Ботулинотерапия при детском церебральном параличе (ДЦП) с успехом применяется во всем мире уже более 25 лет [1—3]. Первые публикации были акцентированы на оценку эффективности и безопасности инъекций препаратов ботулинического токсина типа А (БТА) в икроножные мышцы для коррекции эквинусной установки стоп [4—8]. Постепенно при проведении ботулинотерапии стал преобладать многоуровневый подход, при котором, помимо икроножных мышц, инъекции выполнялись и в другие мышцы нижних и верхних конечностей [9, 10]. Появлялись публикации, показывающие эффективное применение ботулинотерапии только для коррекции спастичности мышц бедра при двусторонних формах ДЦП [11]. С увеличением количества мышц-мишеней на процедуру инъекций встал вопрос о максимальной безопасной общей дозе применяемых препаратов БТА. Рекомендованные общие дозы были опубликованы в европейском и международных консенсусах по применению ботулинотерапии при ДЦП [12—14]. К 2010 г. высокая доказанная эффективность и безопасность применения инъекций БТА для лечения спастичности у детей и подростков с ДЦП были подтверждены в систематическом обзоре (уровень «А» согласно критериям доказательной медицины) [15]. Дальнейшие исследования ботулинотерапии были сконцентрированы на оценке долгосрочных эффектов при применении повторных инъекций [16], а также на возможности улучшения функциональных возможностей пациентов с ДЦП [17]. В недавно опубликованном обзоре существующих методов лечения ДЦП ботулинотерапия также продемонстрировала высокий уровень доказанной эффективности в достижении широкого спектра реабилитационных целей и задач [18]. На сегодняшний день применение БТА у пациентов с ДЦП не ограничивается только снижением спастичности мышц нижних и верхних конечностей. Данный метод эффективно применяется для коррекции начальных контрактур и увеличения объема пассивных движений (совместно с этапным гипсованием), лечения избыточного слюнотечения, улучшения двигательных функций и более эффективного достижения поставленных целей реабилитации (в сочетании с физической и эрготерапией) [18]. Также имеются контролируемые клинические исследования, показывающие эффективность ботулинотерапии для коррекции вторичной дистонии при ДЦП, профилактики дислокации бедра (как изолированно, так и в комбинации с отводящими ортезами), увеличении скорости ходьбы (в комбинации с электрической стимуляцией), улучшении функции руки (совместно с электрической стимуляцией или ортезированием), купировании боли, связанной с длительно существующей спастичностью [18]. В 2017 г. спектр препаратов БТА, разрешенных для применения у детей в России, расширился благодаря регистрации нового показания: «спастическая эквинусная и эквиноварусная деформация стопы при детском церебральном параличе у детей в возрасте от 2 до 18 лет» для IncobotulinumtoxinA. С этого времени началось активное применение этого препарата для лечения спастичности при ДЦП в России.

Цель исследования — ретроспективная оценка опыта применения IncobotulinumtoxinA в лечении спастичности у пациентов с ДЦП.

Материал и методы

На базе двух неврологических отделений ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с ноября 2017 г. по март 2020 г. было проведено открытое ретроспективное исследование.

Критерии включения пациентов в исследование:

1) наличие спастической формы ДЦП (спастический тетрапарез, спастическая диплегия или гемипаретическая форма) независимо от уровня нарушения больших моторных функций (оценивались по шкале GMFCS — Gross Motor Function Classification System);

2) оценка мышечного тонуса 2 балла и выше по модифицированной шкале Эшворта в предполагаемых мышцах-мишенях;

3) возраст пациента от 2 до 17 лет на момент проведения инъекции;

4) комплаентность родителей выбранному лечению и согласие на проведение всех запланированных процедур.

Критерии невключения пациентов в исследование:

1) наличие фиксированных контрактур;

2) предшествующая ботулинотерапия, проведенная менее чем за 6 мес до включения в исследование;

3) отсутствие значимого снижения мышечного тонуса в мышцах-мишенях через 2 нед после проведения инъекций IncobotulinumtoxinA (<1 балла по модифицированной шкале Эшворта);

4) выраженные проявления дистонии или хореоатетоза в предполагаемых мышцах-мишенях.

Под нашим наблюдением находились 185 детей с ДЦП, из них 114 (61,6%) мальчиков. Распределение по формам ДЦП: у 18 (9,7%) детей спастический гемипарез, у 83 (44,9%) — спастическая диплегия и у 84 (45,4%) — спастический тетрапарез. Распределение пациентов по GMFCS: I уровень — 18 (9,7%) детей, II — 25 (13,5%), III — 42 (22,7%), IV — 67 (36,2%), V — 33 (17,8%). Средний возраст пациентов составил 3,8±2,5 года (от 2 до 14 лет); средняя масса тела пациентов — 14,2±6,9 кг (min 7,7, max 71,0; Q25; Q75 — 10,7 и 15,2).

Все дети были госпитализированы для проведения комплексного лечения, которое включало проведение ботулинотерапии при наличии показаний и реабилитационных мероприятий. Включенные в исследование пациенты не получали ботулинотерапию ранее или имели опыт применения других препаратов БТА, но по разным причинам отказались от повторного их использования. Перед проведением процедуры ботулинотерапии ребенка осматривали как минимум 2 врача, прошедших обучение и сертифицированных для использования препаратов БТА, определения показаний к выполнению инъекций. Родители или опекуны подписывали специально разработанный протокол информированного согласия, который включал диагноз ребенка, его возраст и массу тела, полный протокол процедуры с указанием дозы препарата для каждой мышцы-мишени, общей дозы на процедуру и дозы на 1 кг массы тела. Непосредственно перед инъекциями препарат восстанавливали 0,9% раствором хлорида натрия до содержания 50 ЕД IncobotulinumtoxinA в 1 мл. Для инъекций использовали инсулиновые шприцы со съемными иглами, длину которых подбирали в зависимости от глубины расположения каждой мышцы-мишени. Введение IncobotulinumtoxinA осуществляли под контролем ультразвуковой визуализации.

После выполнения инъекций IncobotulinumtoxinA все пациенты проходили 2-недельный курс реабилитации с включением методов физической реабилитации (курс массажа, занятий адаптивной физкультурой с методистом, по показаниям занятия на тренажерах) и физиотерапевтического лечения (сухая иммерсия, методики с применением биологической обратной связи по электромиографическому и стабилографическому каналам и др.).

Статистический анализ

Статистический анализ был проведен с помощью статистического пакета программы IBM SPSS Statistics (USA) Version 26.0. Анализ данных включал стандартные методы описательной и аналитической статистики: для количественных признаков — количество наблюдений (n), среднее значение (Mean), стандартное отклонение (SD), 95% доверительный интервал (ДИ), минимум и максимум (min, max); для качественных признаков — абсолютное (n) и процентное (%) значения. Для расчета 95% ДИ процентного значения качественного признака применяли метод Клоппера—Пирсона (Clopper—Pearson test).

Результаты

Общая доза IncobotulinumtoxinA во всей группе пациентов с ДЦП составила 154,5±67,7 ЕД (min 25, max 370; 95% ДИ 144,7—164,4) и 11,6±4,7 ЕД/кг (min 2,1, max 23,7; 95% ДИ 11,0—12,4) при расчете на 1 кг массы тела. Распределение общей дозы в зависимости от диагноза, возраста и уровня по GMFCS представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение общей дозы IncobotulinumtoxinA на процедуру в зависимости от диагноза, возраста и уровня значений по GMFCS. Значения представлены в виде медианы и стандартного отклонения (Me±SD), диапазона доз и интерквартильных размахов (min, max; 95% ДИ)

Число пациентов, получивших инъекции в мышцы ног, составило 165 (89,2%), в мышцы рук — 119 (64,3%). В нижних конечностях наиболее частыми мышцами-мишенями были тонкая (65,4% случаев, 95% ДИ 58,1—72,2) и икроножная (49,4% случаев, 95% ДИ 41,8—56,6), а в верхних конечностях — круглый пронатор (58,9% случаев, 95% ДИ 51,5—66,1). Частота инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы ног и рук по всей группе пациентов представлена на рис. 1.

Рис. 1. Частота (%, 95% ДИ) инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы нижних и верхних конечностей по всей группе пациентов с ДЦП.

В группе пациентов со спастическим тетрапарезом в нижних конечностях наиболее часто инъецировали тонкую мышцу (79,8% случаев, 95% ДИ 69,6—87,8) и приводящие мышцы бедра (61,9% случаев, 95% ДИ 50,7—72,3), а в верхних конечностях — круглый пронатор (67,9% случаев, 95% ДИ 56,8—77,6) и плечевую мышцу (42,9% случаев, 95% ДИ 32,1—54,1). Частота инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы ног и рук у пациентов со спастическим тетрапарезом представлена на рис. 2.

Рис. 2. Частота (%, 95% ДИ) инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы нижних и верхних конечностей у пациентов с ДЦП, спастическим тетрапарезом.

В группе пациентов со спастической диплегией в нижних конечностях с одинаково высокой частотой инъецировали тонкую (63,9% случаев, 95% ДИ 52,5—74,1) и икроножную (63,9% случаев, 95% ДИ 52,5—74,1) мышцы, а в верхних конечностях — круглый пронатор (47,% случаев, 95% ДИ 35,9—58,3), в то время как плечевую мышцу — только в 16,9% случаев (95% ДИ 9,5—26,7). Частота инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы ног и рук у пациентов со спастической диплегией представлена на рис. 3.

Рис. 3. Частота (%, 95% ДИ) инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы нижних и верхних конечностей у пациентов с ДЦП, спастической диплегией.

В группе пациентов с гемипаретической формой ДЦП распределение инъецированных мышц было принципиально другим. В нижних конечностях инъекции выполняли преимущественно в икроножную мышцу (72,2% случаев, 95% ДИ 46,5—90,3), а в верхних конечностях с такой же частотой инъецировали круглый пронатор (72,2% случаев, 95% ДИ 46,5—90,3), реже — мышцу, приводящую I палец кисти (38,9% случаев, 95% ДИ 17,3—64,2) и еще реже — двуглавую мышцу плеча (33,3% случаев, 95% ДИ 13,3—59,0) и плечевую мышцу (27,8% случаев, 95% ДИ 9,7—53,5). Частота инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы ноги и руки у пациентов с гемипаретической формой ДЦП представлена на рис. 4.

Рис. 4. Частота (%, 95% ДИ) инъекций IncobotulinumtoxinA в мышцы нижних и верхних конечностей у пациентов с ДЦП, гемипаретической формой.

Средние дозы IncobotulinumtoxinA были рассчитаны для каждой мышцы-мишени нижних и верхних конечностей и представлены в табл. 2 и 3.

Таблица 2. Дозы (ЕД) IncobotulinumtoxinA для мышц-мишеней нижних и верхних конечностей

Примечание. Здесь и в табл. 3: n/a — в группе были 2 пациента, в связи с этим показатели не рассчитывали.

Таблица 3. Дозы (ЕД/кг) IncobotulinumtoxinA для мышц-мишеней нижних и верхних конечностей

Нежелательные явления (НЯ) были отмечены у 13 (7,0%) пациентов: у 2 (1,1%) явления назофарингита, у 3 (1,6%) гематомы в местах инъекций, у 3 (1,6%) повышение температуры, у 5 (2,7%) избыточная мышечная слабость инъецированных мышц. НЯ были квалифицированы как легкие у 9 пациентов или умеренной степени выраженности у 4, не требовали специального лечения и полностью купировались в течение 2 нед.

Обсуждение

При проведении ботулинотерапии одним из важнейших вопросов является общая доза препарата на процедуру инъекций, так как от этого зависит не только ожидаемая эффективность лечения, но и его безопасность. В нашем исследовании общая доза IncobotulinumtoxinA в целом по всей группе пациентов с ДЦП составила 154,5±67,7 ЕД и 11,6±4,7 ЕД/кг. У пациентов с гемипаретической формой она была в 2 раза ниже, а при спастическом тетрапарезе — несколько выше. Наибольшую общую дозу IncobotulinumtoxinA использовали у пациентов с GMFCS IV. В публикации A. Leon-Valenzuela и соавт. [19], посвященной применению IncobotulinumtoxinA для лечения спастичности при ДЦП, приведены похожие цифры общей дозы при расчете на 1 кг массы тела — 8,5±5,4 ЕД. Однако общая доза на процедуру в этом наблюдении была выше — 191,7±126,2 ЕД. Это было связано с тем, что средний возраст пациентов в этом исследовании также был значительно выше — 8,3±4,0 года. В другом наблюдении испанских авторов [20] средняя общая доза составила 212,9±62,4 ЕД IncobotulinumtoxinA (максимальная доза была 300 ЕД), при этом ни в одном из случаев общая доза не превышала 12 ЕД/кг. В монографию «NeuroKids: child neurology workbook» [21], которая вышла под ред. проф. F. Heinen, включены рекомендации по применению IncobotulinumtoxinA при ДЦП — общая доза на процедуру обычно составляет 10—20 ЕД на 1 кг массы тела, но если масса тела ребенка с ДЦП >25 кг, то можно применять дозы, используемые для взрослых пациентов. В недавно завершенном многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании влияния терапии IncobotulinumtoxinA на двигательные функции при ДЦП — TIM (Treatment with IncobotulinumtoxinA in Movement) — максимальная общая доза препарата составила 400 ЕД, или 16 ЕД/кг при массе тела ребенка <25 кг [22]. В исследовании открытой фазы TIMO (Treatment with IncobotulinumtoxinA in Movement Open Label) максимальная общая доза препарата в одной из групп была еще выше — 500 ЕД, или 20 ЕД/кг при массе тела ребенка <25 кг [23]. В нашем наблюдении максимальная общая доза составила 370 ЕД.

В нашей группе пациентов самыми частыми инъецированными мышцами нижних конечностей были тонкая (65,4% случаев, 95% ДИ 58,1—72,2) и икроножная (49,4% случаев, 95% ДИ 41,8—56,6), а верхних конечностей — круглый пронатор (58,9% случаев, 95% ДИ 51,5—66,1). Такая высокая частота инъекций в тонкую мышцу, вероятно, связана с тем, что в нашей выборке преобладали дети с GMFCS III и IV уровней (22,7 и 36,2% пациентов соответственно) с характерным патологическим двигательным стереотипом — с приведением бедер и их внутренней ротацией. К такому положению при вертикализации детей c тяжелыми двусторонними формами ДЦП приводит спастичность тонкой мышцы, что обычно подтверждается при проведении специального мануального тестирования [24].

По данным шведского регистра пациентов с ДЦП [25], чаще всего инъекции БТА проводят в икроножную мышцу, причем пик ботулинотерапии приходился на возраст 4—6 лет, когда число детей, получивших инъекции в данную мышцу, достигает 60% [26]. Это соответствует возрастному максимуму проявлений спастичности икроножной мышцы при естественном течении ДЦП. При гемипаретической форме ДЦП, по нашим данным, частота инъекций в икроножную мышцу была еще выше — 72,2%, а при спастической диплегии почти совпала с данными шведских исследователей — 63,9%.

При спастическом тетрапарезе и гемипаретической форме ДЦП инъекции IncobotulinumtoxinA в круглый пронатор заняли второе место по частоте среди всех мышц-мишеней (67,9 и 72,2% соответственно), а при спастической диплегии — третье (47,0%). Во многих зарубежных публикациях, посвященных спастичности верхних конечностей при ДЦП, указывается, что пронаторная или сгибательно-пронаторная установка наблюдаются чаще других [14, 27]. В российском исследовании также было показано, что спастичность в круглом пронаторе развивается раньше и чаще, чем в других мышцах руки, а также быстрее формируется пронаторная контрактура, что обосновывает максимально раннее применение ботулинотерапии для этой мышцы [28].

Самая высокая доза IncobotulinumtoxinA в нашем исследовании требовалась для коррекции спастичности икроножных мышц — 3,6±0,7 ЕД/кг (ДИ 3,5—3,8), причем наибольшее значение отмечено у пациентов с GMFCS II (4,1±0,8 ЕД/кг). Также большую дозу (5 ЕД/кг) IncobotulinumtoxinA применяли в итальянском исследовании для инъекций в икроножные мышцы у пациентов со спастической диплегией и гемипаретической формой ДЦП [29]. Еще большие максимальные значения для всей группы сгибателей стопы (обычно в максимальной дозе инъецировали икроножную мышцу и дополнительно еще одну из мышц-синергистов — камбаловидную, заднюю большеберцовую, длинный сгибатель пальцев стопы, длинный сгибатель I пальца стопы) применяли в исследовании TIM — 8 ЕД/кг [22]. Дозы для камбаловидной и задней большеберцовой мышц в нашем исследовании практически совпадали — 1,8±0,5 ЕД/кг (95% ДИ 1,4—2,1) и 1,7±0,3 ЕД/кг (95% ДИ 1,4—2,0) соответственно. Поэтому у пациентов с эквиноварусной установкой стопы при высоком уровне спастичности суммарная доза для группы сгибателей стопы была практически такой же, как в исследовании TIM. Таким образом, для коррекции эквинусной установки стопы у амбулаторных пациентов с ДЦП может быть использована достаточно высокая доза IncobotulinumtoxinA для эффективного купирования спастичности.

Значительно меньшие дозы были использованы в нашем исследовании при спастичности мышц бедра — для полусухожильной/полуперепончатой 1,9±0,5 ЕД/кг (95% ДИ 1,8—2,0), подвздошно-поясничной, приводящих бедра и тонкой (см. табл. 3). Эти дозы оказались несколько меньшими, чем приведенные в монографии «NeuroKids: child neurology workbook» [21], в которой для препарата IncobotulinumtoxinA при введении в крупные мышцы при ДЦП была рекомендована доза от 3 до 6 ЕД на 1 кг массы тела.

При инъекциях IncobotulinumtoxinA в мышцы-мишени верхних конечностей в нашем исследовании относительно невысокие дозы были применены для сгибателей локтевого сустава (плечевая 1,2±0,3 ЕД/кг (95% ДИ 1,1—1,3) и двуглавой плеча 1,1±0,3ЕД/кг (95% ДИ 1,0—1,2), причем самые высокие дозы для этих мышц использовали у пациентов с GMFCS IV и V. Среди мышц-мишеней предплечья самая высокая доза применена для круглого пронатора — 0,9±0,2 ЕД/кг (95% ДИ 0,8—0,9). В монографии «NeuroKids: child neurology workbook» [21] рекомендованные дозы для небольших мышц составляют 0,5—2,0 ЕД/кг, что почти полностью соответствует значениям, полученным в нашем исследовании (см. табл. 3). В исследовании TIMO для введения в мышцы верхней конечности была рекомендована доза 4 ЕД/кг при массе тела ребенка <25 кг или общая доза 100 ЕД для мышц одной руки, если масса тела пациента была >25 кг [23]. Эту дозу распределяли в соответствии с клинической необходимостью между сгибателями предплечья, кисти и пальцев.

Частота НЯ в нашем исследовании была невысокой (7,0% случаев) и выраженность их — нетяжелой, что в целом совпадает с данными большинства других публикаций [19, 29, 30]. Так, в исследовании итальянских авторов [29] сравнивали профиль безопасности препаратов IncobotulinumtoxinA и OnabotulinumtoxinA у 35 пациентов с гемипаретической формой ДЦП (18 детей) и спастической диплегией (17) в возрасте от 3 до 18 лет. Результаты исследования показали одинаковый профиль безопасности для исследованных препаратов БТА: НЯ были легкой или умеренной степени тяжести, купировались самостоятельно и не требовали специального лечения. В исследовании TIM, включавшем 2 цикла инъекций IncobotulinumtoxinA в двойной слепой фазе, у 4,8% пациентов развились НЯ, которые были расценены исследователями как связанные с проводимой терапией [22]. Наиболее высокая (7,1%) частота НЯ отмечена в группе с самой высокой общей дозой — 400 ЕД, или 16 ЕД/кг при массе тела ребенка <25 кг. Ни один из пациентов не прекратил участие в исследовании по причине развития НЯ, связанных с лечением. Также не было зарегистрировано ни одного случая развития серьезного НЯ, связанного с проводимой терапией [22]. В исследовании открытой фазы TIMO выполняли 4 цикла инъекции IncobotulinumtoxinA, и частота НЯ имела тенденцию к снижению — от 14,3% в первом цикле инъекций до 9,4% в четвертом цикле. Наиболее частыми НЯ были назофарингит (5,7%), бронхит (3,8%), вирусные инфекции дыхательных путей (2,4%) и инфекции верхних дыхательных путей (2,4%) [23]. Авторы сделали вывод, что дети и подростки с ДЦП хорошо переносили длительную, многоуровневую, направленную на различные паттерны спастичности терапию IncobotulinumtoxinA в дозе до 20 ЕД/кг (≤500 ЕД). На протяжении четырех инъекционных циклов лечение IncobotulinumtoxinA продемонстрировало благоприятный профиль безопасности и переносимости, при этом не было выявлено новых или неожиданных проблем безопасности [23].

Заключение

Полученные в нашем исследовании на большом контингенте пациентов (185 детей со спастическими формами ДЦП с разным уровнем двигательных возможностей) данные показывают, что лечение с применением IncobotulinumtoxinA является эффективным и безопасным. Средняя общая доза IncobotulinumtoxinA во всей группе пациентов с ДЦП была невысокой — 154,5±67,7 ЕД, или 11,6±4,7 ЕД/кг, однако необходимо отметить что основной контингент в нашем исследовании составляли дети раннего возраста (средний — 3,8±2,5). Наивысшая общая доза была использована для лечения многоуровневой спастичности у пациентов с GMFCS IV и не превышала 370 ЕД. Рассчитанные средние дозы IncobotulinumtoxinA для каждой из инъецированных мышц-мишеней нижних и верхних конечностей и частота их применения при разных формах ДЦП могут быть использованы при выборе тактики антиспастического лечения и планирования ботулинотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

<