Когнитивные расстройства, которые развиваются у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, являются серьезной проблемой для различных специалистов в области кардиологии, кардиохирургии и восстановительной медицины. В случае если пациент уже имеет когнитивный дефицит и при этом подвергается операциям с искусственным кровообращением (ИК), существует высокий риск усугубления уже имеющегося расстройства и развития послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) [1]. Снижение когнитивных функций осложняет восстановительный процесс, снижает эффективность реабилитационных мероприятий, уменьшает вероятность восстановления трудоспособности [1, 2].

В современной медицине наблюдается повышенный интерес к разработке нефармакологических вмешательств, которые способны улучшить когнитивные способности пациентов с различными неврологическими заболеваниями. Большая часть недавних исследований была сосредоточена на компьютерных когнитивных тренингах (КТ) [1, 3, 4], хотя другие методы, такие как аэробные упражнения или транскраниальная магнитная стимуляция мозга, также изучались как средство для улучшения когнитивных способностей [5, 6]. Стоит отметить, что влияние тренировок на улучшение когнитивных функций неоднозначно. Ряд работ предполагает, что КТ могут улучшить нейропластичность и повлиять на такие функции мозга, как внимание, рабочая память и исполнительный контроль [7—9]. В других исследованиях получены менее эффективные результаты или даже отсутствие значимого эффекта от КТ [6, 9]. Таким образом, выявление тренирующих вмешательств, которые могут успешно улучшить когнитивные способности в самых разных группах населения, имеет высокую медико-социальную значимость. Поскольку существуют различия в эффективности тренинга у разных людей, а также в зависимости от типа тренинга [8], необходимо понять механизмы, которые способствуют эффективным тренирующим вмешательствам. Выявление надежных биомаркеров, которые могли бы предсказать, какие пациенты имеют наибольшую вероятность ответа на тот или иной вариант КТ, поможет клиницистам быть более информированными.

Перспективными методами наблюдения за динамикой состояния мозга под влиянием лечебного или тренирующего воздействия могут быть изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ) [10, 11], а также маркеры функционирования нейроваскулярной единицы (НВЕ), определяемые в периферической крови. Среди этих показателей кальций-связывающий белок S-100 (S100β), нейрон-специфическая енолаза (NSE), а также нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) [12, 13].

Следует отметить, что изменения BDNF продемонстрировали тесную связь с изменениями в мозге при фармакологических и нефармакологических вмешательствах, включая физические и когнитивные тренинги [12, 14]. Поэтому BDNF можно рассматривать как наиболее перспективный биомаркер для изучения процессов когнитивного восстановления.

Принимая во внимание вышесказанное, целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка маркеров НВЕ (S100β, NSE, BDNF) и показателей электрической активности головного мозга у пациентов, перенесших коронарное шунтирование (КШ) в условиях ИК, в зависимости от применения различных вариантов многозадачного КТ.

Материал и методы

В исследование было отобрано для участия 89 человек из общего количества пациентов, которые поступили в клинику для проведения планового КШ. Перед включением в исследование проводился нейропсихологический скрининг с использованием Монреальской шкалы когнитивной оценки (MoCA), опросников Спилбергера—Ханина и BDI-II (Beck Depression Inventory).

Критерии включения на предоперационном этапе были следующие: возраст 45 лет и старше, плановое КШ в условиях ИК, праворукость для исключения влияния полушарной асимметрии на ЭЭГ-данные, сумма баллов по шкале MoCA более или равна 18.

Критерии исключения: депрессивные симптомы (общий балл по шкале BDI-II более 16), тяжелые когнитивные нарушения (общий балл по шкале MoCA менее 18), жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма, IV функциональный класс NYHA, хроническая обструктивная болезнь легких, злокачественные новообразования, алкогольная и/или наркотическая зависимость, травмы и воспалительные заболевания центральной нервной системы, а также физическая невозможность осуществлять когнитивные и постуральные тренировки.

Плановое КШ проводилось для всех участников исследования в стандартных условиях. В раннем послеоперационном периоде и до выписки из стационара у пациентов не отмечалось значимых неблагоприятных кардиоваскулярных событий, а также психотических расстройств. При неосложненном течении раннего послеоперационного периода КШ в течение 1—2 дней пациенты находились в отделении интенсивной терапии. Далее, после пребывания в кардиологическом отделении, где проводилась восстанавливающая послеоперационная терапия, все участники исследования были выписаны из стационара на 11—12-е сутки. Пациенты обеих групп не отличались по основным клинико-анамнестическим показателям и параметрам интраоперационного периода (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-анамнестические характеристики и параметры интраоперационного периода обследованных пациентов

Расширенное тестирование психомоторных и исполнительных функций, внимания и кратковременной памяти выполнялось согласно батарее нейропсихологических тестов программного комплекса «Статус ПФ» за 1—2 дня до операции и на 10—12-е сутки после КШ [14]. Послеоперационные изменения когнитивных показателей оценивались индивидуально для каждого пациента. Процент изменения показателей рассчитывали по формуле:

Снижение послеоперационных показателей на 20% по сравнению с дооперационными в 20% тестов из тестовой батареи позволяло установить ПОКД. Интегральный индекс когнитивного состояния (ИКС) пациентов в постоперационный и послеоперационный периоды КШ был рассчитан согласно авторскому методу на основе определения среднего расстояния от значений пациента до референтных значений по следующей формуле:

где Y — значение перекодирования когнитивного показателя, Y1 — среднее значение времени реакции в тестах психомоторных и исполнительных функций, Y2 — среднее значение ошибок в тестах психомоторных и исполнительных функций, Y3 — среднее значение пропущенных сигналов в тестах психомоторных и исполнительных функций, Y4 — среднее значение показателя кратковременной памяти, Y5 — среднее значение показателя внимания.

Измерения концентраций маркеров НВЕ в сыворотке периферической крови проводились в трех временных точках исследования: за 1—2 дня до КШ, в течение первых 24 ч после операции и через 10—12 дней после КШ. После 12-часового периода голодания у каждого пациента использовали венопункцию для забора образцов цельной крови. Процедура получения сыворотки включала коагуляцию образцов цельной крови при комнатной температуре в течение 30 мин., а затем их центрифугирование при комнатной температуре в течение 15 мин. со скоростью 3000 об./мин. Собранную сыворотку хранили в полипропиленовых пробирках при температуре –70 °C до проведения анализа. Концентрации S100β и NSE количественно определяли с использованием коммерчески доступного иммуноферментного анализа ELISA (FUJIREBIO Diagnostics, Inc., Токио, Япония). Уровень BDNF в сыворотке крови измеряли с помощью набора для иммуноферментного анализа (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота, США) на планшет-ридере «Юниплан» («ПИКОН», Москва, Россия). Коэффициенты вариации внутри анализа составляли <10% для всех измерений.

Монополярная регистрация ЭЭГ (62 стандартных отведения международной системы 10—10; полоса пропускания 0,1—50,0 Гц, частота дискретизации 1000 Гц) проводилась в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами с помощью системы Neuvo SynAmps2 (Compumedics, Charlotte, NC, USA) с использованием модифицированной 64-канальной шапочки с Ag/AgCl электродами (QuikCap; Neurosoft, El Paso, TX, USA) в те же временные точки, что и определение когнитивного статуса [15]. Расчет показателей мощности биопотенциалов ЭЭГ в частотной полосе от 1 до 50 Гц был выполнен автоматически в программе Scan 4.5 (Compumedics, Charlotte, NC, USA). Показатели усреднили для тета-1 (4—6 Гц), тета-2 (6—8 Гц), альфа-1 (8—10 Гц), альфа-2 (10—13 Гц), бета-1 (13—20 Гц) и бета-2 (20—30 Гц) диапазонов.

Для восстановления когнитивных функций в раннем послеоперационном периоде КШ использовали два различных варианта: КТI — постуральный тренинг с помощью аппаратно-программного стабилографического комплекса «Стабилан-01-2» (Таганрог, Россия) и одновременное решение одной из трех последовательно используемых когнитивных задач (обратный счет, вербальная беглость и задание открытого типа «Необычное использование обычного предмета»); КТII — зрительно-моторная реакция с помощью программного психофизиологического комплекса Status PF и одновременное решение, как и в КТI, одной из трех последовательно используемых когнитивных задач. Все тренинги проводились ежедневно, с 3—4-го дня послеоперационного периода, в первой половине дня, в условиях специализированного помещения. Продолжительность 1 сеанса тренинга составляла около 5—7 мин. в первые дни курса, достигая 15—20 мин. к моменту выписки пациента. Среднее количество тренировок в группе КТI составило 5,6, а в группе КТII — 5,3.

Исследование проводилось с соблюдением принципов надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и Хельсинкской декларации. Этический комитет НИИ КПССЗ одобрил протокол исследования. Все участники дали письменное информированное согласие перед включением в исследование.

Для статистического анализа использовался программный пакет STATISTICA 10.0 (StatSoft, Tulsa, OK, USA). Исследуемые данные, такие как клинико-анамнестические характеристики и когнитивные показатели, не имели нормального распределения и подвергались непараметрическим методам статистического анализа, с использованием критерия Манна—Уитни. Показатели ЭЭГ нормализовались путем логарифмирования и анализировались с помощью дисперсионного анализа ANOVA.

Результаты

Сравнительный анализ маркеров НВЕ позволил установить, что концентрация NSE в периферической крови на протяжении всего периоперационного периода КШ не отличалась между исследованными группами. У пациентов как с КТI, так и с КТII наблюдалось повышение концентрации белка S100β в периферической крови на 1—2-е сутки после КШ, с последующей тенденцией к снижению на 10—12-е сутки после операции. Однако межгрупповых различий по данному показателю установлено не было. В обеих группах наблюдалось снижение концентраций BDNF в периферической крови на 1-е сутки после операции, однако к 10—12-м суткам КШ у пациентов с КТI концентрации BDNF в периферической крови были значимо выше по сравнению с пациентами с КТII (p=0,035) (рисунок).

Концентрации маркеров НВE (NSE, S-100β, BDNF) в сыворотке периферической крови пациентов в зависимости от применения разных вариантов многозадачного тренинга.

Согласно результатам проведенного корреляционного анализа у пациентов с КТI к концу раннего послеоперационного периода низкие концентрации в периферической крови белка S100β и NSE ассоциировались с высокими значениями интегральных показателей памяти и общего интегрального показателя когнитивного статуса (p=0,02 и p=0,0016 соответственно), тогда как у пациентов с КТII подобные ассоциации наблюдались только между концентрациями BDNF в периферической крови и интегральным показателем нейродинамики (p=0,02) (табл. 2).

Таблица 2. Корреляционные связи интегральных показателей когнитивного статуса и показателей НВЕ у пациентов в зависимости от применения разных вариантов многозадачного КТ

Далее был проведен сравнительный анализ показателей биоэлектрической активности коры мозга у пациентов с разными вариантами многозадачного тренинга. Дисперсионный анализ (ANOVA) показателей суммарной мощности биопотенциалов ЭЭГ с выделением факторов: ГРУППА (2 уровня: пациенты с наличием и отсутствием тренинга) ·ВРЕМЯ ИССЛЕДОВАНИЯ (2 уровня: до и после операции)·ДИАПАЗОН (тета-1 (4—6 Гц), тета-2 (6—8 Гц), альфа-1 (8—10 Гц), альфа-2 (10—13 Гц), бета-1 (13—20 Гц), бета-2 (20—30 Гц)) ПОКД (2 уровня: есть/нет) позволил установить значимость ряда факторов и взаимодействий (табл. 3). Методом плановых контрастов были подробно проанализированы статистически значимые взаимодействия факторов ГРУППА·ПОКД и ВРЕМЯ ИССЛЕДОВАНИЯ·ДИАПАЗОН·ГРУППА·ПОКД, так как они демонстрируют влияние успешного и неуспешного прохождения когнитивной реабилитации на изменения электрической активности мозга. Установлено, что только в случае успеха тренинга пациенты группы КТI отличались большими предоперационными показателями альфа-1 и альфа-2 активности по сравнению с пациентами КТII (p=0,007 и p=0,02, соответственно).

Таблица 3. Результаты дисперсионного анализа (ANOVA) мощности биопотенциалов ЭЭГ-ритмов у пациентов, перенесших КШ, в зависимости от прохождения КТ с использованием зрительно-моторной реакции и когнитивных компонентов или постурального и когнитивных компонентов

Обсуждение

Результаты настоящей работы продемонстрировали, что наибольшие значения концентрации белка S100β как у пациентов с КТI, так и с КТII были обнаружены на 1—2-е сутки после КШ с последующим значимым снижением на 10—12-е сутки до дооперационных значений только у пациентов с КТII. Также на фоне проведения КТI низкие концентрации белка S100β и NSE ассоциировались с более высокими показателями когнитивного статуса, таких как память и общий интегральный показатель когнитивного статуса. У пациентов с КТII более высокие концентрации BDNF ассоциировались с более высокими показателями внимания и на 10—12-е сутки КШ у были значимо выше по сравнению с пациентами с КТII.

Доказано, что КШ и другие хирургические вмешательства с использованием ИК могут привести к повреждению головного мозга [15, 16]. В исследовании H. Tachibana и соавт. [16] МРТ выявила у 20,1% пациентов после КШ немые инфаркты головного мозга. Также установлено, что у пациентов, перенесших кардиохирургическую операцию, вероятность развития ПОКД выше в раннем послеоперационном периоде и составляет примерно 50—70% [2, 17, 18].

В современных исследованиях была продемонстрирована способность белка S100β обнаруживать структурные и функциональные повреждения головного мозга у кардиохирургических пациентов [14, 19]. Было показано, что у пациентов, прошедших короткий курс предоперационного физического тренинга, наблюдались более низкие концентрации S100β в сыворотке крови в первые 24 ч после КШ по сравнению с пациентами без такого тренинга. Эти данные согласуются с полученными в нашем исследовании. Можно предполагать, что повышение концентрации белка S100β у всех пациентов свидетельствует о развитии на 1—2-е сутки после КШ мозгового повреждения, что подтверждается наличием у пациентов ПОКД на 2—3-е сутки после операции, перед началом проведения КТ. Наблюдающаяся тенденция к снижению этого показателя после проведения КТ на 10—12-е сутки после КШ может говорить о уменьшении проявлений повреждения головного мозга.

Что же касается изменений BDNF, то есть доказательства, что он может быть посредником пластических изменений, лежащих в основе формирования процессов памяти, обучения и пространственного мышления [20]. Ранее были представлены доказательства повышения концентраций BDNF при использовании различных протоколов КТ [21, 22].

Среди существующих методов нейровизуализации, ЭЭГ-паттерны непосредственно в режиме реального времени отражают электрическую активность мозга [23]. Получены данные, что электрическая активность мозга у пациентов с ишемическими изменениями мозгового кровотока имеет специфические характеристики [24]. В работе N.K. Al-Qazzaz и соавт. [25] обнаружено, что степень сложности ЭЭГ была значительно ниже у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями по сравнению со здоровыми людьми. Показано, что снижение мощности альфа-активности является чувствительным маркером нейродегенерации [26, 27]. В настоящей работе выявлено, что пациенты с успешным прохождением КТ с постуральным компонентом в виде отсутствия ПОКД на 11—12-е сутки после операции имели более высокий предоперационный уровень альфа-активности по сравнению с пациентами группы тренинга с простой зрительно-моторной задачей. Можно предполагать, что это связано с большим объемом мозгового резерва у этих пациентов, что и обусловило успех данного вида тренинга у пациентов, перенесших КШ. Влияние КТ на функциональную организацию и активацию компенсаторных ресурсов мозга было показано ранее. В работе L.A. Zhavoronkova и соавт. [28] обнаружено увеличение активности локальных нейронных сетей при комбинированном тренинге, включающем физическую активность и когнитивную нагрузку.

Заключение

Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют предполагать, что КШ в условиях ИК вызывает каскад сложных, в значительной степени неизученных, патогенетических процессов в головном мозге. Наиболее вероятными причинами повреждения головного мозга являются нейровоспаление и ишемия/реперфузия его структур, вызванные ИК. Относительно короткий курс КТ способствовал активизации нейропластичности за счет повышения экспрессии BDNF и у части пациентов за счет исходного более благоприятного состояния мозговой активности уменьшал проявления ПОКД в раннем послеоперационном периоде КШ.

Следует отметить, что изучение механизмов, лежащих в основе послеоперационного снижения когнитивных функций у кардиохирургических больных, и поиск новых биомаркеров, обладающих высокой диагностической и прогностической способностью, а также отражающих эффективность восстанавливающих процедур, является клинически значимым. Необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания и персонификации когнитивной реабилитации кардиохирургических пациентов с учетом полученных данных о функционировании НВЕ.

Исследование выполнено при финансовой поддержке министерства науки и образования Российской Федерации (фундаментальная тема №122012000364-5 от 20.01.2022). Спонсор не участвовал в разработке дизайна исследования, сборе, анализе, интерпретации данных, написании этой статьи или решении представить ее для публикации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.