовых навыков. Такую же тенденцию мы наблюдаем по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS), а также по индексу Бартел и шкале Рэнкина (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей шкал у пациентов с постинсультными депрессиями на фоне лечения препаратом Флувоксамин в комбинации с Цитофлавином и без него в группах
| Шкала | Средний балл | ||||
| визит 1 (обе группы) | визит 2 | визит 3 | |||
| 1-я группа | 2-я группа | 1-я группа | 2-я группа | ||
| Шкала депрессии Гамильтона | 16,58±0,30 | 11,88±0,59* | 14,26±0,7 | 7,27±0,7** | 9,18±1,1 |
| Шкала тревоги и депрессии госпитальная (HADS) | 15,31±0,75 | 11,6±0,8* | 13,53±1,1 | 6,9±0,1* | 8,7±1,2 |
| Индекс Бартел | 85,7±1,2 | 88,28±0,6 | 86,5±1,8 | 91,62±0,9 | 88,5±1,1 |
| Шкала Рэнкина | 3,1±0,8 | 2,27±0,3 | 2,91±0,6 | 2,0±0,1 | 2,47±0,8 |
Примечание. * — достоверность различий по сравнению с показателями до лечения (p≤0,05), ** — достоверность различий по сравнению с показателями до лечения (p<0,01).
В целом полученные нами данные свидетельствуют о некотором клиническом преимуществе пациентов, получавших Цитофлавин, что находит свое подтверждение при анализе биохимических показателей крови, которые, однако, не достигали величин контрольной группы (табл.3).
Таблица 3. Показатели анти- и прооксидантной систем у больных после лечения
| Показатель | После лечения | |
| 1-я группа (Цитофлавин+Флувоксамин) | 2-я группа (Флувоксамин) | |
| Спонтанная ХЛ, мВольт/мин | 46,2±1,2** | 43,6±2,61 |
| Индуцированная ХЛ, мВольт/мин | 130±1,6** | 118±51*** |
| МДА, нМоль/мл плазмы | 4,06±0,07** | 4,73±0,03 |
| Восстановленный глутатион, мкМоль/мл плазмы | 2,07±0,06** | 1,91±0,08*** |
| Окисленный глутатион, мкМоль/мл плазмы | 0,56±0,06*** | 0,47±0,02*** |
| Каталаза, ед./мг гемоглобина | 4,08±0,08** | 3,82±0,03*** |
| СОД, усл.ед./мл крови | 14017±543,4*** | 11420±738,5 |
Примечание. *** — достоверность различий по сравнению с показателями до лечения (р<0,001), ** — достоверность различий по сравнению с показателями до лечения (р<0,01).
Достоверные различия показателей спонтанной и индуцированной ХЛ до и после лечения установлены в группе, получавшей Цитофлавин (р<0,01), однако их величины не достигали нормативных показателей. Вероятно, в условиях длительного окислительного стресса мы можем говорить о частичном защитном эффекте используемых антиоксидантов по отношению к макрофагам. И это действие хорошо выражено у Цитофлавина, так как его использование сопровождалось достоверным повышением не только спонтанной, но и индуцированной ХЛ.
Понижение уровня МДА свидетельствует о достоверном снижении скорости ПОЛ у всех больных. Однако независимо от характера и особенностей лечения уровень МДА в сыворотке крови не достигал значений такового у здоровых людей.
Наиболее чувствительным и уязвимым звеном антиоксидантной системы оказалось ферментативное, что проявлялось, в частности, в снижении в 2 раза активности СОД и каталазы. Однако независимо от характера проводимой медикаментозной терапии наблюдали повышение активности этих ферментов-антиоксидантов, которое было более выражено в группе, получавшей Цитофлавин.
Также независимо от получаемого лечения у всех больных определено достоверное (p<0,01) повышение восстановленного глутатиона — одного из важных антиоксидантов глутатионовой системы. Однако только при введении Цитофлавина было установлено наиболее оптимальное соотношение между восстановленной и окисленной формами глутатиона, что свидетельствует об активной мобилизации глутатионовой системы в нейтрализации реакционных свободнорадикальных продуктов.
Таким образом, независимо от используемого лечения больных с постинсультной депрессией наблюдали снижение интенсивности хронического ОС. Однако степень выраженности изменений в каждой обследованной группе была разной. Наиболее существенные изменения получены при использовании комбинации антидепрессанта Флувоксамина и антиоксиданта Цитофлавина. Динамика со стороны отдельных биохимических показателей ОС у больных, получавших только антидепрессант Флувоксамин и стандартное лечение, свидетельствует о возможном дополнительном антиоксидантном действии других лекарственных форм [16] и реактивации ферментов естественной АОЗ организма в результате уменьшения выраженности психосоматических симптомов.
Заключение
Депрессия является самым частым психическим осложнением инсульта, осложняет реабилитацию постинсультных пациентов, усугубляет социальную дезадаптацию, тормозит восстановление нарушенных функций, повышает суицидальный риск [14], ухудшает качество жизни. Общебиологические механизмы патогенеза постинсультной депрессии указывают на наличие изменений метаболического и биохимического профилей, а окислительный стресс играет патогенетическую роль в ишемическом повреждении головного мозга.
Проведенное нами исследование показало, что терапия постинсультной депрессии должна быть направлена на коррекцию нейромедиаторного обмена и свободнорадикальных процессов. Такие пациенты нуждаются в углубленном психиатрическом обследовании для выявления симптомов депрессии и дальнейшего назначения антидепрессивной и антиоксидантной терапии [21—23]. Обязательным является использование диагностических шкал (интервью). Терапия только антидепрессантами позволяет снизить степень выраженности симптомов и сократить период реабилитации после инсульта, но не является достаточной для выздоровления, нормализации психосоматических расстройств и повышения качества жизни пациентов.
Результаты нашего исследования показали, что применение эффективного и безопасного антидепрессанта Флувоксамина и сбалансированного антиоксиданта нейрометаболического ряда Цитофлавина в схемах лечения постинсультной депрессии следует рассматривать как вариант патогенетической терапии со структурным воздействием на нейромедиаторные процессы данной патологии, способность восстановить антиоксидантный статус организма, улучшить тканевое дыхание, снизить гипоксию, улучшить биоэнергетический потенциал клеток, стимулировать регенераторные процессы. В ходе исследования подтверждено, что лечение постинсультной депрессии должно сочетать в себе комбинацию антидепрессантов и антиоксидантных препаратов и определяться на основе индивидуальной оценки выраженности депрессивного расстройства и параметров окислительного стресса: активности эндогенных антиоксидантов у каждого конкретного больного. Это необходимо учитывать при разработке новых схем лечения постинсультной депрессии и в рекомендациях по применению уже известных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
<