Болезнь Альцгеймера (БА) представляет распространенную форму дегенеративной деменции позднего возраста с прогрессирующей гибелью нервных клеток и нейропатологическими признаками [1—3]. Число больных, по разным эпидемиологическим данным, варьирует от 4% в возрасте 70 лет и старше до 32% в возрасте свыше 85 лет [4—7]. У лиц с нейродегенеративной патологией в структурах мозга выявлена десятикратно увеличенная экспрессия гена ACE2 в сравнении с таковой у сопоставимых по возрасту лиц без БА [9]. Поэтому пациенты с БА имеют повышенный риск развития осложнений при инфекции COVID-19. Одним из возможных путей проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетки мозга является его взаимодействие с рецепторами ACE2. В головном мозге ACE2 экспрессируется глией, нейронами и эндотелиоцитами кровеносных сосудов, что делает мозг более уязвимым для инфекции COVID-19 [8—13]. Вирусная нейроинвазия достигается несколькими путями: транссинаптически через инфицированные нейроны; трансэндотелиально через поврежденный эндотелий церебральных сосудов или миграцией лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер. Инвазия вируса COVID-19 в ЦНС может обусловить неврологические осложнения: острое нарушение мозгового кровообращения, признаки поражения кортикоспинального тракта, менингит, энцефалит и энцефалопатию [11, 12]. В литературе имеются сведения о возникновении кровоизлияния в головном мозге при БА. Однако нет данных о развитии мультифокальной лейкоэнцефалопатии и кровоизлияния на фоне морфологических изменений в головном мозге. Случай редкий и представляет интерес для специалистов широкого профиля, поскольку мультифокальная лейкоэнцефалопатия является тяжелым заболеванием ЦНС, которое приводит к демиелинизации структур головного мозга. В связи с несомненной актуальностью проблемы представлено описание клинического случая развития мультифокальной лейкоэнцефалопатии и кровоизлияния после инфицирования SARS-CoV-2 на фоне БА.

Клиническое наблюдение

Больная В.М., 67 лет, поступила в сопровождении бригады Скорой медицинской помощи в неврологогическое отделение БУ «Новочебоксарская горбольница» Минздрава Чувашии с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения. Жалобы и анамнез собраны со слов дочери. Больна около 1 нед: несколько дней беспокоила субфебрильная температура тела, принимала обезболивающие, противовирусные средства. Затем в течение 2 дней температура тела поднималась до 38,1 °C (в вечернее время), появился сухой малопродуктивный кашель, стала сонливой, апатичной. Развился эпилептический припадок. При измерении артериального давления (АД) показатели были в пределах 190/90 мм рт.ст. Была вызвана бригада Скорой медицинской помощи и пациентка была доставлена в диагностическое отделение, где была проведена КТ головного мозга: обскурация чечевицеобразных ядер, точечное повышение плотности средней мозговой артерии (СМА), признак гиперденсивной СМА. КТ-признаки инфаркта мозга в бассейне левой СМА с геморрагической трансформацией. Кистозно-атрофические и глиозные изменения в затылочно-теменных долях постишемического характера. Множественные очаги пониженной плотности, не накапливающие контраст в белом веществе головного мозга, наличие серповидных очагов в мозжечке. Проведена КТ органов грудной клетки, выявлены двусторонний диффузный COVID-ассоциированный пневмонит, альвеолит. Поражено 75%. Клинически диагноз COVID-19 был поставлен на основании типичной клинической картины и положительного теста ПЦР в мазках из носоглотки.

Из анамнеза известно, что в течение многих лет наблюдалась по поводу деменции альгеймерского типа. В анамнезе расстройств ретикулоэндотелиальной системы (лейкемия, лимфома) синдром Вискотта—Олдрича не выявлен. Были жалобы (со слов дочери) на развитие когнитивного дефицита, который определялся сочетанием расстройств памяти, нарушением интеллектуальной деятельности, тревожностью, иногда расторможенностью. Первоначально в бóльшей мере страдала кратковременная память, а отдаленные события больная помнила хорошо, однако спустя несколько лет эти функции нарушились. В последние годы к мнестическим расстройствам присоединились речевые нарушения по типу амнестической афазии, апракто-агностические нарушения в виде пространственной и соматотопической апраксии и агнозии. Была проведена МРТ головного мозга: выявлены церебральная атрофия, кистозно-атрофические и глиозные изменения в затылочно-теменных долях постишемического характера. Методами функциональной нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная КТ) выявлены снижение кровотока в медиобазальных отделах лобных, глубинных и задних височных и теменных долей головного мозга. Лечилась в/в введением церебролизина 10 мл капельно №20, мемантином в дозе 10 мг/сут, донепезилом 5 мг на ночь (перед сном) курсами в течение 6 нед. Лечение контролировалось дочерью.

Объективно при поступлении в стационар: АД 185/90 мм рт.ст., пульс 57 уд. в 1 мин, телосложение гипостеническое, подкожно-жировая клетчатка равномерно распределена. Рост 158 см, масса тела 56 кг. Неврологический статус: правосторонняя гемиплегия, гемигипестезия справа, афазия, парез взора вправо, дисфагия.

В легких дыхание ослабленное с жестким оттенком, преимущественно ниже угла лопатки с обеих сторон, укорочение перкуторного звука, мелкопузырчатые хрипы. Частота дыхательных движений 36 в 1 мин. Со стороны сердечно-сосудистой системы: ослаблен I тон сердца, выслушивался систолический шум на верхушке, частота сердечных сокращений 95 уд. в 1 мин. Со стороны пищеварительной системы: язык обложен белым налетом, живот мягкий, при пальпации безболезненный, печень безболезненная, на уровне края реберной дуги.

Лабораторные методы: анализ крови на ВИЧ отрицательный, Anti-CMV-IgM, Antitoxo-IgM отрицательный.

Общий анализ крови: л. 1,20 (3,39—8,86) 10⁹/л, эр. 4,62 (3,91—5,31) 10·12/л, Hb 134 (111—147) г/л, гематокрит 38,6 (36.9—49,1)%, тр. 142 (171—388) 10⁹/л, тромбокрит 0,16 (0,19—0,41)%, н. 1,86 (1,50—5,00) 10⁹/л, лимф. 0,11 (1,05—2,87) 109/л, мон. 0.12 (0,22—0,63) 10⁹/л, э. 0 (0,03—0,27) 109/л, б. 0,01 (0,00—0,07) 10⁹/л, СОЭ: 19,0 (0,0—35,0) мм/ч. Биохимический анализ крови: креатинфосфокиназа — BB 1355,0 (<170) Ед/л, мочевина 6,5 (2,8—8,3) ммоль/л, билирубин общий 9,9 (2,0—21,0) мкмоль/л, билирубин прямой 0,5 (0,1—5,1) мкмоль/л, альбумин 50,5 (55,8—66,1)%, фосфатаза щелочная 82,9 (30,0—120,0) Ед/л, холестерин общий 6,80 (3,50—5,20) ммоль/л, аспартатаминотрансфераза 54,9 (1,0—35,0) Ед/л, креатинин 116,9 (44,0—106,0) мкмоль/л, хлориды 102,0 (98,0—108,0) ммоль/л, калий 3,7 (3,5—5,3) ммоль/л, натрий 147,0 (138,0—153,0) ммоль/л. железо 8,3 (10,7—32,2) мкмоль/л, С-реактивный белок 33 (0—6) мг/л, амилаза крови 85,0 (22,0—100.0) Ед/л. Общий белок 74,6 (65,0—85,0) г/л, кальций общий 2,12 (2,20—2,65) ммоль/л, холинэстераза 3216,0 (4000,0—12000,0) Ед/л, альбумин 38,0 (35,0—52,0) г/л, ферритин 235,3 (20,0—200,0) нг/мл, лактатдегидрогеназа 411,4 (10,0—250,0) Ед/л. Глюкоза крови 5,14 (3,50—5,90) ммоль/л, коагулолограмма: D-димер 814,00 (0,00—440,00) нг/мл, АЧТВ 90,4 (23,0—34,7) с, протромбиновый индекс 80,7 (80,0—125,0)%, МНО 1,28 (0,81—1,25), фибриноген 8,2 (1,6—4,0) г/л, протромбиновое время 13,5 (9,0—14,0) с.

Электрокардиограмма: а) отклонение электрической оси влево (от 00 до –900); б) RI >10 мм; в) S (Q) avr >14 мм; г) Tavr >0 при S (Q) ≥Ravr; д) Rv5, v6 >16 мм; е) Ravl >7 мм; ж) T v5, v6 ≤1 мм, при Rv5, v6 >10 мм и Tv1-v4 >0. ЧСС 95 уд. в 1 мин.

Согласно клиническим рекомендациям, было начато лечение. Внезапно произошла остановка сердечной и мозговой деятельности, реанимационные мероприятия были неэффективны, констатирована биологическая смерть. Выставлен клинический диагноз основной: новая коронавирусная инфекция, подтвержденная. Диагноз конкурирующий: цереброваскулярная болезнь: острое нарушение мозгового кровообращения: инфаркт мозга в бассейне левой СМА с геморрагической трансформацией. Мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Правосторонняя гемиплегия, гемигипестезия справа, афазия, парез взора вправо, дисфагия. БА. Осложнения основного заболевания: двусторонний диффузный вирусный COVID-ассоциированный пневмонит, альвеолит, тяжелое течение. Сопутствующий диагноз: гипертоническая болезнь, контролируемая. Гипертрофия левого желудочка.

На секционном исследовании дыхательные пути свободно проходимы, слизистая оболочка трахеи розово-красного цвета, с мелкоточечными кровоизлияниями. В плевральных полостях с двух сторон по 50,0 мл розово-желтоватой жидкости. Висцеральная и париетальная плевра чистая, спаек и наложений не выявлено. Легкие в плевральных полостях лежат свободно, спаек и сращений с париетальной плеврой не обнаружено. Пальпаторно отмечаются неравномерное уплотнение легких, местами до печеночной плотности. На разрезах легкие красные, при надавливании с поверхности разрезов стекает красноватая жидкость. Бронхи проходимы, слизистая оболочка отечная, с мелкоточечными кровоизлияниями. Гистологически выявлялось венозно-капиллярное полнокровие, эритроцитарные стазы, слабый внутрисосудистый лейкоцитоз, пристеночное стояние лейкоцитов, внутриальвеолярный отек. Легочная ткань неравномерной воздушности, участки ателектазов/дистелектазов. На фоне распространенного альвеолярного отека просветы альвеол заполнены геморрагическим экссудатом. Выявлялись признаки диффузного альвеолярного повреждения — некроз эндотелиальных и эпителиальных клеток с коллапсом альвеол. Определялись гиалиновые мембраны, повторяющие контуры стенок альвеол (рис. 1, 2 на цв. вклейке).

Рис. 1. Микроскопическая картина изменений в легких: а) признаки полнокровия капилляров с эритроцитарными сладжами (1), гиалиновых мембран по контуру альвеол (2); б) признаки зон полнокровия с агрегацией эритроцитов (1), по альвеолярной стенке — гиалиновые мембраны.

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 2. Микроскопические признаки полнокровия капилляров (1), наличия гиалиновых мембран, выстилающих стенки альвеол (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Межальвеолярные перегородки утолщены, отечные, со слабой лейкоцитарной инфильтрацией. Периваскулярный отек. В просветах отдельных альвеол гомогенные эозинофильные глобулы.

Мягкие ткани головы и кости черепа без видимых и пальпируемых повреждений. Твердая мозговая оболочка влажная, блестящая, в синусах ее жидкая кровь. Мягкая мозговая оболочка влажная, под ней скопление прозрачной жидкости, сосуды ее спавшиеся. Полушария головного мозга симметричные, извилины и борозды сглажены, с признаками атрофии. В субкортикальном и глубоком белом веществе, мозолистом теле определяются многочисленные мелкие микрокровоизлияния. На миндалинах мозжечка и стволе мозга имеется ямка вклинения в большое затылочное отверстие. Ткань мозга очень дряблая, на разрезах влажная, рисунок серого и белого вещества нечеткий, корковое вещество неравномерно истончено, белое вещество губчатого вида, определялись кистозно-глиозные изменения в левой теменно-затылочной долях. В затылочной и теменной долях левого полушария головного мозга с вовлечением базальных ядер выявлялся участок кашицеобразной консистенции, неправильной формы, сероватого цвета, размерами до 9×4×4 см с мелкими участками кровоизлияний.

Сосудистые сплетения спавшиеся. Сосуды основания мозга четкообразно утолщены, стенки уплотнены, просвет неравномерно сужен фиброзными бляшками (стеноз просвета артерий около 60%). При гистологическом исследовании: вещество мозга с участками разрежения за счет дистрофических и некротических изменений нервных клеток, с множественными мелкими кровоизлияниями (рис. 3), скопление «бледных шаров» вокруг сосудов, артериологиалиноз, пикнолиз ядра, исчезновение субстанции (тельца) Ниссля. Очаги демиелинизации имели мультифокальный характер поражения, располагались в различных отделах белого вещества головного мозга. Стенки сосудов определялись с утратой слоистого строения, с фибриноидными изменениями, отечные. В зоне демиелинизации обнаруживался лизис олигодендроцитов, которые выявлялись набухшими, содержащими увеличенные ядра, определялась разрыхленность нейроглии (рис. 4, 5 на цв. вклейке).

Рис. 3. Микроскопическая картина участков некроза с вторичными геморрагическими инфильтрациями (1), участки некроза (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 4. Микроскопическая картина участков демиелинизации (1) и разрыхленности нейроглии (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Рис. 5. Микроскопическая картина участков разрежения и разрыхленности ткани головного мозга (1).

Окраска гематоксилином и эозином, ×900.

Выявлялся неравномерно выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек от умеренного до резко выраженного (рис. 6, 7 на цв. вклейке), наличие липофусцина в нейроцитах (рис. 8), вакуолизация цитоплазмы нейроцитов (рис. 8—10 на цв. вклейке). Отмечалось изменение капилляров, характеризующееся их вздутием, агрегацией эритроцитов у сосудистой стенки, появлением в просвете сосудов лейкоцитов. Определялись расширенные сосуды, стенка которых располагалась в тесном контакте с нейронами. Эритроциты с васкулярной стороны окружали нейроны с признаками апоптоза и гранулами пигмента в цитоплазме. Дистрофически-дегенеративные изменения нейроцитов, нейроны уменьшенные в размерах, вытянутой формы, со значительным количеством гиперхромного секрета в цитоплазме; определялись пикноморфные нейросекреторные элементы. Происходило обеднение коры пирамидными клетками. Выявлялись атрофические изменения вещества головного мозга, утрата нейронов и синапсов, грануловакуолярная дегенерация, сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки в неокортексе, а также амилоидная ангиопатия. Численность сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков в неокортексе >10 мм².

Рис. 6. Микроскопическая картина отека головного мозга: выраженный перицеллюлярный отек (1).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 7. Микроскопические признаки перицеллюлярного отека (1) и вакуолизации цитоплазмы нейроцитов (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 8. Микроскопическая картина изменений в головном мозге: перицеллюлярный отек (1), вакуолизация цитоплазмы нейроцитов (2), наличие липофусцина в нейроцитах (3).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 9. Перицеллюлярный отек (1), вакуолизация цитоплазмы нейроцитов (2), полнокровие капилляров (3), периваскулярный отек (4).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 10. Микроскопические признаки перицеллюлярного отека головного мозга (1), вакуолизации цитоплазмы нейроцитов (2), кариорексиса нейроцитов (3).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывали ассоциативные зоны затылочно-теменных отделов головного мозга.

Определялись неспецифические признаки: очаговая деструкция стенки сосуда, деструктивно-продуктивный васкулит, ишемические мелкофокусные некрозы. Ишемические поражения нейронов и клеток глии, спонгиоз нейронального, глиального характера. Признаки острого венозного полнокровия коры больших полушарий. Хроматолиз в ядрах эндотелиальных клеток.

В полости перикарда содержалось 20 мл прозрачной жидкости. Сердце было плотное, массой 380,0 г, размерами 13×10×8см, в полостях смешанные свертки крови. Толщина стенки правого желудочка 0,3 см, левого — 1,9 см. Миокард определялся дряблый, бледно-коричневый с многочисленными прожилками белесовато-серого цвета. Створки митрального и аортального клапанов были утолщены, уплотнены, чистые. Коронарные артерии с плотными неравномерно утолщенными стенками, просвет на поперечных разрезах сужен за счет атеросклеротических бляшек до 40%. Гистологически: отмечались неравномерное кровенаполнение миокарда, слабый отек межмышечной стромы, встречались гипертрофированные кардиомиоциты. Коронарные артерии с признаками коронаросклероза, периваскулярным кардиосклерозом от слабого до выраженного. Выявлялись небольшие очаги фрагментации, участки волнообразной деформации мышечных волокон миокарда.

Результат вирусологического исследования биоматериала: РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружена. Результат вирусологического исследования секционного материала («Центр гигиены и эпидемиологии в Чувашской Республике — Чувашии» лаборатория вирусологических исследований и диагностики особо опасных инфекций»): РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружена в ткани легких и головного мозга.

Выставлен патолого-анатомический диагноз: комбинированное заболевание (основное+фоновое): основное заболевание: 1. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (результат вирусологического исследования биоматериала: РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружена; результат вирусологического исследования секционного материала («Центр гигиены и эпидемиологии в Чувашской Республике — Чувашии» лаборатория вирусологических исследований и диагностики особо опасных инфекций»): РНК коронавируса SARS-CoV-2 обнаружена в ткани легких и головного мозга.). 2. Цереброваскулярная болезнь: хроническая ишемия головного мозга. Стенозирующий атеросклероз сосудов головного мозга в стадии атероматоза и кальциноза (стеноз просвета артерий 60%) с формированием хронической ишемии головного мозга с атрофическими изменениями ткани головного мозга, дегенеративными изменениями нейроцитов, кистозно-глиозными изменениями в левой затылочной доле больших полушарий. Фоновое заболевание: 1. БА. 2. Гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца: гипертрофия миокарда левого желудочка (масса сердца 380,0 г, толщина миокарда левого желудочка 1,9 см). Осложнения основного заболевания: двусторонний диффузный вирусный COVID-ассоциированный пневмонит, альвеолит. Острый респираторный дистресс-синдром взрослых. COVID-ассоциированный: мультифокальная лейкоэнцефалопатия, острый ишемический инфаркт головного мозга в бассейне левой СМА с поражением затылочной и теменной долей полушария с вовлечением базальных ядер и участками вторичного геморрагического пропитывания (размерами 9×4×4 см). Отек легких. Отек головного мозга. Сопутствующие заболевания: атеросклероз артерий сердца в стадии атероматоза и кальциноза.

Обсуждение

В представленном случае выявлен ишемический инфаркт головного мозга в бассейне левой СМА с поражением затылочных и теменных долей полушария с вовлечением базальных ядер и участками вторичного геморрагического пропитывания и признаками мультифокальной лейкоэнцефалопатии (чаще встречается у больных на фоне ослабленного клеточного иммунитета, что приводит к подострой прогрессирующей демиелинизации в ЦНС с развитием очаговой неврологической симптоматики и смерти, обычно в течение 9 мес). Представленный комплекс изменений имел некоторые особенности по сравнению с пациентами, инфицированными SARS-CoV-2 с развившимся инсультом. Помимо типичных признаков, выявлены участки мультифокальной демиелинизации, кровоизлияния, имеющие патоморфологические особенности — обычно признаки воспалительной реакции в структурах мозга отсутвовали, в нашем случае, помимо деструктивно-продуктивного васкулита, отмечались очаговая деструкция и фибриноидный некроз сосудов, ишемические мелкофокусные некрозы, ишемические поражения нейронов и клеток глии, спонгиоз нейронального, глиального характера, признаки острого венозного полнокровия коры больших полушарий, хроматолиз в ядрах эндотелиальных клеток. Также определялись морфологические признаки нейронального липофусциноза. Липофусцин рассматривается как элемент нейродегенерации [14]. В условиях хронической ишемии наблюдались изменения капилляров, их вздутие, агрегация эритроцитов у сосудистой стенки, появление в просвете сосудов лейкоцитов. Определялись полнокровные сосуды, стенка которых находилась в тесном контакте с нейронами, нейроны выявлялись уменьшенными в размерах, вытянутой формы, со значительным количеством гиперхромного секрета в цитоплазме; выявлялись дегенеративные (пикноморфные) нейросекреторные элементы.

Комплекс тяжелых изменений, вероятно, связан с инвазией SARS-CoV-2, который запускает нейровоспалительный каскад, что способствует повреждению гематоэнцефалического барьера и приводит к нарушению церебрального гомеостаза, проникновению иммунных клеток в вещество мозга, гибели нейронов. Возможно, ишемическое повреждение головного мозга могло возникнуть также из-за снижения перфузии вследствие гиперкоагуляции, что привело к гипоксическому повреждению структур головного мозга. Одними из предикторов могут быть хроническая ишемия головного мозга, нестабильность системной гемодинамики, эндотелиальная дисфункция, прокоагулянтная активность, возрастание уровня D-димера, наличие атеросклеротических бляшек.

В легких выявлялись признаки диффузного альвеолярного повреждения, в основе этой реакции лежит некроз эндотелиальных и эпителиальных клеток, приводящий к коллапсу альвеол с развитием респираторной недостаточности. Все это способствовало нарастанию гипоксии. Очевидно, что факторов для развития инфаркта головного мозга достаточно, тем не менее один из главенствующих, запустивших каскад необратимых изменений — инфицирование SARS-CoV-2 на фоне предсуществующих изменений в головном мозге.

Причиной смерти пациентки явились коронавирусная инфекция COVID-19, вызвавшая диффузный вирусный COVID-ассоциированный пневмонит, альвеолит с развитием острого респираторного дистресс-синдрома взрослых, респираторной недостаточности и COVID-ассоциированный ишемический инфаркт, мультифокальная лейкоэнцефалопатия (или маляция), отек головного мозга [13, 14] на фоне морфологических изменений головного мозга [15, 16].

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.