Хроническая мигрень (ХМ) часто осложняется избыточным применением лекарственных препаратов для купирования головной боли (ГБ), или лекарственным злоупотреблением (ЛЗ) [1—3]. Пациенты с ХМ могут злоупотреблять простыми и/или комбинированными анальгетиками, опиоидами, триптанами, производными эрготамина, иными комбинациями препаратов с обезболивающим действием [4, 5]. Это приводит к нарастанию тяжести и частоты ГБ вплоть до непрерывной ежедневной боли, развитию побочных эффектов лечения, выраженной дезадаптации и нарушению работоспособности, снижению качества жизни пациентов, значительному повышению финансовых затрат на обследование и лечение [6]. ЛЗ не только ухудшает течение ХМ, но и вызывает развитие новой цефалгии, тяжелого дезадаптирующего расстройства — ГБ при избыточном применении лекарственных препаратов (лекарственно-индуцированная ГБ, ЛИГБ) [7].
Согласно третьей редакции Международной классификации ГБ (МКГБ-3), ЛИГБ является вторичной формой цефалгии, которая диагностируется при частоте ГБ ≥15 дней/мес у пациента с ранее существовавшей первичной ГБ при регулярном избыточном приеме лекарств для купирования ГБ (≥10 или ≥15 дней/мес в зависимости от лекарственного препарата) в течение ≥3 мес [7]. Распространенность ЛИГБ среди взрослого населения в мире составляет 1—2%, в РФ — 7,2% [2, 8]. ЛИГБ чаще встречается у взрослых 40—50 лет, у женщин, а также у пациентов с депрессией, тревогой и другими хроническими болевыми расстройствами [9]. На долю пациентов с ХМ приходится абсолютное большинство всех случаев ЛИГБ [10].
В связи с высокой распространенностью, выраженными медицинскими и социально-экономическими последствиями преодоление ЛЗ и лечение ЛИГБ являются крайне важными задачами. Применяются три основные терапевтические стратегии: обучение и разъяснение негативных последствий избыточного применения обезболивающих препаратов; прекращение избыточного приема лекарств и лечение симптомов отмены; профилактическое медикаментозное и немедикаментозное лечение [9, 11—13]. Согласно результатам систематизированного обзора [14] и рандомизированного клинического исследования [15], профилактическое медикаментозное лечение в сочетании с отменой избыточно применяемых обезболивающих препаратов позволяет достичь лучших результатов, чем любой подход в отдельности. В связи с этим в современных клинических исследованиях по профилактике мигрени обязательно проводится оценка эффективности в преодолении ЛЗ [6].
Наиболее часто для профилактического лечения пациентов с ХМ и ЛЗ применяются моноклональные антитела к кальцитонин-ген-родственному пептиду (КГРП) или его рецептору (мАТ к КГРП), onabotulinumtoxinA (Ботокс) и топирамат, эффективность которых подтверждена крупными клиническими исследованиями [12, 13, 16]. Эффективность ботулинического токсина типа A (БТА) в преодолении ЛЗ у пациентов с ХМ показана в клинической программе PREEMPT [17] и последующих клинических исследованиях [18]. Так, результатами PREEMPT доказана возможность эффективного лечения пациентов с ХМ и ЛЗ даже без предварительной отмены избыточного приема препаратов для купирования ГБ или попыток ограничения их приема [19]. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России по лечению мигрени от 2022 г., «БТА — гемагглютинин комплекс» рекомендован в качестве лекарственного средства первого выбора для профилактического лечения пациентов с ХМ и ЛИГБ (уровень убедительности рекомендаций — B, уровень достоверности доказательств — 2) [12]. В этом же году БТА был включен в рекомендации российских экспертов по диагностике и лечению лекарственно-индуцированной головной боли [13], а в июне 2023 г. — в Стандарт медицинской помощи взрослым при мигрени (диагностика и лечение) [20]. Результаты недавнего российского исследования еще раз подтвердили благоприятное влияние БТА у пациентов с ХМ и ЛЗ, впервые показав сравнимую эффективность отечественного препарата БТА (Релатокс) и Ботокса [21].
Цель субанализа результатов данного многоцентрового простого слепого рандомизированного сравнительного исследования IIIb фазы — оценка эффективности Релатокса в преодолении лекарственного злоупотребления обезболивающими препаратами разных фармакологических классов у взрослых пациентов с ХМ в сравнении с Ботоксом.
Материал и методы
Представлены результаты дополнительного анализа результатов базового исследования [21] эффективности и безопасности Релатокса у пациентов с ХМ (ГБ ≥15 дней/мес, из которых ≥8 дней/мес с мигренью [7]). Критерии включения/невключения/исключения, дизайн и первичные результаты исследования были описаны ранее [21].
В исследовании приняли участие 220 пациентов из 5 исследовательских центров РФ. После 28-дневной исходной скрининговой фазы участники были рандомизированы в одну из двух групп лечения в соотношении 1:1 (Релатокс (АО «НПО «Микроген», РФ) или Ботокс (Allergan Pharmaceuticals Ireland, Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, Ирландия)), стратифицированы по чрезмерному использованию лекарств («да» или «нет») и наблюдались в течение 12 нед простой слепой фазы с одним циклом инъекций, выполненных по единой схеме в соответствии с протоколом и инструкцией по применению Ботокса при ХМ (155—195 Ед; 31—39 точек инъекций; 7 мышечных групп головы и шеи) [22]. Перед началом лечения детоксикация не проводилась, специальных рекомендаций пациентам по ограничению/отмене избыточно применяемых обезболивающих препаратов не было.
Наличие избыточного применения лекарственных препаратов для купирования ГБ устанавливалось на основании частоты приема обезболивающих средств в течение периода скрининга в соответствии с рекомендациями Международного общества по головной боли для клинических исследований ХМ, они были аналогичны ранее применяемым критериям в исследованиях onabotulinumtoxinA [19, 23]. В проведенном исследовании ЛЗ диагностировалось при использовании пациентом любого из следующих вариантов приема препаратов в течение проспективного 28-дневного периода скрининга:
1) любой триптан в течение ≥10 дней (>2 дней/нед);
2) любой нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), аспирин или ацетаминофен в течение ≥15 дней (>3 дней/нед);
3) эрготамин или любое производное эрготамина ≥10 дней (>2 дней/нед);
4) любой комбинированный препарат, содержащий два класса или более препаратов, каждый из которых обладает обезболивающим эффектом (например, парацетамол и кодеин) или используется в качестве адъюванта (например, кофеин и/или барбитурат (фенобарбитал или буталбитал) в течение ≥10 дней (>2 дней/нед);
5) любое сочетание/комбинирование триптанов, анальгетиков (ненаркотических и/или наркотических, монокомпонентных или комбинированных), эрготамина или его производных в течение ≥10 дней (>2 дней/нед) без злоупотребления каким-либо отдельным препаратом или классом препаратов.
Исследование одобрено независимым Этическим комитетом или локальным наблюдательным советом в каждом участвующем центре. От всех участников получено письменное информированное согласие. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и надлежащей клинической практики, принципами информированного согласия и требованиями к государственной регистрации клинических испытаний в РФ.
Пациенты находились на амбулаторном наблюдении, посещая исследовательские центры каждые 4 нед (5 очных визитов в течение 16 нед). Пациенты ежедневно самостоятельно вносили в дневник ГБ данные о симптомах и методах купирования ГБ, а также заполняли дневник самонаблюдения, в котором фиксировали нежелательные явления (НЯ).
Конечными точками эффективности выбраны:
— изменения по сравнению с исходным уровнем количества дней с ГБ;
— изменения по сравнению с исходным уровнем количества дней с мигренью;
— доля пациентов с ≥50% снижением количества дней с ГБ;
— изменения интенсивности ГБ при приступе мигрени по сравнению с исходным уровнем;
— изменения по сравнению с исходным уровнем количества дней с приемом препаратов разных фармакологических классов для купирования ГБ;
— доля пациентов, преодолевших избыточное применение обезболивающих препаратов разных фармакологических классов (которые перестали злоупотреблять препаратами для купирования ГБ).
Статистический анализ проведен с использованием пакета прикладных статистических программ R версии 4.0.2. Для анализа межгрупповых различий в изменении количественных показателей эффективности использовался двусторонний t-критерий Стьюдента либо двусторонний вариант U-критерия Манна—Уитни в зависимости от результатов проверки нормальности распределения данных посредством применения критерия Шапиро—Уилка. Различие эффективности терапии анализировалось с использованием двусторонних доверительных интервалов (ДИ). Средние значения изменений показателей эффективности рассчитаны с применением метода наименьших квадратов. Во всех случаях использовался двусторонний вариант соответствующего критерия с уровнем значимости (α — вероятность ошибки I рода) 0,05. Сравнение долей пациентов с уменьшением количества дней с ГБ на ≥50% проводилось с использованием отношения шансов и 95% ДИ, рассчитанных с применением логистической регрессии. Для расчета ДИ для долей использовался биномиальный метод Клоппера—Пирсона, для расчета ДИ для разницы был применен метод Ньюкомба—Вилсона.
Результаты
Все 220 рандомизированных пациентов с ХМ избыточно применяли препараты для купирования ГБ, однако полную анализируемую совокупность (англ. Intention-to-Treat Analysis, ITT) составили 209 пациентов с ХМ и ЛЗ, которые получали Релатокс или Ботокс (1-я группа — n=101, 2-я группа — n=108 соответственно). В окончательный анализ не вошли данные 11 пациентов вследствие отклонений от протокола (неполного соответствия критериям включения/невключения, что было установлено при дополнительной оценке) (рис. 1).
Рис. 1. Распределение наблюдавшихся пациентов в исследовании.
n — число пациентов в группе; % — доля пациентов в группе.
Исходно группы сопоставимы по демографическим и клиническим характеристикам, в том числе по показателям избыточного применения лекарств для купирования ГБ (табл. 1). В обеих группах отмечена высокая частота применения обезболивающих препаратов (18,0 и 18,3 дня соответственно; p=0,404), при этом не выявлено статистически значимых различий в частоте приема препаратов отдельных фармакологических классов (НПВП и простые анальгетики, триптаны и комбинированные анальгетики) как внутри каждой группы, так и между группами. Количество дней приема триптанов за 28-дневный период скрининга составило 17,6 в 1-й группе и 18,5 во 2-й группе (p=0,177); НПВП и простых анальгетиков — 18,2 и 18,3 дня соответственно (p=0,524); комбинированных анальгетиков — 18,0 и 18,2 дня соответственно (p=0,812), что отвечает диагностическим критериям избыточного применения лекарственных препаратов для купирования ГБ по МКГБ-3 [3]. В обеих группах большинство пациентов злоупотребляли триптанами, реже — НПВП и простыми анальгетиками, еще реже — комбинированными анальгетиками; но не опиоидами и/или производными эрготамина (табл. 2). Абсолютное большинство пациентов применяли для купирования ГБ одновременно 2 или более препаратов разных фармакологических классов (комбинированный лекарственный абузус), что отмечалось у 77 пациентов 1-й группы (76%, 95% ДИ 59,6; 83,6%) и у 87 пациентов 2-й группы (81%, 95% ДИ 68,0; 89,0%) (p=0,43).
Таблица 1. Демографические и исходные клинические характеристики пациентов
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа |
| Возраст, годы, M±SD | 42,3±11,4 | 42,8±8,8 |
| Женщины, n (%) | 89 (88) | 95 (88) |
| Европеоидная раса, n (%) | 101 (100) | 108 (100) |
| ИМТ, кг/м2, M±SD | 24,10±3,7 | 24,2±4,2 |
| Количество дней с ГБ, M±SD | 18,00±3,6 | 18,30±3,6 |
| Количество дней с мигренью1, M±SD | 13,09±4,2 | 13,59±4,1 |
| Интенсивность ГБ2, балл, M±SD | 8,43±1,1 | 8,56±1,2 |
| Длительность мигрени, годы, M±SD | 24±13 | 23±13 |
| Длительность ХМ, годы, M±SD | 7,3±3,8 | 7,5±4,3 |
| Длительность избыточного приема обезболивающих, годы, M±SD | 6,9±3,9 | 7,1±4,9 |
| Число пациентов, злоупотребляющих обезболивающими, n (%) | ||
| всеми классами препаратов, из них: | 101 (100) | 108 (100) |
| триптанами | 82 (81) | 93 (86) |
| простыми анальгетиками и/или НПВП3 | 68 (67) | 67 (62) |
| комбинированными анальгетиками | 45 (44) | 53 (49) |
| варианты злоупотребления обезболивающими, n (%) | ||
| 1 препарат | 24 (24) | 21 (19) |
| ≥2 препаратов | 77 (76) | 87 (81) |
| Количество дней с обезболивающими, M±SD | ||
| все классы препаратов, из них: | 18,0±3,6 | 18,3±3,6 |
| с триптанами | 17,6±3,2 | 18,5±3,8 |
| с простыми анальгетиками и/или НПВП | 18,2±4,5 | 18,3±3,1 |
| с комбинированными анальгетиками | 18,0±3,5 | 18,2±3,7 |
| Количество неудачных попыток профилактического лечения, n (%) | ||
| никогда не проводилось профилактическое лечение | 10 (10) | 2 (2) |
| ≥1 попытки | 91 (90) | 106 (98) |
| ≥2 попыток | 85 (84) | 99 (92) |
| HIT-6 ≥604, n (%) | 94 (93) | 99 (92) |
| MIDAS ≥215, n (%) | 88 (87) | 95 (88) |
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; 1 — МКГБ-3: 1.1 Мигрень без ауры, 1.2 Мигрень с аурой, 1.6 Вероятная мигрень [7]; 2 — максимальная интенсивность ГБ в приступе мигрени в баллах по 10-балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ); 3 — пациенты, принимавшие лекарственные препараты для купирования ГБ ≥10—15 дней (в зависимости от фармакологического класса) в течение периода скрининга (МКГБ-3; 8.2 ГБ при избыточном применении лекарственных препаратов); 4 — выраженная (максимально тяжелая) степень негативного влияния ГБ на качество жизни по опросникам HIT-6 (англ. Headache Impact Test); 5 — выраженная (IV, максимально тяжелая) степень нарушения по опроснику MIDAS (англ. Migraine Disability Assessment Test).
Таблица 2. Препараты для купирования ГБ, исходно принимаемые пациентами обеих групп, n (%)
| Класс и название препарата | 1-я группа | 2-я группа |
| НПВП и простые анальгетики | ||
| Ибупрофен | 40 (39,6%) | 39 (36,1%) |
| Нимесулид | 14 (13,9%) | 11 (10,2%) |
| Кетопрофен | 9 (8,9%) | 8 (7,4%) |
| Парацетамол | 7 (6,9%) | 10 (9,3%) |
| Кеторолак | 6 (5,9%) | 8 (7,4%) |
| Ацетилсалициловая кислота | 5 (4,9%) | 8 (7,4%) |
| Метамизол натрия | 7 (6,9%) | 5 (4,6%) |
| Напроксен | 4 (3,9%) | 2 (1,8%) |
| Диклофенак | 2 (1,9%) | 4 (3,4%) |
| Декскетопрофен | 1 (0,9%) | 1 (0,9%) |
| Теноксикам | 0 (0,00%) | 1 (0,9%) |
| Лорноксикам | 0 (0,00%) | 1 (0,9%) |
| Мелоксикам | 0 (0,00%) | 1 (0,9%) |
| Триптаны | ||
| Суматриптан | 65 (64,4%) | 68 (63,0%) |
| Элетриптан | 25 (23,3%) | 31 (28,7%) |
| Золмитриптан | 8 (7,9%) | 6 (5,6%) |
| Ризатриптан | 1 (0,9%) | 1 (0,9%) |
| Комбинированные анальгетики | ||
| Ацетилсалициловая кислота в комбинации с другими препаратами | 35 (34,7%) | 44 (40,7%) |
| Парацетамол в комбинации с другими препаратами | 19 (18,8%) | 27 (25,0%) |
| Метамизол натрия в комбинации с другими препаратами | 12 (11,9%) | 12 (11,1%) |
| Ибупрофен в комбинации с другими препаратами | 1 (0,9%) | 3 (2,8%) |
Длительность периода ЛЗ у пациентов обеих групп составляла около 7 лет и соответствовала длительности анамнеза ХМ (см. табл. 1). Большинство пациентов обеих групп имели предшествующий неудачный опыт профилактического лечения ХМ: 91 (90%, 95% ДИ 67,0; 83,6%) пациент 1-й группы и 106 (98%, 95% ДИ 74,6; 99,9%) пациентов 2-й группы (p=0,39) ранее получали противоэпилептические препараты, антидепрессанты и бета-блокаторы. Пациенты обеих групп ранее не имели опыта профилактического лечения БТА. Для купирования ГБ наиболее часто применялись суматриптан (64,4% и 63% пациентов в обеих группах соответственно), ибупрофен (39,6% и 36,1%) и комбинированные анальгетики с ацетилсалициловой кислотой (34,7% и 40,7%) (см. табл. 2).
Среди НПВП чаще всего пациенты применяли ибупрофен; почти в 3 раза реже — нимесулид (13,9% и 10,2% в обеих группах соответственно), а также кетопрофен (8,9% и 7,4%) и кеторолак (5,9% и 7,4%). Простые анальгетики (парацетамол, ацетилсалициловую кислоту, метамизол натрия) в виде монотерапии использовали реже: каждый из указанных препаратов применяли не более 10% пациентов в каждой группе (см. табл. 2). Наиболее часто используемым препаратом класса триптанов был суматриптан, значительно реже применялся элетриптан (23,3% и 28,7% в обеих группах соответственно), золмитриптан и ризатриптан оказались препаратами, к приему которых пациенты обращались реже всего (см. табл. 2). Также часто применялись комбинированные анальгетики, среди которых наиболее востребованными оказались препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту (34,7% и 40,7% в обеих группах соответственно); реже применялись препараты с парацетамолом (18,8% и 25%) и метамизолом натрия (11,9% и 11,1% соответственно). Необходимо отметить, что в ходе анализа данных о приеме препаратов, которые пациенты с ХМ и ЛЗ исходно использовали для купирования ГБ, не удалось выявить ни одного лекарственного средства, которое бы применялось достоверно чаще или реже в какой-либо из групп.
После инъекций обоих препаратов в исследуемых группах пациентов через 12 нед отмечено статистически значимое улучшение в виде уменьшения количества дней с ГБ (изменение величины показателей по сравнению с исходным уровнем (Δ) составило –10,89 и –10,06 дня в 1-й и 2-й группах соответственно), количества дней с мигренью (–7,66 и –7,32 соответственно) и интенсивности ГБ (–2,00 и –2,02 балла соответственно), без статистически значимых различий между группами (табл. 3).
Таблица 3. Изменение частоты и интенсивности ГБ в двух группах через 12 нед
| Показатель | Группа | n | Δ с исходным уровнем (CO) | 95% ДИ | Сравнение между группами | ||||
| межгрупповое различие | 95% ДИ | p | |||||||
| Количество дней с ГБ | 1-я | 101 | –10,89 (0,434) | –11,743 | –10,037 | –0,83 | –0,87 | –0,80 | 0,365 |
| 2-я | 108 | –10,06 (0,418) | –10,876 | –9,235 | |||||
| Количество дней с мигренью | 1-я | 101 | –7,66 (0,443) | –8,532 | –6,788 | –0,34 | –0,37 | –0,30 | 0,781 |
| 2-я | 108 | –7,32 (0,426) | –8,163 | –6,485 | |||||
| Интенсивность ГБ* | 1-я | 101 | –2,00 (0,194) | –2,361 | –1,639 | –0,02 | –0,04 | –0,01 | 0,821 |
| 2-я | 108 | –2,02 (0,181) | –2,368 | –1,637 | |||||
Примечание. Δ — среднее изменение величины показателя через 12 нед по сравнению с исходным уровнем, рассчитанное методом наименьших квадратов. СО — стандартная ошибка; * — максимальная интенсивность ГБ при приступе мигрени в баллах по 10-балльной ВАШ.
Также в обеих группах статистически значимо улучшались показатели качества жизни по опроснику HIT-6 и степени дезадаптации по опроснику MIDAS. Доля пациентов с выраженным влиянием ГБ на качество жизни (значение по HIT-6 ≥60 баллов) через 12 нед по сравнению с исходным уровнем в 1-й группе снизилась с 93% (95% ДИ 90; 95%) до 30% (95% ДИ 27; 33%) (p<0,001), во 2-й группе — с 92% (95% ДИ 88; 94%) до 30% (95% ДИ 28; 33%) (p<0,001). Доля пациентов с тяжелой степенью дезадаптации вследствие мигрени (значения по опроснику MIDAS ≥21 балла) снизилась через 12 нед по сравнению с исходным уровнем в 1-й группе с 87% (95% ДИ 85; 90%) до 44% (95% ДИ 41; 47%) (p<0,001), во 2-й группе — с 83% (95% ДИ 82; 86%) до 40% (95% ДИ 37; 43%) (p<0,001).
Начало проявления клинического эффекта (самый ранний 28-дневный период наблюдения, в течение которого наблюдалось и сохранялось в дальнейшем статистически значимое улучшение клинических показателей по сравнению с исходным уровнем) в обеих группах отмечалось с первых 4 нед после инъекций (рис. 2).
Рис. 2. Изменение частоты дней с ГБ (а), дней с мигренью (б) и интенсивности ГБ (в) по сравнению с исходным уровнем в обеих группах через 4, 8 и 12 нед.
Данные представлены в виде средних изменений значений по сравнению с исходным уровнем, рассчитанных методом наименьших квадратов (МНК), и 95% ДИ.
Уже через 4 нед после введения препарата в обеих группах отмечено статистически значимое уменьшение количества дней с ГБ (Δ) составило –7,05 и –7,08 в 1-й и 2-й группах соответственно, p=0,891), количества дней с мигренью (–5,84 и –5,65 дней, p=0,997) и интенсивности ГБ (–1,11 и –0,88 баллов, p=0,351) (см. рис. 2). Начиная с первых 4 нед у значительной части пациентов обеих групп наблюдалось уменьшение количества дней с ГБ на ≥50%: в 1-й группе у 45% (95% ДИ 34; 59%) пациентов против 41% (95% ДИ 30; 54%) во 2-й группе (p=0,978) (рис. 3).
Рис. 3. Доля пациентов, достигших снижения количества дней с ГБ на ≥50 по сравнению с исходным уровнем в обеих группах через 4, 8 и 12 нед.
Доля пациентов с ≥50% ответом на лечение увеличилась через 8 нед до 72% (95% ДИ 62; 83%) в 1-й группе и на 62% (95% ДИ 52; 73%) во 2-й группе (p=0,875) и достигла через 12 нед 75% (95% ДИ 65; 85%) в 1-й группе и 70% (95% ДИ 60; 81%) во 2-й группе (p=0,808).
Также были проанализированы другие варианты ответа на лечение по динамике частоты ГБ по сравнению с исходным уровнем [24]: снижение <30% (0—29%); снижение на 30—49%; снижение на 50—74%; снижение на 75—99%; снижение на 100% (отсутствие ГБ). Доля пациентов с <30% ответом на лечение постепенно сокращалась в обеих группах и составляла через 4, 8 и 12 нед в 1-й группе 26%, 9% и 11% соответственно, во 2-й группе — 31%, 19% и 15% соответственно (без достоверных различий между группами) (рис. 4).
Рис. 4. Варианты ответов на лечение в обеих группах.
Большинство пациентов обеих групп ответили на лечение снижением частоты ГБ на 50—74% через 4, 8 и 12 нед: в 1-й группе — 40%, 50% и 47% пациентов соответственно; во 2-й группе — 36%, 37% и 47% соответственно (без достоверных различий между группами). Выраженное клиническое улучшение (снижение частоты ГБ на 75—99%) через 4, 8 и 12 нед выявлено в 1-й группе у 5%, 19% и 14% пациентов, во 2-й группе — у 5%, 22% и 20% соответственно (без достоверных различий). 100% ответ на лечение был выявлен в обеих группах через 8 и 12 нед: в 1-й группе у 5% и 2% пациентов, во 2-й группе — у 3% и 3% пациентов соответственно (без достоверных различий).
В обеих группах количество дней приема лекарственных средств для купирования ГБ снижалось начиная с 4-й недели и далее через 8 и 12 нед (p<0,001). По сравнению с исходным уровнем изменение (Δ) количества дней приема обезболивающих препаратов всех классов через 4 нед составило –7,21 [95% ДИ (–8,17; –6,25)] дня в 1-й группе и –6,20 [95% ДИ (–7,09; –5,24)] дня — во 2-й группе (p=0,217); через 8 нед: –9,11 [95% ДИ (–10,07; –8,15)] дня в 1-й группе и –8,18 [95% ДИ (–9,10; –7,25)] дня — во 2-й (p=0,339); через 12 нед: –9,32 [95% ДИ (–10,28; –8,36)] дня в 1-й группе и –8,29 [95% ДИ (–9,22; –7,36)] дня — во 2-й (p=0,494) (рис. 5). Статистически значимо снижалось количество дней приема препаратов каждого фармакологического класса через 4, 8 и 12 нед по сравнению с исходным уровнем (p<0,001) (см. рис. 5). Для НПВП и простых анальгетиков через 4 нед изменение (Δ) составило –6,08 [95% ДИ (–7,45; –4,55)] дня и –6,27 [95% ДИ (–7,75; –4,80)] дня в 1-й и 2-й группах соответственно (p=0,751); через 8 нед: –9,32 [95% ДИ (–10,78 ; –7,87)] дня и –8,36 [95% ДИ (–9,84; –6,89)] дня в 1-й и 2-й группах соответственно (p=0,392); через 12 нед: –9,27 [95% ДИ (–10,82; –7,81)] дня и –9,58 [95% ДИ (–11,5; –8,10)] дня соответственно (p=0,889).
Рис. 5. Среднее изменение частоты дней с приемом разных классов препаратов для купирования ГБ по сравнению с исходным уровнем в обеих группах через 4, 8 и 12 нед.
Данные представлены в виде средних изменений значений по сравнению с исходным уровнем, рассчитанных методом наименьших квадратов (МНК), и 95% ДИ.
Применение триптанов также снизилось. Изменение (Δ) количества дней приема триптанов по сравнению с исходным уровнем через 4 нед составило –6,49 [95% ДИ (–7,59; –5,40)] дня и –6,34 [95% ДИ (–7,74; –5,74)] дня в 1-й и 2-й группах соответственно (p=0,686); через 8 нед: –9,08 [95% ДИ (–10,18; –7,98)] дня и –9,42 [95% ДИ (–10,42; –8,42)] дня (p=0,624); и через 12 нед: –9,8 [95% ДИ (–10,9; –8,7)] дня и –10 [95% ДИ (–11,0; –9,0)] дня соответственно (p=0,405). Комбинированные анальгетики также стали применяться реже: по сравнению с исходным уровнем через 4 нед изменение (Δ) количества дней приема составило –7,10 [95% ДИ (–8,51; –5,67)] дня и –7,34 [95% ДИ (–8,62; –6,06)] дня в 1-й и 2-й группах соответственно (p=0,814); через 8 нед: –10,0 [95% ДИ (–11,37; –8,56)] дня и –8,42 [95% ДИ (–10,54; –8,01)] дня (p=0,225); через 12 нед: –10,71 [95% ДИ (–12,13; –9,32)] дня и –9,62 [95% ДИ (–11,22; –7,66)] дня (p=0,889) (см. рис. 5).
Число пациентов, злоупотреблявших препаратами для купирования ГБ, достоверно уменьшилось по сравнению с исходным уровнем в обеих группах (p≤0,05) (рис. 6). Уже через 4 нед перестали злоупотреблять обезболивающими препаратами 26% (95% ДИ 18; 36%) и 21% (95% ДИ 14; 30%) пациентов в 1-й и 2-й группах соответственно (p=0,525). Через 8 нед перестали злоупотреблять обезболивающими препаратами 55% (95% ДИ 45; 65%) в 1-й группе и 40% (95% ДИ 31; 50%) пациентов во 2-й группе (p=0,040). Через 12 нед в 1-й группе прекратили лекарственное злоупотребление 62% (95% ДИ 52; 72%) , во 2-й группе — 48% (95% ДИ (38; 58%) пациентов (ОШ 2,07; 95% ДИ 0,91; 4,62) (p=0,044).
Рис. 6. Снижение доли пациентов, злоупотреблявших препаратами для купирования ГБ, по сравнению с исходным уровнем в двух группах через 4, 8, 12 нед, %.
p — уровень статистического различия показателей между группами.
В каждой группе выявлены пациенты, которые не только перестали злоупотреблять обезболивающими, но и полностью прекратили принимать препараты для купирования ГБ (рис. 7). Через 4 нед в каждой группе было по одному такому пациенту (p=0,317), через 8 нед — 4 пациента в 1-й группе и 5 пациентов во 2-й группе (4% и 4,6% соответственно) (p=0,980), через 12 нед — 5 пациентов в 1-й группе и 6 во 2-й группе (5% и 5,6% соответственно) (p=1,000).
Рис. 7. Доля пациентов, преодолевших злоупотребление и полностью прекративших прием обезболивающих препаратов, по сравнению с исходным уровнем в обеих группах через 4, 8 и 12 нед, %.
Анализ результатов исследования позволил уточнить эффективность Релатокса в сравнении с Ботоксом в преодолении лекарственного злоупотребления отдельными классами препаратов для купирования головной боли: НПВП и простыми анальгетиками, триптанами и комбинированными анальгетиками (рис. 8).
Рис. 8. Преодоление ЛЗ в обеих группах в зависимости от класса препаратов для купирования ГБ через 4, 8 и 12 нед.
Указаны доли (%) пациентов, исходно избыточно применявших определенный класс лекарственных препаратов для купирования ГБ, но прекративших лекарственное злоупотребление в процессе лечения. p — уровень статистического различия показателей между группами.
Через 4 нед перестали злоупотреблять НПВП и простыми анальгетиками 25% (95% ДИ 17; 36%) пациентов 1-й группы и 30% (95% ДИ 21; 39%) — 2-й группы (p=0,525); через 8 нед — 54% (95% ДИ 45; 65%) пациентов 1-й группы и 57% (95% ДИ 47; 68%) — 2-й группы (p=0,840); через 12 нед — 65% (95% ДИ 55; 72%) пациентов 1-й группы и 67% (95% ДИ 57; 79%) — 2-й группы (p=0,642). Триптанами через 4 нед перестали злоупотреблять 31% (95% ДИ 16; 50%) пациентов 1-й группы и 21% (95% ДИ 10; 41%) — 2-й группы (p=0,525); через 8 нед — 66% (95% ДИ 39; 90%) и 30% (95% ДИ 20; 50%) (p=0,030); через 12 нед — 66% (95% ДИ 44; 88%) и 47% (95% ДИ 31; 65%) соответственно (p=0,05). Из пациентов, исходно злоупотреблявших комбинированными препаратами, через 4 нед перестали злоупотреблять 24% (95% ДИ 10; 40%) и 20% (95% ДИ 7; 33%) пациентов 1-й и 2-й групп (p=0,879); через 8 нед — 43% (95% ДИ 20; 68%) и 38% (95% ДИ 17; 59%) (p=0,430); через 12 нед — 48% (95% ДИ 25; 72%) и 46% (95% ДИ 19; 73%) соответственно (p=0,924).
Таким образом, при лечении как Релатоксом, так и Ботоксом значительно уменьшилось количество пациентов, избыточно применяющих лекарственные препараты для купирования ГБ, как в целом по исследуемым группам, так и по отдельным классам препаратов (см. рис. 6, 8).
Обсуждение
Злоупотребление лекарственными препаратами для купирования ГБ широко распространено у пациентов с первичными ГБ [1]. ХМ не является исключением и представляет самый частый вариант хронической ежедневной ГБ, который осложняется ЛЗ. ЛЗ способствует нарастанию тяжести и частоты ГБ вплоть до непрерывной ежедневной боли вследствие ухудшения течения первичной цефалгии (мигрени) и развития вторичной цефалгии (ЛИГБ), выраженной дезадаптации, снижению качества жизни пациентов, нарушению работоспособности и значительному повышению финансовых затрат [6]. Лечение ХМ с ЛЗ является трудной клинической задачей, требующей мультидисциплинарного и пациент-ориентированного подходов, включая обучение пациентов, поведенческую терапию, отмену чрезмерно используемых лекарств и профилактическое лечение [25].
Целью анализа подгрупп была оценка эффективности Релатокса в сравнении с Ботоксом в профилактическом лечении пациентов с ХМ при избыточном применении препаратов для купирования ГБ. Это исследование впервые предоставило убедительные доказательства эффективности первого российского препарата ботулинического токсина типа A Релатокс в преодолении ЛЗ у пациентов с ХМ. В нашем исследовании группа ХМ исходно представляла сложную для лечения популяцию пациентов, все из которых избыточно применяли лекарственные препараты для купирования ГБ (злоупотребляли обезболивающими), имели длительный, многолетний анамнез хронической ежедневной ГБ, в абсолютном большинстве случаев представленной приступами мигрени с интенсивной ГБ. Исходная тяжесть клинических проявлений ХМ соответствовала выраженной степени негативного влияния ГБ на качество жизни (значения по шкале HIT-6 ≥60 баллов) и максимально тяжелой IV степени дезадаптации (значения по шкале MIDAS ≥21 балла) у абсолютного большинства пациентов обеих групп. Особенность изучаемой группы заключается также в том, что 90% пациентов с ХМ имели предшествующий негативный опыт профилактического лечения, при этом не менее 80% пациентов в каждой из групп прошли две и более попытки профилактического лечения, которые оказались неэффективными.
Отмечены особенности ЛЗ в изучаемой популяции ХМ. У большинства пациентов (76% в 1-й группе и 81% во 2-й группе) выявлен комбинированный лекарственный абузус с одновременным злоупотреблением двумя и более лекарственными препаратами разных фармакологических классов. Большинство пациентов злоупотребляли триптанами (81 и 86% пациентов в 1-й и 2-й группах соответственно), реже — НПВП и простыми анальгетиками, еще реже — комбинированными анальгетиками. Наиболее часто пациенты с ХМ и ЛЗ принимали суматриптан, ибупрофен и комбинированные анальгетики с ацетилсалициловой кислотой. Отсутствие злоупотребления производными эрготамина и/или опиоидами, в том числе в составе комбинированных обезболивающих препаратов, объясняется низкой доступностью препаратов эрготамина и официальными ограничениями использования наркотических анальгетиков в РФ.
При лечении Релатоксом, как и Ботоксом, значительное число пациентов с ХМ и ЛЗ прекратили злоупотребление препаратами для купирования ГБ без проведения предварительной детоксикации, несмотря на исходное тяжелое течение заболевания и выраженную степень дезадаптации, снижение качества жизни и злоупотребление обезболивающими средствами у всех пациентов обеих групп. Отмечено статистически значимое преимущество Релатокса, заключавшееся в уменьшении числа пациентов, преодолевших злоупотребление препаратами для купирования ГБ уже через 8 нед терапии (55 и 40% соответственно, p=0,040), которое сохранилось через 12 нед (62 и 48% соответственно, p=0,044).
Кроме того, некоторые пациенты не только преодолели ЛЗ, но и перестали применять любые обезболивающие препараты (5% пациентов, получавших Релатокс, и 5,6% — Ботокс через 12 нед). Это оказались пациенты со 100% ответом на лечение в виде полной ремиссии с отсутствием ГБ за период наблюдения (2%, получавших Релатокс и 3% — Ботокс) и с 75—99% ответом на лечение (3%, получавших Релатокс, и 2,6% — Ботокс).
Анализ результатов исследования также показал, что лечение Релатоксом, как и Ботоксом, позволяет эффективно преодолеть ЛЗ всеми классами препаратов для купирования ГБ: НПВП и простыми анальгетиками, триптанами и комбинированными анальгетиками. По показателю уменьшения количества дней с приемом обезболивающих препаратов каждого из указанных фармакологических классов Релатокс и Ботокс показали сопоставимую эффективность. Отмечено значимое преимущество Релатокса в сравнении с Ботоксом у пациентов, преодолевших злоупотребление триптанами уже через 8 нед (66 и 30% пациентов, p=0,030), которое сохранялось через 12 нед (66 и 47% пациентов, p=0,050).
Необходимо отметить быстроту наступления лечебного эффекта (в течение первых 4 нед) и стойкость улучшения состояния пациентов на протяжении всего исследования, что подтверждено через 8 и 12 нед. Так, статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем отмечено в отношении снижения количества дней с ГБ, дней с мигренью, интенсивности ГБ, улучшения показателей качества жизни по опроснику HIT-6 и степени дезадаптации по опроснику MIDAS (без статистически значимых различий между группами). Доля пациентов с ХМ и ЛЗ, достигших снижения количества дней с ГБ на ≥50% по сравнению с исходным уровнем, была очень высока и через 12 нед составила 75% среди больных, получавших Релатокс, и 70% — Ботокс (без достоверной разницы между группами).
Заключение
Таким образом, представленный дополнительный анализ результатов многоцентрового простого слепого рандомизированного сравнительного исследования IIIb фазы продемонстрировал эффективность первого российского препарата БТА Релатокс в преодолении ЛЗ обезболивающими препаратами разных фармакологических классов у взрослых пациентов с ХМ в сравнении с Ботоксом. Впервые проведенный сравнительный анализ двух препаратов ботулинического токсина типа A в параллельных группах показал эффективность препарата Релатокс относительно препарата Ботокс в преодолении лекарственного злоупотребления у пациентов с ХМ. Результаты подгруппового анализа позволили выявить преимущество Релатокса в отношении числа пациентов, преодолевших злоупотребление препаратами для купирования ГБ в целом (с учетом всех фармакологических классов) и триптанами в частности, по сравнению с Ботоксом.
Результаты данного исследования будут полезны для повседневной клинической практики, улучшат понимание и расширят возможности лечения ХМ, осложненной избыточным применением препаратов для купирования ГБ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.