Биполярное аффективное расстройство (БАР), являясь одним из самых распространенных психических расстройств [1], не только негативно влияет на качество жизни [2] и приводит к снижению социального функционирования пациентов [3—6], но и ассоциируется с большим бременем затрат государства и семьи на лечение и уход [7, 8]. Снижение социального функционирования у пациентов с БАР проявляется не только в период обострения, но и во время стойкой ремиссии [9]. В числе возможных причин ухудшения социального функционирования пациентов с БАР в ремиссии рассматриваются когнитивные нарушения [10] и резидуальные симптомы [11, 12].
В последние десять лет растет интерес исследователей к вопросам диагностики и лечения когнитивных нарушений, связанных с БАР, поскольку они сохраняются в периоды ремиссии и могут значительно влиять на психосоциальное функционирование пациентов [13, 14]. Когнитивные нарушения выявляются уже в дебюте заболевания и связаны преимущественно с общим дефицитом психической активности, а их тяжесть нарастает с увеличением длительности заболевания [15]. Частота когнитивных нарушений у пациентов с БАР в ремиссии достигает 40—50% случаев, а связь когнитивных нарушений с острым эпизодом или аффективными симптомами выявляется не всегда [16]. Показано, что даже легкие когнитивные нарушения у пациентов с БАР в ремиссии могут обусловить снижение качества жизни пациентов [17]. Отмечено, что нарушения познавательных процессов у больных БАР носят неотчетливый и полиморфный характер, это определяет необходимость адекватной нейропсихологической диагностики [15]. Предполагается, что нарушения внимания, рабочей и вербальной памяти являются наиболее распространенными когнитивными нарушениями при биполярном расстройстве [18].
Продолжается дискуссия о сроках развития и характеристиках когнитивных нарушений при БАР, их зависимости от состояния больных [19]. Высказываются противоречивые мнения о том, являются ли когнитивные нарушения у больных БАР в ремиссии одним из проявлений резидуальных симптомов заболевания [20] или самостоятельным психопатологическим доменом БАР [21]. В пользу первого свидетельствуют данные о том, что наличие резидуальных симптомов депрессии негативно влияет на внимание и вербальную память, скорость психических процессов [10, 23]. При этом высказываются предположения об общем патогенезе эмоциональных и когнитивных нарушений, исходя из нейроанатомического, нейропсихологического, электрофизиологического и нейровизуализационного анализов конкретных клинических случаев [24].
С другой стороны, есть указания на то, что когнитивные нарушения при БАР являются независимыми от резидуальных симптомов факторами ухудшения профессионального функционирования пациентов в ремиссии [21, 22]. В пользу самостоятельности когнитивных нарушений свидетельствуют данные о том, что у пациентов с БАР выявляются стабильные когнитивные нарушения на всех этапах БАР, включая ремиссию, особенно в таких сферах, как внимание, память и исполнительные функции [10, 13, 23]. При этом указывается, что нейрокогнитивный дефицит, ассоциированный с БАР, не только сохраняется у пациентов в ремиссии [20, 21], но и может нарастать по мере увеличения количества перенесенных эпизодов [25]. Кроме того сообщается, что улучшение когнитивного функционирования у пациентов с БАР приводит к повышению качества жизни и уровня психосоциального функционирования в большей степени, чем успешное лечение других резидуальных симптомов [26].
Таким образом, на сегодняшний день остается открытым вопрос о месте когнитивных нарушений в структуре БАР у пациентов в ремиссии.
Цель исследования — изучение частоты, структуры и выраженности когнитивных нарушений у больных БАР в ремиссии.
Материал и методы
Исследование проводилось в амбулаторном звене психиатрической службы города Санкт-Петербурга в 2017—2019 гг. Для решения поставленных задач было обследовано 85 пациентов с БАР I типа (75%; 64 пациента) и БАР II типа (25%; 21 пациент) в ремиссии. Все обследованные пациенты получали поддерживающую терапию. Исследуемую выборку составили 29 мужчин и 56 женщин в возрасте 36,6±5,7 года. Пациенты включались в данное исследование, если их состояние соответствовало критериям ремиссии БАР по МКБ-10 (F31.7). Критериями исключения служили: наличие сопутствующего органического поражения головного мозга или другого коморбидного психического расстройства; наличие актуальной соматической патологии.
В исследовании применялся метод клинико-шкальной оценки, а также структурированное интервью. Выраженность психопатологической симптоматики оценивали с помощью шкалы депрессии Гамильтона (HDRS) [27] и шкалы мании Янга (YMRS) [28]. Когнитивные нарушения оценивали с использованием методики Краткого нейропсихологического обследования когнитивной сферы (КНОКС) [29], которая ранее показала свою эффективность для скрининга когнитивных нарушений [30], в том числе при аффективной патологии [31]. Процедура отбора включала заполнение информированного согласия на участие в исследовании.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием стандартных методов параметрической и непараметрической статистики. За критический уровень значимости принимался p=0,05. Для описания категориальных переменных использовались абсолютные значения и доли от целого — n (%). Переменные, имеющие непрерывный характер распределения, описывались средним и стандартным отклонением (М±σ), дискретные переменные и упорядоченные данные — медианой, 1—3-м квартилями (Md [Q1; Q3]). Нормальность распределения выборки оценивалась с помощью критерия Шапиро—Уилка и учитывалась при выборе метода. Для сравнения качественных данных использовался критерий χ2 Пирсона. Для сравнения количественных данных использовали критерий Манна—Уитни. Изучение корреляционной связи между показателями проводилось с помощью линейного корреляционного анализа — критерия Пирсона. Коррекция на множественное тестирование гипотез осуществлялась при помощи поправки Беньямини—Хохберга. Статистическая обработка материала выполнялась на ПЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа — SPSS v 15.0 и MS Excel 2016.
Результаты
Основные социально-демографические характеристики выборки представлены в табл. 1. Статистически значимые различия в характеристиках заболевания БАР, а также профессиональном статусе пациентов с БАР I и II типов выявлены не были. Несмотря на то что большинство обследованных работали, 31,2 и 23,8% пациентов с БАР I типа и БАР II типа соответственно, согласно самооценке, испытывали затруднения в выполнении трудовой нагрузки. Важно отметить, что среди пациентов с БАР I типа лица с инвалидностью (n=18; 28,1% от числа пациентов с БАР I типа) встречались в 3 раза чаще, чем среди пациентов с БАР II типа (n=2; 9,5% от числа пациентов с БАР II типа).
Таблица 1. Основные социально-демографические характеристики пациентов
| Основные характеристики | БАР I типа (n=64) | БАР II типа (n=21) | Достоверность, р |
| Возраст, годы (M±σ) | 37,3±6,5 | 34,5±6,8 | 0,195 |
| Возраст начала заболевания, годы (M±σ) | 27,4±4,6 | 27,1±5,5 | 0,982 |
| Длительность заболевания, лет (M±σ) | 9,9±5,0 | 7,3±4,3 | 0,171 |
| Пол, n (%): | |||
| мужской | 24 (37,5) | 5 (23,8) | χ2=0,8, df=1, p=0,377 |
| женский | 40 (62,5) | 16 (76,2) | χ2=0,8, df=1, p=0,377 |
| Образование, n (%): | |||
| среднее | 2 (3,1) | — | χ2=0,8, df=3, p=0,845 |
| среднеспециальное | 18 (28,1) | 7 (33,3) | χ2=0,8, df=3, p=0,845 |
| неоконченное высшее | 21 (32,8) | 4 (19,0) | χ2=0,8, df=3, p=0,845 |
| высшее | 9 (14,1) | 3 (14,3) | χ2=0,8, df=3, p=0,845 |
| Профессиональный статус, n (%): | |||
| работает по специальности | 18 (28,1) | 10 (47,6) | χ2=8,8, df=6, p=0,186 |
| работает не по специальности | 12 (18,8) | 4 (19,0) | χ2=8,8, df=6, p=0,186 |
| низкоквалифицированная работа | 10 (15,6) | — | χ2=8,8, df=6, p=0,186 |
| учится | 5 (7,8) | 1 (4,8) | χ2=8,8, df=6, p=0,186 |
| не работает и не учится | 11 (17,2) | 1 (4,8) | χ2=8,8, df=6, p=0,186 |
| Инвалидность, n (%): | |||
| 3-я группа | 8 (12,5) | 2 (9,5) | χ2=4,1, df=2, p=0,128 |
| 2-я группа | 10 (15,6) | — | χ2=4,1, df=2, p=0,128 |
Хотя состояние всех пациентов соответствовало критериям ремиссии при БАР (табл. 2), резидуальные симптомы выявлены у 27 (42,2%) пациентов с БАР I типа и у 6 (28,6%) пациентов с БАР II типа (χ2=0,7, df=1, p=0,394).
Таблица 2. Результаты оценки аффективной симптоматики и характеристика резидуальных симптомов в выборке
| Основные характеристики | БАР I т. (n=64) | БАР II т. (n=21) | Достоверность, р |
| HDRS, баллы (Md [Q1; Q3]) | 3,0 [2,0; 4,0] | 2,0 [2,0; 4,0] | U=776,5, p=0,394 |
| YMRS, баллы (Md [Q1; Q3]) | 2,0 [1,75; 3,0] | 2,0 [2,0; 3,0] | U=670,5, p=0,992 |
| Нарушения сна, n (%) | 13 (20,3%) | 2 (9,5%) | χ²=0,6, df=1, p=0,426 |
| Транзиторные аффективные колебания, n (%) | 5 (7,8%) | 2 (9,5%) | χ²=0,6, df=1, p=0,426 |
| Психологическое переживание ожидания наступления ухудшения, n (%) | 3 (4,7%) | 1 (4,8%) | χ²=0,6, df=1, p=0,426 |
| Умственное истощение, n (%) | 5 (7,8%) | 2 (9,5%) | χ²=0,6, df=1, p=0,426 |
| Нарушение аппетита, n (%) | 3 (4,7%) | — | χ²=0,1, df=1, p=0,742 |
У 45,3% (n=29) пациентов с БАР I типа и у 38,1% (n=8) пациентов с БАР II типа (χ2=0,34, df=1, p=0,56 в сравнении с больными БАР I типа) общий балл методики КНОКС был ниже 28 баллов, что соответствует легкому когнитивному дефициту. При этом средние значения общего балла КНОКС у пациентов с БАР I типа (28 [26,75; 29] баллов) и БАР II типа (29 [26; 29] баллов) соответствовали нормативному показателю и не обнаруживали статистически значимых различий (U=600,5; p=0,46). Профили когнитивных нарушений у пациентов с БАР I и II типов не имели статистически значимых различий (табл. 3).
Таблица 3. Характеристика когнитивных нарушений у пациентов с БАР в ремиссии (по данным КНОКС), баллы (Md [Q1; Q3])
| Субтесты КНОКС | БАР I типа (n=64) | БАР II типа (n=21) | Достоверность, p |
| Ориентировка | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | U=672; p=1,0 |
| Память на президентов | 3 [2; 3] | 3 [2; 3] | U=644; p=0,73 |
| Называние | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | U=672; p=1,0 |
| Понимание | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | U=661,5; p=0,57 |
| Конструктивный праксис | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | U=640,5; p=0,32 |
| Балл 1-й части | 15 [14; 15] | 15 [14; 15] | U=616; p=0,5 |
| Набор последовательностей | 2 [2; 3] | 2 [3; 3] | U=609,5; p=0,47 |
| Незавершенные изображения | 3 [3; 3] | 3 [3; 3] | U=630; p=0,24 |
| Нахождение сходства | 3 [2; 3] | 3 [2; 3] | U=663; p=0,91 |
| Внимание | 2 [2; 3] | 3 [2; 3] | U=552,5; p=0,17 |
| Рабочая память | 3 [2; 3] | 3 [2; 3] | U=635,5; p=0,66 |
| Балл 2-й части | 13 [12; 14] | 14 [11; 14] | U=608,5, p=0,51 |
С учетом того, что частота развития и структура когнитивных нарушений при БАР I и II типов в ремиссии не различались, был проведен анализ исследуемых факторов, представленных в табл. 1 и 2, на наличие связи с выраженностью когнитивных нарушений в выборке в целом. Выявлена ассоциированность общего балла КНОКС с возрастом пациентов, длительностью заболевания, общими баллами HDRS и YMRS (табл. 4). Частота выявления исследуемых факторов в выборке в зависимости от наличия или отсутствия у пациентов когнитивных нарушений представлена в табл. 5. Пациенты с когнитивными нарушениями (n=37; женщины — 70,3% ) и пациенты без когнитивных нарушений (n=48; женщины — 62,5% ) не различались по полу, однако средний возраст пациентов с когнитивными нарушениями был статистически значимо больше, чем у пациентов без когнитивных нарушений. Средняя длительность заболевания у пациентов с когнитивными нарушениями была также статистически значимо больше, чем у пациентов без когнитивных нарушений. Среднее значение общего балла HDRS у пациентов с когнитивными нарушениями было статистически значимо выше, а среднее значение общего балла YMRS у этих пациентов — ниже, чем у пациентов без когнитивных нарушений. Обследованные пациенты с когнитивными нарушениями характеризовались снижением скорости психических процессов, снижением рабочей памяти (низкие показатели по субтестам «Набор последовательностей», «Рабочая память») и нарушениями внимания (низкие показатели по субтесту «Внимание»). Пациенты с БАР I и II типов хуже справлялись со второй частью КНОКС, что косвенно говорит о поражении высших психических функций.
Таблица 4. Корреляция общего балла по шкале КНОКС и характеристиками БАР
| Коэффициент | Возраст пациентов | Возраст начала заболевания | Длительность заболевания | Общий балл HDRS | Общий балл YMRS |
| Пирсона | –0,507* | –0,145 | –0,544* | –0,560* | 0,336* |
| Статистическая значимость (p) | 0,000 | 0,185 | 0,000 | 0,000 | 0,002 |
Примечание. *Статистическая значимость корреляции на уровне p<0,01 (данные представлены в виде коэффициента Пирсона (r), статистической значимости p).
Таблица 5. Демографическая и клиническая характеристики пациентов в зависимости от наличия когнитивных нарушений
| Показатель | Пациенты с когнитивными нарушениями (n=37) | Пациенты без когнитивных нарушений (n=48) | Достоверность, p |
| Общий балл КНОКС, (Md [Q1; Q3]) | 26 [25; 27] | 29 [28; 29] | U=7,5; p<0,001 |
| Женский пол, n (%) | 26 (70,3%) | 30 (62,5%) | χ2=0,56, df=1, p=0,45 |
| Возраст пациентов, годы (M±σ) | 39,41±6,2 | 34,44±6,21 | p<0,001 |
| Возраст начала заболевания, годы (M±σ) | 27,86±5,23 | 26,89±4,52 | p=0,391 |
| Длительность заболевания, годы (M±σ) | 11,54±5,16 | 7,54±3,95 | p<0,001 |
| Уровень депрессии (баллы по HDRS), (Md [Q1; Q3]) | 4 [2,5; 6] | 3 [1; 4] | U=504,5; p=0,001 |
| Уровень мании (баллы по YMRS), (Md [Q1; Q3]) | 2 [1; 2] | 3 [2; 4] | U=598,5; p=0,008 |
| Инвалидность, n (%) | 16 (43,2%) | 4 (8,3%) | χ2=14,15, df=1, p<0,001 |
| Число пациентов с резидуальными симптомами в ремиссии, n (%) | 23 (62,2%) | 10 (20,8%) | χ2=15,03, df=1, p<0,001 |
Обсуждение
Настоящее исследование посвящено изучению когнитивных нарушений у пациентов с БАР в ремиссии. Преимуществом данного исследования является то, что в выборку были включены пациенты с БАР I и II типов. К числу ограничений исследования можно отнести относительно небольшой размер выборки, что в совокупности с длительностью набора пациентов в исследование косвенно подтверждает данные литературы о недостаточной выявляемости и диагностике БАР в России [32]. Хотя особенности фармакотерапии БАР в ремиссии рассматриваются как потенциальный причинный фактор когнитивных нарушений [33], мы не анализировали влияние фармакотерапии на наличие когнитивных расстройств в выборке ввиду больших индивидуальных различий в лечении у обследованных пациентов.
В ходе настоящего исследования когнитивные нарушения выявлены у 43,5% пациентов с БАР в ремиссии, что соответствует данным литературы [16]. Хотя тип БАР рассматривается как потенциальный фактор тяжести когнитивных нарушений [33], в нашем исследовании не были выявлены различия в структуре и частоте когнитивных нарушений у пациентов с БАР I и II типов, что подтверждает данные литературы об общем нейропсихологическом профиле когнитивного дефицита у пациентов с аффективными нарушениями [33, 34].
Наиболее значимыми по выраженности проявлениями когнитивных нарушений у обследованных пациентов явились снижение внимания, рабочей памяти и скорости психических процессов. Известно, что нарушения вербальной памяти и исполнительных функций часто встречаются у пациентов с БАР в ремиссии [24]. M. Kurtz и R. Gerraty в своем исследовании приходят к выводу, что дефицит исполнительных функций и вербального научения у пациентов с БАР чаще всего носит хронический характер [35]. Такие же данные приводят и отечественные исследователи. Так, например, в статье Л.И. Вассермана и соавт. [36] сообщается, что для пациентов с аффективными расстройствами более типичны нарушения, указывающие на дефицитарность исполнительных функций, функций планирования и организации познавательной деятельности. Нейропсихологически это проявляется в расстройстве процесса принятия решений [15]. Нарушения исполнительных функций, в том числе рабочей памяти, рассматриваются как важные компоненты эндофенотипа когнитивного функционирования при БАР, так как они сохраняются в ремиссии и имеют признаки наследственных [37, 38]. Рабочая память предложена в качестве еще одного потенциального компонента нейрокогнитивного эндофенотипа у пациентов с БАР в ремиссии [10]. Хотя в процессе скрининга методика КНОКС не позволяет оценить тонкие нарушения исполнительных функций, убедительные данные о нарушениях внимания и рабочей памяти у обследованных, а также различия в общих баллах первой и второй частей методики свидетельствуют в пользу вовлеченности именно этого набора когнитивных способностей и подтверждают данные литературы о превалировании нарушений исполнительных функций у пациентов с БАР в ремиссии [13].
Не вызывает сомнений, что нейропсихологические нарушения при БАР выявляются как во время обострений, так и в периоды эутимии, однако нет единого мнения, являются ли они стабильными во времени или больше связаны с актуальным состоянием [10]. Наши данные подтверждают обоснованность продолжающейся в настоящее время дискуссии о возможном изменении существующих критериев эутимии [39, 40]. Когнитивные нарушения чаще выявлялись у обследованных пациентов с резидуальными симптомами в ремиссии, а выраженность когнитивного дефицита была статистически значимо связана с клиническими характеристиками заболевания, такими как длительность заболевания и выраженность резидуальной симптоматики. Тот факт, что степень когнитивного дефицита обнаруживала прямую связь с выраженностью резидуальной симптоматики депрессивного полюса и обратную связь с выраженностью резидуальной симптоматики маниакального полюса, интерпретируется нами как свидетельство аффективной природы когнитивного дефицита у обследованных пациентов. Результаты исследования подтверждают данные литературы о негативном влиянии резидуальных симптомов на внимание и скорость психических процессов у пациентов с БАР в ремиссии [10, 23]. Наиболее частым резидуальным симптомом у обследованных пациентов были нарушения сна, что косвенно говорит в пользу возможных нарушений биологических ритмов у этих пациентов и, соответственно, подтверждает обоснованность суждений о необходимости терапевтического ведения субсиндромальных аффективных симптомов в период ремиссии [41].
Когнитивные нарушения у пациентов с БАР часто сочетаются с трудностями контроля поведения [42], что хорошо известно и ожидаемо в период обострения болезни, но остается недостаточно изученным в периоде ремиссии. Однако установлена взаимосвязь нарушений вербальной памяти с погрешностями в приеме поддерживающей терапии, в связи с чем когнитивные нарушения у пациентов с БАР в ремиссии представляются значимой терапевтической мишенью [43]. В связи с этим, на наш взгляд, целесообразно проводить скрининг пациентов на предмет когнитивных нарушений на этапе амбулаторного лечения с целью повышения качества медицинской помощи и уровня комплаенса. Для этого, по нашему опыту, может использоваться методика КНОКС, доступная для применения не только клиническими психологами, но и психиатрами.
Заключение
Установлено, что когнитивные нарушения встречаются у пациентов с БАР с высокой частотой (до 43%) вне зависимости от типа расстройства и проявляются преимущественно нарушениями исполнительных функций (это нарушения внимания, рабочей памяти, скорости психических процессов). Выявлена связь когнитивных нарушений и их выраженности с наличием субсиндромальной (резидуальной) симптоматики БАР в ремиссии. Наши данные свидетельствуют в пользу аффективной природы когнитивного дефицита при БАР и подтверждают необходимость разработки рекомендаций по терапевтической коррекции субсиндромальных аффективных симптомов БАР в ремиссии. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на уточнение нейропсихологического эндофенотипа БАР и определение наиболее оптимальных стратегий терапевтических вмешательств при выявлении когнитивных нарушений у пациентов с БАР в ремиссии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.