Хроническая мигрень (ХМ) — тяжелое, дезадаптирующее, плохо поддающееся лечению неврологическое расстройство из группы первичных головных болей (ГБ), распространенность которого составляет 2% от общего взрослого населения в мире и достигает 6,8% в РФ [1, 2]. Согласно третьей редакции Международной классификации ГБ (МКГБ-3), ХМ считается одной из форм мигрени (М), характеризуется высокой частотой ГБ (≥15 дней в месяц, из которых по крайней мере 8 дней соответствуют критериям М или реагируют на лечение острой ГБ специфическими противомигренозными препаратами) [3]. ХМ ассоциирована со значительным нарушением повседневной активности в бытовой, социальной и профессиональной сферах, связанным со здоровьем снижением качества жизни и значительными финансовыми затратами со стороны как пациента, так и системы здравоохранения [4]. Состояние пациентов с ХМ часто осложняется злоупотреблением обезболивающими лекарствами для купирования ГБ (прием ≥15 дней/мес — для простых анальгетиков или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС); ≥10 дней/мес — для триптанов, производных эрготамина или комбинированных анальгетиков) и развитием лекарственно-индуцированной ГБ (ЛИГБ) [3, 5].

Лечение ХМ является сложной задачей. Для профилактического лечения ХМ были изучены лекарственные препараты разных фармакологических групп, но только три из них одобрены и рекомендованы для взрослых пациентов с ХМ: противоэпилептический препарат топирамат, моноклональные антитела к кальцитонин-ген-родственному пептиду (КГРП) или его рецептору (мАТ к КГРП) и onabotulinumtoxinA (Ботокс) [6]. Эффективность и безопасность Ботокса при ХМ была продемонстрирована в двух крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях — PREEMPT 1 и 2, после которых в 2010 г. препарат получил одобрение регулирующих органов [7]. В РФ с декабря 2012 г. применение Ботокса разрешено для лечения взрослых пациентов с ХМ [8]. Согласно Клиническим рекомендациям Минздрава России по лечению пациентов с М, «ботулинический токсин типа А — гемагглютинин комплекс» (БТА) рекомендован в качестве лекарственного средства первого выбора для профилактики ХМ (уровень убедительности рекомендаций — A, уровень достоверности доказательств — 1), в том числе при сочетании ХМ с ЛИГБ (уровень убедительности рекомендаций — B, уровень достоверности доказательств — 2) [6].

Обезболивающее действие БТА при лечении ХМ связывают в первую очередь с его периферическими эффектами: прямое воздействие на механизмы периферической сенситизации (ПС) за счет модулирования высвобождения некоторых нейропептидов (КГРП, субстанции P и др.) из ноцицептивных нервных волокон, что предотвращает нейрогенное воспаление и оказывает косвенное воздействие на центральную сенситизацию [9, 10]. Кроме того, БТА способен блокировать ПС за счет препятствия объединению сенсорных рецепторов и ионных каналов, например ванилоидных каналов (семейство каналов переменного рецепторного потенциала TRPV1, TRPA1, и TRPM8) [11], а также уменьшать экспрессию на поверхности клетки других рецепторов, включая пуринергические типа P2X3, участвующих в процессах ноцицепции [12]. В экспериментальных работах показано влияние БТА на центральные болевые процессы, что связывают с ретроградным транспортом молекул БТА в периферических ноцицептивных нейронах и трансцитозом в нейронах второго порядка [13].

Препараты БТА вводят внутримышечно в соответствии со специальным протоколом PREEMPT (англ.: Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy, PREEMPT, — клиническая программа исследования по оценке профилактической терапии М 3-й фазы) в проекции 7 групп мышц головы и шеи (мышцы лобные, гордецов, сморщивающие бровь, височные, затылочные, трапециевидные, шейные паравертебральные); суммарная доза на одну процедуру составляет 155—195 ЕД [14, 15]. Инъекции препарата рекомендуется повторять каждые 12 нед, что обусловлено длительностью биологических эффектов БТА. Ботулинотерапия у пациентов с ХМ, в том числе при сочетании ХМ с ЛИГБ, применяется как монотерапия или как часть комбинированной терапии при необходимости повышения эффективности лечения, в том числе совместно с мАТ к КГРП у резистентных к фармакологическому лечению пациентов [9, 16—19].

Из более чем 10 известных лекарственных препаратов БТА (в РФ зарегистрировано 8 из них) только Ботокс был одобрен для лечения ХМ. Это сужает возможности эффективной помощи российским пациентам с ХМ в условиях возможного ограничения доступности данного препарата. Поэтому доказательное сравнительное исследование эффективности и безопасности первого отечественного препарата БТА (Релатокс) и Ботокс при лечении ХМ является крайне актуальным.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности российского препарата Релатокс в профилактическом лечении ГБ у взрослых пациентов с ХМ.

Материал и методы

Простое слепое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование в параллельных группах было проведено с 11.04.2019 по 12.05.2021 на базе 5 клинических центров РФ. Исследование включало 28-дневную исходную скрининговую фазу (для определения исходных показателей) и 12-недельную простую слепую фазу с одним циклом инъекций (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования.

Врач-исследователь был осведомлен о препарате (Релатокс или Ботокс), который назначался пациенту. В то же время пациент не знал, какой из двух препаратов ему назначен. Для обеспечения маскировки («слепой» метод) разведение (восстановление) препаратов перед инъекцией и набор раствора в шприцы проводились за ширмой в процедурном кабинете. Пациенты находились на амбулаторном наблюдении, посещая исследовательские центры каждые 4 нед (5 очных визитов в течение 16 нед). Пациенты ежедневно самостоятельно вносили в дневник ГБ данные о симптомах и методах купирования острой боли (визиты 0—4), а также заполняли дневник самонаблюдения, в котором фиксировали все возникшие с ними нежелательные явления (НЯ) (визиты 1—4).

Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и Надлежащей клинической практики, принципами информированного согласия и требованиями к государственной регистрации клинических испытаний в РФ. Участие каждого исследователя было одобрено Независимым комитетом по этике или экспертным советом организации до начала исследования. Письменное информированное согласие было получено от каждого рандомизированного пациента.

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте 18—65 лет с ХМ (в соответствии с диагностическими критериями МКГБ-3: ≥15 дней ГБ в месяц, из которых ≥8 были днями с М), в том числе пациенты с избыточным приемом триптанов, производных эрготамина, простых анальгетиков, НПВС и/или любых комбинаций этих лекарственных средств [3]; письменное информированное согласие на участие в исследовании; способность выполнять требования протокола; установленный диагноз ХМ в соответствии с МКГБ-3 [3]; диагноз М, установленный неврологом не менее чем за 1 год до скрининга; прием лекарства для любого другого заболевания, обладающего профилактическим действием при М в стабильной дозе/режиме ≥2 мес до скрининга; согласие соблюдать эффективную контрацепцию в период исследования.

Критерии невключения: аллергия на компоненты препарата; воспалительный процесс в месте инъекций; острые инфекционные и/или неинфекционные заболевания, обострение/декомпенсация хронических заболеваний; другие типы первичной и вторичной ГБ, за исключением ЛИГБ; инъекции препаратов БТА в течение ≤6 мес; применение новых лекарств и/или нелекарственных методов, способных изменять течение М, ≤2 мес; гемофилия; миастения; наличие в анамнезе лейкоза, онкологических заболеваний, туберкулеза, системных заболеваний соединительной ткани, психических заболеваний, положительной реакции на ВИЧ, гепатит B и C, сифилис; использование в течение ≤3 мес иммуносупрессантов, глюкокортикостероидов, миорелаксантов, препаратов, повышающих внутриклеточное содержание ионов кальция, а также антибиотиков в течение <2 нед; беременность, грудное вскармливание, планирующаяся беременность в ближайшие 3 мес; участие в другом клиническом исследовании.

Критерии исключения: развитие серьезных НЯ, связанных с исследуемым препаратом; необходимость назначения препарата, не разрешенного к применению в данном исследовании, или препаратов с профилактическим противомигренозным действием; развитие заболеваний, травма или хирургическая операция в период исследования; отзыв информированного согласия пациентом; несоблюдение пациентом графика визитов; положительный результат теста на беременность (по анализу мочи).

Пациенты в соотношении 1:1 были рандомизированы в две группы — больные 1-й группы получали Релатокс (АО «НПО «Микроген», РФ), 2-й группы — Ботокс (Allergan Pharmaceuticals Ireland, Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, Ireland ). Рандомизация проводилась методом конвертов; рандомизационные конверты содержали номера пациентов, номер группы и наименование исследуемого препарата. Рандомизация проводилась только среди пациентов, прошедших скрининг и включенных в исследование.

Оба препарата вводили по единой схеме в соответствии с протоколом и инструкцией по применению Ботокса по показанию ХМ [8]. За одну процедуру выполнялись инъекции по методике «фиксированные точки, фиксированные дозы» (ФТФД) по 5 Ед в 31 точку 7 мышечных групп (мышцы лобные, гордецов, сморщивающие бровь, височные, затылочные, трапециевидные, шейные паравертебральные); и дополнительно по усмотрению исследователя — по методике «следуя за болью» в три мышечные группы (мышцы височные, затылочные, трапециевидные) по 5 Ед в 1—8 точек. Максимальная суммарная доза составляла 155—195 Ед, количество точек инъекций — 31—39.

Главным критерием эффективности было изменение количества дней с ГБ к концу 12-й недели (визит 4; первичная конечная точка) по сравнению с исходным уровнем (визит 1) за 28-дневный период. Вторичные показатели эффективности включали: изменение количества дней с М, дней с приемом лекарств для купирования ГБ, интенсивности ГБ в приступе М, доля (%) пациентов с ≥50% снижением количества дней с ГБ, доля (%) пациентов со злоупотреблением препаратами для купирования ГБ, доля (%) пациентов с выраженным влиянием ГБ на повседневную активность (≥60 баллов по тесту HIT-6) и с тяжелой степенью дезадаптации вследствие ГБ (≥21 баллу по опроснику оценки дезадаптации при мигрени MIDAS (англ.: The Migraine Disability Assessment Test)). Дополнительно оценивали средние изменения суммарных показателей HIT-6 и MIDAS, доли (%) пациентов с ≥30, ≥75 и 100% снижением количества дней с ГБ. Оценка безопасности включала регистрацию любых НЯ, проводилась на всех визитах (кроме визита скрининга) путем опроса пациента, анализа данных дневника самонаблюдения и физикального обследования с оценкой витальных функций, неврологического осмотра.

Статистический анализ проведен с использованием пакета прикладных статистических программ R версии 4.0.2. Для анализа межгрупповых различий в изменении количественных показателей эффективности использовался двусторонний t-критерий Стьюдента либо двусторонний вариант U-критерия Манна—Уитни в зависимости от результатов проверки нормальности распределения данных посредством применения критерия Шапиро—Уилка. Различие эффективности терапии анализировалось использованием двусторонних доверительных интервалов (ДИ). Средние значения изменений показателей эффективности были рассчитаны с применением метода наименьших квадратов. Во всех случаях использовался двусторонний вариант соответствующего критерия с уровнем значимости (α — вероятность ошибки I рода) 0,05. Сравнение долей пациентов с уменьшением количества дней с ГБ на ≥50%, а также ≥30, ≥75 и 100%; показателями HIT-6 ≥60 баллам и MIDAS ≥21 баллу проводилось с использованием отношения шансов и 95% ДИ, рассчитанных с применением логистической регрессии. При оценке снижения доли пациентов с показателем HIT-6 ≥60 баллам и MIDAS ≥21 баллу: для расчета ДИ для долей использовался биномиальный метод Клоппера—Пирсона, для расчета ДИ для разницы был применен метод Ньюкомба—Вилсона.

Результаты

В исследование были включены 220 пациентов с ХМ, однако данные 11 пациентов не вошли в анализ вследствие неполного соответствия критериям включения/невключения, что было установлено при дополнительной оценке. Таким образом, полную анализируемую совокупность (англ.: Intention-to-treat analysis, ITT) составили 209 пациентов с ХМ (1-я группа — n=101, 2-я группа — n=108). Исходно отсутствовали достоверные различия между группами лечения по демографическим и основным клиническим характеристикам (табл. 1). Участниками исследования были лица европеоидной расы, преобладали женщины. Средний возраст 42,3 и 42,8 года в 1-й и 2-й группах соответственно. Исходно в обеих группах отмечена высокая частота ГБ (18,0 и 18,3 дня соответственно; p=0,404), из них с М — 13,09 и 13,59 дня соответственно (p=0,311), что отвечало диагностическим критериям ХМ по МКГБ-3 [3]. При приступах М отмечалась ГБ высокой интенсивности (8,34 балла в 1-й группе и 8,56 балла во 2-й группе; p=0,338). Все пациенты имели приступы М без ауры, однако у 28% пациентов 1-й группы и 31% — 2-й группы за 28-дневный период скрининга также отмечались редкие приступы М с типичной зрительной аурой: 1,36 дня [95% ДИ (0,67; 2,05)] и 1,58 дня [95% ДИ (0,96; 2,19)] (p=0,276). Все пациенты злоупотребляли препаратами для купирования ГБ, но не опиоидами и/или не производными эрготамина. У абсолютного большинства пациентов обеих групп исходно выявлена выраженная степень (HIT-6 ≥60 баллам) негативного влияния ГБ на качество жизни и максимально тяжелая IV степень дезадаптации (MIDAS≥21 баллу) (см. табл. 1).

Таблица 1. Демографические и исходные клинические характеристики пациентов

Примечание. Для количественных показателей указаны M±SD за 28-дневный период; p — уровень статистического различия показателей между 1-й и 2-й группами; ИМТ — индекс массы тела; ¹ — МКГБ-3: 1.1 Мигрень без ауры, 1.2 Мигрень с аурой, 1.6 Вероятная мигрень [3]; ² — оценка максимальной интенсивности ГБ в приступе М в баллах по 10-балльной визуально-аналоговой шкале; ³ — НПВС, простые и комбинированные анальгетики; ⁴ — пациенты, принимавшие лекарственные препараты для купирования ГБ ≥10—15 дней (в зависимости от фармакологической группы) в течение периода скрининга (МКГБ-3; 8.2 ГБ, ассоциированные с избыточным приемом лекарственных препаратов для купирования приступа ГБ); HIT-6 — (англ.: Headache Impact Test) — тест влияния ГБ на качество жизни; ⁵ — выраженная (максимально тяжелая) степень негативного влияния ГБ на качество жизни по HIT-6; MIDAS (англ.: The Migraine Disability Assessment Test) — опросник оценки дезадаптации при мигрени; ⁶ — выраженная (IV, максимально тяжелая) степень нарушения по шкале MIDAS.

Количество дней с ГБ — главный показатель эффективности (рис. 2). После инъекций обоих препаратов достоверно снизилось среднее количество дней с ГБ по сравнению с исходным уровнем, начиная с визита 2 (через 4 нед) и до визита 4 (через 12 нед — в первичной конечной точке): –10,89 дней в 1-й группе против –10,06 дней во 2-й группе; p=0,365; среднее и 95% ДИ –0,83 [–0,87; –0,8]. Отмечалась сходная динамика, без статистически значимых различий между группами не только через 12, но и через 4 и 8 нед лечения.

Рис. 2. Среднее изменение частоты дней с ГБ по сравнению с исходным уровнем в обеих группах.

Здесь и на рис. 4: данные представлены в виде средних изменений значений по сравнению с исходным уровнем, рассчитанных методом наименьших квадратов (МНК), и 95% ДИ.

Доля пациентов, достигших снижения количества дней с ГБ на ≥50%, через 12 нед составила в 1-й группе 75% против 70% во 2-й группе (ОШ [95% ДИ] 1,58 [0,84; 3,02], p=0,155). Доля пациентов с ответом на лечение ≥50% достоверно не различалась между группами на протяжении всего исследования (через 4, 8 и 12 нед) (рис. 3). Также были установлены доли (%) пациентов с другими вариантами ответа на лечение по динамике частоты ГБ: <30% снижение (в том числе отсутствие динамики или увеличение количества дней с ГБ по сравнению с исходным уровнем [20]); ≥30% снижение; ≥75% снижение, 100% снижение (отсутствие ГБ). Доля пациентов с ответом на лечение <30% через 4, 8 и 12 нед в 1-й группе составляла 26, 9 и 11% соответственно; во 2-й группе — 31, 19 и 15% соответственно; без достоверных различий между группами на протяжении всего исследования (см. рис. 3).

Рис. 3. Варианты ответов на лечение в обеих группах.

Достоверные различия между группами ни в одной из точек исследования выявлены не были получены.

Доля пациентов с ≥30% ответом на лечение через 12 нед составляла 89% в 1-й группе против 85% во 2-й группе (ОШ [95% ДИ] 1,41 [0,62; 3,28], p=0,415). Соответствующие показатели ≥75% ответа на лечение через 12 нед составили 28% против 23% (ОШ [95% ДИ] 1,29 [0,69; 2,42], p=0,423); 100% ответ на лечение через 12 нед отмечался у 2% пациентов 1-й группы и 3% — 2-й группы (ОШ [95% ДИ] 0,71 [0,09; 4,4], p=0,716).

Количество дней с М в обеих группах лечения достоверно снизилось уже через 4 нед (визит 2), продолжало снижаться через 8 нед (визит 3) и достигло через 12 нед (визит 4) –7,66 дней в 1-й группе против –7,32 дней во 2-й группе (p=0,781; среднее значение разницы между группами и 95% ДИ 0,34 [–1,02; –0,18] (табл. 2, рис. 4).

Таблица 2. Эффективность Релатокса и Ботокса на 12-й неделе терапии

Примечание. Δ — среднее изменение величины показателя через 12 нед по сравнению с исходным уровнем, рассчитанное методом наименьших квадратов. Исходные значения каждого показателя указаны в табл. 1. ¹ — среднее значение показателя, рассчитанные методом наименьших квадратов и 95% ДИ; p — уровень статистического различия показателей между группами; ² — МКГБ-3; 1.1 Мигрень без ауры, 1.2 Мигрень с аурой, 1.6 Вероятная мигрень [3]; ³ — максимальная интенсивность ГБ в приступе мигрени в баллах по 10-балльной ВАШ; ⁴ — НПВС, простые и комбинированные анальгетики; ⁵ — пациенты, принимавшие лекарственные препараты для купирования головной боли ≥10—15 дней/мес (в зависимости от фармакологической группы); ⁶ — выраженная (IV, максимально тяжелая).

Рис. 4. Вторичные и дополнительные показатели эффективности.

Достоверные различия между группами 1 и 2 ни в одной из точек оценок не были получены. Исходные значения каждого показателя представлены в табл. 1.

Достоверные различия между 1-й и 2-й группами ни в одной из точек оценок не были получены. Исходные значения каждого показателя представлены в табл. 1.

Снижение интенсивности ГБ в приступе М по сравнению с исходным уровнем (p<0,001) зарегистрировано в обеих группах уже через 4 нед, которое оставалось таковым через 8 нед и через 12 нед достигало –2 балла в 1-й группе [95% ДИ –1,53; –2,35], и 2 балла во 2-й группе [95% ДИ –1,58; –2,45]; p=0,821 (см. рис. 4).

В обеих группах начиная с 4-й недели уменьшилась (p≤0,05) доля пациентов, злоупотреблявших обезболивающими препаратами, (рис. 5). Через 8 нед в 1-й группе перестали злоупотреблять обезболивающими препаратами 55% пациентов [95% ДИ 44,72; 65,17] против 40% пациентов [95% ДИ 30,52; 49,68] во 2-й группе (p=0,04). Через 12 нед в 1-й группе перестали злоупотреблять обезболивающими уже 63% пациентов [95% ДИ 52,33; 72,15] против 48% во 2-й группе [95% ДИ 37,92; 57,54] (p=0,044, см. табл. 2, рис. 5).

Рис. 5. Преодоление лекарственного злоупотребления в обеих группах.

Показатели доли (%) пациентов, злоупотребляющих обезболивающими препаратами, в каждой группе достоверно отличались от исходного уровня через 4, 8 и 12 нед (p<0,05); между группами достоверные различия были получены через 8 (p=0,04) и 12 нед (p=0,044).

Количество дней приема препаратов для купирования ГБ (все фармакологические группы) снизилось по сравнению с исходным уровнем в обеих группах уже через 4 нед (p<0,001), достигнув через 12 нед снижения на 9,32 дня [95% ДИ –10,28; –8,36] в 1-й группе и на 8,29 дня [95% ДИ –9,22; –7,36] во 2-й группе (p=0,494, см. табл. 2, рис. 4). При лечении обоими препаратами по сравнению с исходным уровнем снижалось количество дней приема как триптанов, так и анальгетиков (p<0,001, см. табл. 2). Достоверные изменения количества дней приема триптанов наблюдались уже через 4 нед и составили через 12 нед в 1-й группе –9,8 дня [95% ДИ (–10,9; –8,7)] и во 2-й группе –10 дней [95% ДИ (–11,0; –9,0)] (p=0,405). Для анальгетиков через 12 нед снижение в 1-й группе составило 9,3 дня [95% ДИ (–10,7; –7,8)] и во 2-й группе — 9,6 дня [95% ДИ (–11,1; –8,1)] (p=0,889).

В 1-й и 2-й группах отмечалась сходная положительная динамика с достоверным (p<0,001) изменением показателей качества жизни по тесту HIT-6 и степени дезадаптации по опроснику MIDAS без статистически значимых межгрупповых различий (см. табл. 2; рис. 4). Доля пациентов с выраженным влиянием ГБ на качество жизни (HIT-6 ≥60 баллам) снизилась через 12 нед по сравнению с исходным уровнем в 1-й группе в 2,8 раза (с 93% [95% ДИ (90; 95)] до 30% [95% ДИ (27; 33)], p<0,001) и в 3 раза — во 2-й группе (с 92% [95% ДИ (88; 94)] до 30% [95% ДИ (28; 33)], p<0,001) (см. рис. 4). Доля пациентов с тяжелой степенью дезадаптации вследствие М (MIDAS ≥21 баллу) снизилась через 12 нед по сравнению с исходным уровнем в 1-й группе в 2 раза (с 87% [95% ДИ (85; 90)] до 44% [95% ДИ (41; 47)], p<0,001) и во 2-й группе в 2,1 раза (с 83% [95% ДИ (82; 86)] до 40% [95% ДИ (37; 43)], p<0,001) (см. рис. 4).

НЯ наблюдались в обеих группах лечения: у 16 пациентов (15,84% [95% ДИ 9,33; 24,45]) 1-й группы и у 17 (15,74% [95% ДИ 9,45; 24,00]) — 2-й группы (p=1,000). Частыми НЯ, которые отмечались у ≥1% пациентов, были инфекции верхних дыхательных путей, локальные боли легкой интенсивности, напряжение мышц, птоз век и бровей (табл. 3). В 1-й группе зарегистрировано 37 случаев НЯ, из них связанных с лечением 16 НЯ легкой и средней степени тяжести; во 2-й группе — 24 случая НЯ, из них связанных с лечением 2 НЯ средней тяжести. Случаев серьезных НЯ, как связанных, так и не связанных с получаемым лечением, среди пациентов обеих групп зарегистрировано не было.

Таблица 3. НЯ, о которых сообщили ≥1% пациентов за 12 нед слепого исследования

В 1-й группе зарегистрированы следующие связанные с лечением НЯ: боль в месте инъекции (n=5), гриппоподобное состояние (n=1), миалгия (n=1), боль в шее (n=1), напряженность мышц (n=2), птоз век (n=3), птоз бровей (n=2), мышечная слабость (n=1). Во 2-й группе также были выявлены связанные с лечением НЯ: напряженность мышц (n=1) и периорбитальный отек (n=1). Самым частым связанным с лечением НЯ была боль в месте инъекции (5% в 1-й группе). Данное НЯ имело легкую степень тяжести, не требовало лечения и разрешалось самостоятельно в течение нескольких минут после инъекции.

Обсуждение

Пациенты с ХМ с трудом поддаются профилактическому лечению и часто не удовлетворены его результатами вследствие недостаточной эффективности, медленного развития действия лекарств, высокой частоты НЯ, особенно при применении традиционных схем пероральной терапии [21]. Современный инъекционный метод лечения с применением БТА помогает решать эти актуальные задачи в условиях реальной клинической практики, расширяя возможности эффективной помощи пациентам с ХМ [22, 23]. Из большой группы лекарственных препаратов БТА для лечения ХМ в мире одобрен только один препарат — Ботокс, что сокращает возможность широкого применения ботулинотерапии в странах с ограниченной доступностью Ботокса и актуализирует необходимость расширения количества препаратов БТА для лечения ХМ. Поэтому целью исследования была оценка эффективности и безопасности первого российского препарата БТА — Релатокса в сравнении с Ботоксом в профилактическом лечении ХМ у взрослых.

Результаты настоящего исследования убедительно показали, что профилактическое лечение Релатоксом, как и Ботоксом, значительно улучшает состояние пациентов с ХМ по сравнению с исходным уровнем, эффективно снижая частоту и интенсивность приступов ГБ, значимо повышая качество жизни и снижая степень дезадаптации, связанной с мигренью. Так, в обеих группах на протяжении всего исследования частота ГБ стабильно снижалась и соответствовала критериям «эпизодической М» (<15 дней с ГБ в месяц) [9].

В исследовании отмечены быстрота наступления лечебного эффекта (уже в течение первых 4 нед после инъекции) и стойкость улучшения состояния пациентов на протяжении всего исследования, что подтверждено через 8 и 12 нед. Длительность лечебного эффекта в течение 12 нед после однократного введения препарата Релатокс, так же как и Ботокс, обеспечила приверженность лечению пациентов с ХМ. Это важный аспект профилактики ХМ, поскольку известно, что более 50% пациентов с М прекращают профилактическое лечение пероральными препаратами в течение первых 3 мес, в том числе из-за необходимости ежедневного (иногда 2 или 3 раза в день) приема таблетированных средств [9, 24].

Лечение как Релатоксом, так и Ботоксом позволило эффективно преодолеть злоупотребление лекарственными средствами для купирования ГБ у многих пациентов с ХМ. Исходно все включенные в исследование пациенты злоупотребляли обезболивающими препаратами, что в сочетании с выраженной степенью дезадаптации и снижением качества жизни свидетельствовало о тяжелом течении заболевания. Несмотря на это, значительное число пациентов преодолели злоупотребление препаратами для купирования ГБ (62% — на лечении Релатоксом и 48% — Ботоксом) без проведения предварительной детоксикации. Отмечено достоверное преимущество/преобладание Релатокс в числе пациентов, преодолевших злоупотребление препаратами для купирования ГБ.

НЯ, связанные с лечением, соответствовали профилям безопасности Релатокса и Ботокса при инъекциях в мышцы головы и шеи [8, 25]. Также не выявлено каких-либо новых НЯ в сравнении с описанными ранее в подобных исследованиях лекарственных препаратов БТА — гемагглютинин-комплекса [7]. Все связанные с лечением НЯ были легкой или умеренной степени тяжести, не требовали лечения и разрешались самостоятельно.

В представленном исследовании нельзя исключить вероятный вклад эффекта плацебо, который, согласно данным литературы, может способствовать вариабельности данных и более высоким показателям при изучении параллельных групп (в сравнении с перекрестными испытаниями), а также при парентеральном обезболивании (в сравнении с использованием пероральных препаратов) [26—28]. Однако применение рандомизации (случайности) при распределении пациентов по группам и слепого метода позволило снизить вероятность плацебо-эффекта в нашем исследовании. Длительность наблюдения в течение 12 нед с оценкой эффекта одного цикла инъекций Релатокса не позволяет определить стабильность действия препарата после повторных регулярных инъекций, необходимых при ХМ [6]. Можно предполагать, что у пациентов с ХМ с ответом на первую инъекцию Релатокса эффект сохранится после 2-го и последующих циклов терапии. Такую возможность можно обсуждать по аналогии с влиянием Ботокса, что доказано результатами 56-недельного исследования PREEMPT с пятью циклами инъекций и другими работами с более длительным наблюдением за пациентами с ХМ [7, 14, 20, 22, 29]. Для изучения стабильности эффекта Релатокса при ХМ в дальнейшем необходимо проведение лонгитудиального исследования с повторными циклами инъекций.

Таким образом, результаты проведенного мультицентрового простого слепого рандомизированного сравнительного исследования IIIb фазы продемонстрировали эффективность и безопасность первого российского препарата БТА Релатокс в профилактическом лечении ХМ у взрослых. Впервые проведенный сравнительный анализ двух препаратов ботулинического токсина типа А в параллельных группах показал не меньшую (неуступающую) эффективность и безопасность препарата Релатокс относительно препарата Ботокс при лечении ХМ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.