Современная демографическая ситуация характеризуется беспрецедентным постарением населения. Согласно отчету ООН за 2019 г., численность лиц старше 60 лет растет быстрее, чем других возрастных групп [1]. Более 1/4 населения Европы (190 млн человек) уже достигли возраста старше 60 лет, доля россиян старше 65 лет в 2021 г. составила 15,8% [1, 2]. Самой быстрорастущей является группа населения в возрасте старше 80 лет, ожидается, что с 2015 по 2050 г. их число в мире увеличится более чем в 3 раза (со 125 до 434 млн) [3].
Увеличение продолжительности жизни сопровождается ростом распространенности когнитивных расстройств (КР) разной степени тяжести. В настоящее время деменцией в мире страдают примерно 50 млн человек, а к 2050 г. ожидается возрастание данного показателя до 132 млн [4]. Российская Федерация (РФ) входит в десятку стран, лидирующих по числу лиц с деменцией [5, 6], а их средний возраст в РФ (67 лет при болезни Альцгеймера (БА) и 75 лет при сосудистой деменции) ниже, чем в других европейских странах [7]. Деменция в подавляющем большинстве случаев носит необратимый характер, поэтому особое внимание врачей и исследователей в последние годы привлекают додементные стадии церебральных заболеваний. Обычно деменции предшествуют умеренные КР (УКР), распространенность которых примерно в 4 раза выше, чем деменции [8, 9]. Среди лиц старше 60 лет распространенность УКР составляет 6,7—25,2%, а после 65 лет увеличивается с каждым последующим годом жизни примерно на 1% [10]. Прогноз при УКР лучше, чем при деменции, так как при соответствующей коррекции факторов риска и адекватной терапии у 40% пациентов наблюдается регресс имеющихся нарушений [11].
В настоящее время не разработан единый подход к ведению пациентов с УКР [12]. Не вызывает сомнений целесообразность применения таких немедикаментозных методов лечения и профилактики, как когнитивный тренинг, регулярные физические упражнения и включение в рацион питания продуктов, богатых антиоксидантами (витамины C и E) [13, 14]. Данные об эффективности фармакотерапии противоречивы. Несмотря на большое количество препаратов, предложенных для профилактики/лечения БА, подавляющее большинство из них потерпело в клинических исследованиях неудачу [15, 16]. Не лучше складывается ситуация с препаратами для лечения сосудистой деменции. Недавние исследования продемонстрировали, что появлению характерных для БА амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков предшествуют патологические сосудистые изменения [17—19]. Результаты экспериментальных исследований показали, что отсутствие терапии сосудистых КР может быть причиной неэффективности перспективных препаратов для лечения БА [17—19].
С этой точки зрения большой интерес представляют результаты апостериорного анализа международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования МЕМО, в котором оценивались эффективность и безопасность последовательной терапии пациентов разных возрастных групп с хронической ишемией мозга (ХИМ) препаратами Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) и Мексидол ФОРТЕ 250 [20, 21].
Эффективность Мексидола у пациентов с острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения подтверждена результатами многочисленных исследований, в том числе с использованием двойного слепого дизайна [22—24]. Препарат отвечает основным критериям, предъявляемым к препаратам для лечения пациентов пожилого и старческого возраста. Механизм его действия обусловлен сочетанием антиоксидантного, антигипоксантного и мембранопротективного эффектов. Наиболее значимыми клиническими эффектами являются нейропротективный, антиамнестический, анксиолитический, антистрессорный, антиатеросклеротический, антиагрегантный, вегетотропный и др. Профиль фармакологического воздействия позволяет применять Мексидол при сердечно-сосудистых заболеваниях [25, 26], острой и хронической цереброваскулярной патологии [27, 28], в офтальмологии [29, 30]. Мультимодальность действия Мексидола позволяет сократить количество получаемых пациентом препаратов или их дозы, снижая, таким образом, риск развития нежелательных явлений (НЯ) и неблагоприятных последствий лекарственных взаимодействий и повышая приверженность пациентов лечению. Мексидол совместим со всеми препаратами для лечения соматической патологии. При его применении не зафиксировано нежелательных лекарственных взаимодействий с препаратами базисной терапии [31]. Безопасность и хорошая переносимость Мексидола пожилыми пациентами была продемонстрирована во всех его исследованиях. Так, субанализ рандомизированного двойного слепого мультицентрового плацебо-контролируемого исследования ЭПИКА показал сопоставимую клиническую эффективность и безопасность Мексидола в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта у пациентов разных возрастных групп — молодого и среднего (до 60 лет), пожилого (60—75 лет) и старческого (76—90 лет) возраста [32].
В 2021 г. были опубликованы результаты исследования МЕМО, проведенного в 15 клинических центрах РФ и Республике Узбекистан [20]. В исследовании приняли участие 318 пациентов в возрасте от 40 до 90 лет с синдромом УКР на фоне ХИМ. Пациенты основной группы получали Мексидол внутривенно в дозе 500 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 сут, а затем Мексидол ФОРТЕ 250 внутрь по 250 мг 3 раза в сутки в течение последующих 60 сут. Пациенты группы сравнения получали аналогичное по внешнему виду плацебо. Первичной конечной точкой эффективности была выбрана динамика значений (абсолютная разница между суммой баллов до начала лечения и на 75-й день терапии) по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA). Значения по шкале MoCA <25 баллов явились критерием включения в исследование. Когнитивные функции оценивались также на основании динамики результатов теста замены цифровых символов (англ.: Digit Symbol Substitution Test, DSST), который позволяет оценить темп умственной деятельности, концентрацию внимания, управляющие функции (планирование и контроль) и оперативную память, показатели его динамики рассматривались в качестве вторичной конечной точки.
Было продемонстрировано статистически значимое преимущество последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 над плацебо по достижении первичной конечной точки (p<0,000001), тесту DSST, а также ряду других критериев, позволявших оценить двигательные функции, выраженность вегетативных нарушений, астении, тревожности и качество жизни. Профиль безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 в общей группе пациентов не отличался от такового у плацебо [20].
Апостериорный анализ показателей эффективности последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 проводился в трех возрастных подгруппах: 40—60 (n=163), 61—75 (n=141) и 76—90 (n=13) лет [21]. Исходная тяжесть КР в каждой из них была сопоставима в основной группе и группе сравнения (табл. 1). В подгруппе 40—60 лет основной группы к концу исследования (через 75 дней) сумма баллов по шкале MoCA оказалась больше, а доля пациентов с КР — в 1,7 раза меньше, чем в группе плацебо. Аналогичные результаты получены и в подгруппе 61—75 лет, у которых к окончанию исследования число пациентов с КР снизилось в 1,5 по сравнению с группой сравнения. В подгруппу 76—90 лет были включены небольшое число участников, тем не менее анализ с использованием методов непараметрической статистики показал, что через 75 дней применения препаратов Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 доля больных с УКР уменьшилась на 1/3, а в группе сравнения осталась неизменной. В данной подгруппе наблюдалась тенденция к изменению показателей первичной конечной точки, сходная с двумя другими возрастными группами, однако из-за малого количества наблюдений различия не достигали статистической значимости. Динамика значений по шкале MoCA в разных возрастных подгруппах представлена на рис. 1—3.
Таблица 1. Динамика изменения когнитивных функций при оценке по шкале MoCA в разных возрастных подгруппах, баллы, Me [Q25%; Q75%]
| Показатель | Основная группа | Группа сравнения | p |
| Подгруппа 40—60 лет | |||
| исходно | 22,5 [21; 24] | 23 [21; 24] | 0,656 |
| через 75 дней | 26 [25; 28] | 24 [23; 26] | <0,001 |
| абсолютная разница | 4 [3; 5] | 2 [1; 3] | <0,001 |
| pисх -75 дней | <0,001 | <0,001 | — |
| Подгруппа 61—75 лет | |||
| исходно | 21 [19; 23] | 22 [21; 23] | 0,524 |
| через 75 дней | 25 [23; 27] | 24 [22; 25] | 0,002 |
| абсолютная разница | 4 [2; 6] | 3 [1; 3] | <0,001 |
| pисх -75 дней | <0,001 | <0,001 | — |
| Подгруппа 76—90 лет | |||
| исходно | 18 [17; 18] | 19 [17; 20] | 0,253 |
| через 75 дней | 24 [22; 26] | 21 [21; 24] | 0,153 |
| абсолютная разница | 7 [6; 7] | 2 [1; 5] | 0,054 |
| pисх -75 дней | 0,028 | 0,018 | — |
Рис. 1. Динамика значений по шкале MoCA в подгруппе пациентов 40—60 лет, баллы, Me [Q25%; Q75%].
Рис. 2. Динамика значений по шкале MoCA в подгруппе пациентов 61—75 лет, баллы, Me [Q25%; Q75%].
Рис. 3. Динамика значений по шкале MoCA в подгруппе пациентов 76—90 лет, баллы, Me [Q25%; Q75%].
Динамика результатов выполнения теста DSST в подгруппах 40—60 и 61—75 лет представлена в табл. 2. Несмотря на то что положительная динамика наблюдалась в обеих группах, ее выраженность была достоверно большей в основной группе. Различия абсолютной динамики баллов выполнения теста DSST на последнем визите, по сравнению с исходным уровнем, между группами были статистически значимыми.
Таблица 2. Динамика изменения когнитивных функций при оценке по тесту DSST в подгруппах 40—60 и 61—75 лет, баллы, Me [Q25%; Q75%]
| Показатель | Основная группа | Группа сравнения | p |
| Подгруппа 40—60 лет | |||
| исходно | 35 [28,5; 41,5] | 35 [27; 41] | 0,829 |
| через 75 дней | 46 [36; 53] | 39 [30; 47] | 0,004 |
| абсолютная разница | 6,5 [3,5; 16] | 5 [1; 8] | 0,003 |
| pисх -75 дней | <0,001 | <0,001 | — |
| Подгруппа 61—75 лет | |||
| исходно | 30 [24; 36] | 33,5 [25,5; 39,5] | 0,166 |
| через 75 дней | 39,0 [30; 51] | 39 [30; 48] | 0,486 |
| абсолютная разница | 8 [4; 15] | 4 [0; 12] | 0,016 |
| pисх -75 дней | <0,001 | <0,001 | — |
В подгруппе 76—90 лет (табл. 3) в связи с небольшим числом участников рассчитывалась не медиана, а средняя арифметическая и стандартное отклонение (M±SD), статистическая значимость различий оценивалась по критерию Стьюдента. Динамика баллов теста DSST в трех подгруппах представлена на рис. 4—6.
Таблица 3. Динамика результатов выполнении теста DSST в подгруппе 71—90 лет, баллы, M±SD
| Показатель | Основная группа | Группа сравнения | p |
| Исходно | 24,7±11,8 | 25,1±5,7 | 0,926 |
| Через 75 дней | 37,8±12,1 | 28,9±5,8 | 0,107 |
| Абсолютная разница | 13,2±8,0 | 3,7±6,1 | 0,035 |
| pисх -75 дней | <0,001 | <0,001 | — |
Рис. 4. Динамика баллов по тесту DSST в подгруппе 40—60 лет, Me [Q25%; Q75%].
Рис. 5. Динамика баллов по тесту DSST в подгруппе 61—75 лет, Me [Q25%; Q75%].
Рис. 6. Динамика значений выполнения теста DSST в подгруппе 76—90 лет (M±SD).
Таким образом, проведенный субанализ показал клиническую эффективность последовательной терапии препаратами Мексидол в дозе 500 мг внутривенно в течение 14 дней и Мексидол ФОРТЕ 250 по 250 мг 3 раза в день в течение 60 дней в отношении УКР сосудистой этиологии на фоне ХИМ. Были показаны как достоверное улучшение интегрального показателя состояния когнитивных функций (шкала MoCA), так и положительная динамика в специфических для цереброваскулярного заболевания доменах (внимание и управляющие функции).
Следует подчеркнуть, что до настоящего времени медикаментозная терапия ХИМ проводится главным образом, исходя из теоретических представлений о патогенезе повреждения нейронов при хронической ишемии и механизмов действия лекарственных препаратов. В то же время количество рандомизированных клинических исследований лекарственных препаратов, подтверждающих теоретические предпосылки, невелико, они касаются главным образом сосудистой деменции или постинсультных КР. Таким образом, результаты исследования МЕМО представляют собой важный этап в обосновании терапии ХИМ в соответствии с современными принципами медицины, основанной на доказательствах.
Заключение
Проведенный субанализ свидетельствует, что последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 оказывает сопоставимый клинический эффект у пациентов различных возрастных групп, включая больных старческого возраста. Поскольку последняя группа включала небольшое число участников, изучение эффективности Мексидола в этой возрастной категории следует продолжить в последующих исследованиях. Как в исследовании МЕМО [20, 21], так и в предыдущих рандомизированных клинических исследованиях (ЭПИКА), количество значимых НЯ при применении Мексидола не отличалось от группы плацебо. При этом профиль безопасности и переносимости был сопоставимым в различных возрастных группах [22, 32].
Полученные данные о клинической эффективности, безопасности и переносимости последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 позволяют рекомендовать данную схему для лечения сосудистых КР, не достигающих выраженности деменции, пациентам различных возрастных групп, в том числе старческого возраста.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.