Результаты и обсуждение

Проблема менингиом изучалась в Институте нейрохирургии с момента его основания [1]. Первым куратором этого направления исследований был К.Г. Тэриан [7], который в 1937 г. защитил диссертацию и в 1941 г. опубликовал монографию «Менингиомы головного мозга». Программа исследований по проблеме менингиом была принята в 1937 г. на Третьей сессии Нейрохирургического совета, но подготовка к войне внесла коррективы в научную проблематику. С началом войны нейроонкологические исследования прекратились. Произошло резкое снижение числа оперированных больных при росте послеоперационной летальности (рис. 1).

Так, если в 1940 г. в институте оперированы 37 больных с менингиомами при уровне послеоперационной летальности 35%, то с 1942 по 1944 г. включительно оперированы всего 24 больных, из них скончались 11 (45,8%).

В послевоенные годы научная разработка проблемы менингиом возобновилась. Наряду с ростом числа больных наблюдалось постепенное снижение послеоперационной летальности. Уверенное снижение последнего показателя при менингиомах началось с 1975 г., что связано с повышением точности диагностики и началом применения в лечении опухолей микрохирургической техники. В течение последующих 8 лет этот показатель снизился до 2% и в последнее десятилетие составляет около 1%. Большинство летальных исходов сегодня обусловлено сопутствующей патологией.

Улучшение результатов лечения больных с менингиомами произошло на фоне внедрения в повседневную практику современных методов нейровизуализации — трехмерной КТ- и МР-ангиографии, перфузионных исследований и т.д., позволяющих оценить не только отношение опухоли к окружающим структурам, но и степень ее кровоснабжения, хирургическую плотность, вероятность инфильтрации мозга.

Примечательно, что снижение послеоперационной летальности произошло одновременно с изменением контингента больных (рис. 2).

В 1932—1939 гг. в материале Института нейрохирургии среди больных с менингиомами 72% составляли пациенты с опухолями парасагиттальной и конвекситальной локализации. К 1985 г. их доля уменьшилась до 51% при одновременном увеличении доли больных с менингиомами основания черепа. Сегодня это соотношение еще больше изменилось, больные с парасагиттальными и конвекситальными менингиомами составляют 34%, большинство операций выполняется по поводу менингиом основания черепа и распространенных опухолей, захватывающих более одной анатомической области. Эта тенденция объясняется тем, что в институт поступают больные с наиболее сложной патологией (в том числе с базальными менингиомами). Больных с конвекситальными опухолями преимущественно оперируют на местах.

Следует отметить, что если с 1932 по 1959 г. включительно в институте были оперированы всего 100 больных с менингиомами основания задней черепной ямки (при уровне послеоперационной летальности 22%), то точно такое число больных было оперировано за один 2011 г. (при летальности 0%).

Функциональные результаты операций также улучшились. Динамика индекса Карновского [15] при выписке и через 1 год после операции прослежена в группе больных с парасагиттальными менингиомами (рис. 3).

Как видно на рис. 3, если в начале 60-х годов XX века «среднестатистический» больной при выписке из института был нетрудоспособен, то сегодня он может быстро вернуться к привычной деятельности.

Произошло изменение полового состава популяции больных с менингиомами в институте. Со времен Кушинга сообщалось о существенном преобладании среди больных с менингиомами женщин [12]. Сегодня, по данным Центрального регистра опухолей мозга США, это соотношение составляет 2,2:1 [13]. Однако в нашем материале (рис. 4)

в советский период до середины 80-х годов соотношение женщин и мужчин было 1,27:1, т.е. преобладание женщин было не столь значительным. В последние же 10 лет соотношение стало вполне соответствовать «западным стандартам», составляя 2,7:1. Мы не можем объяснить происхождение выявленной закономерности. Возможно, это представит интерес для социологов.

На протяжении всей истории Института нейрохирургии огромное внимание уделялось изучению катамнеза оперированных больных. Сохранялась вся переписка, данные поликлинических осмотров, проводилось анкетирование, опросы и т.д. При анализе этого материала установлено, что частота рецидивов менингиом в течение 15 лет и более после первичной операции снизилась с 40% в 60-е годы до 29% к 1996 г. (рис. 5).

Экстраполяция выявленной закономерности позволяет предположить, что средний риск рецидива или продолженного роста внутричерепных менингиом у оперируемых сегодня больных составляет около 25%. В крупнейших опубликованных сериях наблюдений (ни одна из которых не превышает 1000 случаев) приводятся сопоставимые цифры. Этот показатель не может считаться удовлетворительным. Очевидно, что рецидивирование менингиом является сегодня главной проблемой в лечении больных с этими распространенными опухолями.

Факторами, независимо влияющими на вероятность рецидива менингиомы, являются радикальность первичной операции, гистологическая злокачественность опухоли и проведение лучевого лечения [14].

Наши данные (на примере группы больных с парасагиттальными менингиомами) подтверждают существенное значение радикальности оперативного вмешательства (рис. 6).

Однако, как видно на рис. 6, даже после операций максимальной степени радикальности (тип 1 по D. Simpson [22]), выполненных до 1995 г., вероятность рецидива парасагиттальной менингиомы к 15 годам после операции достигала 25%.

Одной из причин может быть субъективизм оценки степени радикальности удаления менингиом. Классической для докомпьютерной эры стала работа K. Skullerud и A. Loken (1974), обнаруживших на вскрытии макроскопические остатки опухоли в 21% случаев «радикального» ее удаления [23]. Современные методы нейровизуализации не позволяют идентифицировать опухоль менее 1 мм в диаметре, в том числе небольшие остатки опухолевой инфильтрации мозга, его оболочек, сосудов и нервов. Очевидно, что объективная верификация 1, 2 и 3-й степени радикальности операции по Симпсону [22] и сегодня не представляется возможной.

Главной причиной высокой частоты рецидивирования менингиом, даже после видимо полного их удаления, является невозможность соблюдения в ходе операции правил онкологической абластики. Поскольку опухоль не может быть удалена в блоке с окружающими тканями, а удаляется обычно фрагментированием, очевидно, что после даже самого радикального вмешательства в ране остаются миллионы или (чаще) миллиарды опухолевых клеток (напомним, в 1 мм3 ткани опухоли содержится 108 клеток). Все операции в нейроонкологии, даже кажущиеся радикальными, являются по сути циторедуктивными, в ходе которых осуществляется удаление большей или меньшей части, но никогда не всей опухоли. Судьба остающихся в ране опухолевых клеток зависит от их числа, сохранности кровоснабжения, молекулярно-биологической характеристики (определяющей «биологическое поведение» менингиомы), ряда недостаточно изученных факторов, включая иммунную реакцию организма, и применения дополнительных методов лечения.

Перспективы улучшения результатов лечения менингиом связаны с продолжением разработки эффективных способов уменьшения числа имеющихся в организме больного опухолевых клеток. На сегодня доказанно эффективными являются два метода:

— хирургическое вмешательство;

— лучевая терапия и радиохирургия.

Хирургия. Как уже говорилось, первым исторически и остающимся наиболее эффективным способом лечения больных с менингиомами является максимально радикальное хирургическое вмешательство. Как и другие крупные клиники развитых стран, в последние десятилетия XX века Институт нейрохирургии прошел период разработки и внедрения в практику экстенсивных хирургических доступов к труднодоступным менингиомам основания черепа. Были освоены и при необходимости модифицированы методы пластического закрытия формирующихся дефектов. Предложенное В.А. Черекаевым [11] использование жирового тела щеки является приоритетным. Было выполнено 34 реконструктивных вмешательства на верхнем сагиттальном синусе. Радикальность хирургических вмешательств при менингиомах основания задней черепной ямки достигла 81% [8].

Однако по мере накопления опыта установлено, что экстенсивные нейрохирургические доступы достоверно ухудшают качество жизни больных в послеоперационном периоде [18]. Нами выявлен факт ухудшения качества жизни больных после реконструкции или резекции блокированного опухолью верхнего сагиттального синуса кзади от коронарного шва. Поскольку хирургическое вмешательство в последние десятилетия перестало быть единственным способом лечения менингиом, в современной нейрохирургии утвердилось положение о том, что операция не должна приводить к дополнительной стойкой инвалидизации больного.

Потенциально эффективным методом, позволяющим повысить радикальность удаления менингиом, является интраоперационная фотодинамическая диагностика, используемая для более точного определения распространенности опухолевого поражения. Эта проблема разрабатывается группой ученых под руководством акад. РАН и РАМН А.А. Потапова [6].

Однако возможности кардинального повышения радикальности операций без ухудшения функциональных результатов на нынешнем этапе развития нейрохирургической техники представляются весьма ограниченными.

Лучевая терапия. В течение многих лет менингиомы считались резистентными к лучевой терапии. Такого мнения придерживались практически все исследователи, включая К.Г. Тэриана [7], Г.А. Габибова [2] и D. Simpson [22]. Соответственно, лучевая терапия применялась редко, что по принципу «порочного круга» затрудняло суждение о ее эффективности в связи с незначительным числом наблюдений. Так, в Институте нейрохирургии к 1985 г. лучевое лечение по поводу менингиом получили 13 больных [4]. Для сравнения — к 1984 г. в Колумбийском университете (США) лучевая терапия проведена 12 больным с менингиомами, причем только с анапластическими [10].

В 1980 г. J. Yamashita и соавт. [28] продемонстрировали отдельные наблюдения существенного увеличения межрецидивного периода при облучении рецидивирующих менингиом. После этого лучевая терапия стала использоваться шире, и стало очевидно, что ее применение существенно улучшает результаты лечения радикально неудаленных, биологически агрессивных и гистологически злокачественных менингиом.

Сегодня традиционная лучевая терапия применяется при всех злокачественных менингиомах в послеоперационном периоде [19], а также при рецидивах доброкачественных радикально неоперабельных менингиом [24]. Результаты лечения в этом случае улучшаются не менее чем в 2 раза [9].

Однако традиционная лучевая терапия в связи с физическими характеристиками пучков используемых частиц достигла предела возможностей метода, поскольку невысокий пространственный градиент дозы при подведении к очагу высоких доз радиации неизбежно увеличивает число осложнений, даже при трехмерном компьютерном планировании [5].

Выходом в сложившейся ситуации представляется внедрение в широкую практику прецизионных, стереотаксически ориентированных лучевых методик, обеспечивающих летальные для клеток дозы во всем объеме опухоли с минимальным повреждением окружающих тканей, т.е. трехмерной конформной радиотерапии и радиохирургии. Развитие технологий привело к тому, что прецизионное облучение в последние годы стало реальной альтернативой хирургическому удалению менингиомы.

Сегодня считается, что лучевое лечение по сравнению с хирургическим сопровождается существенно меньшим риском осложнений и позволяет добиться контроля опухолевого роста, сопоставимого с таковым после радикальной операции [21]. Облучение доброкачественных менингиом при помощи современных методик (радиохирургии и стереотаксической конформной радиотерапии) позволяет добиться высоких значений контроля опухолевого роста (более 90% в течение 10 лет) при небольшом числе осложнений (0—8%)[16, 19].

На конец 2011 г. в отделении радиологии Института нейрохирургии лучевое лечение получили 2280 больных с менингиомами.

Радиохирургическое облучение применяли при солитарных или множественных менингиомах небольшого размера (до 3—3,5 см в диаметре). При радиохирургическом облучении доброкачественных менингиом обычно использовали краевые дозы порядка 14 Гр (Гамма-нож) (рис. 7)

или средние дозы 15—17 Гр (КиберНож, Новалис).

Облучение в режиме классического фракционирования применяли при больших менингиомах, а также при включении в опухоль передних отделов зрительного пути и выраженной компрессии ствола головного мозга. Учитывая четкие границы опухоли и необходимость защиты «критических» структур, при доброкачественных менингиомах стереотаксическую конформную лучевую терапию проводили на установке Новалис в разовой очаговой дозе (РОД) 1,8—2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 50—54 Гр.

В значительной части случаев лучевое лечение позволило добиться стабилизации размеров опухоли и симптомов. Контроль роста опухоли при среднем периоде наблюдения 31,6 мес составил 96,8%. При этом у 53% больных отмечен частичный ответ опухоли — уменьшение ее объема в среднем на 3,25 см³ (0,2—12,6 см³), или на 16% (0,3—45,3%). Полный или частичный регресс симптомов после облучения наблюдался в 43% случаев, в том числе у 35% больных произошло улучшение зрительных функций при их исходном снижении. Нарастание симптомов отмечено в 8,7% случаев, обычно при использовании большей дозы. Применение РОД 1,8 Гр до СОД 54 Гр в изоцентре ассоциировано с минимальным риском осложнений.

На рис. 8

представлен результат лучевого лечения больной с менингиомой медиальных отделов средней черепной ямки слева на линейном ускорителе Новалис. В течение 1 года объем опухоли уменьшился с 13,5 до 9 см³, или на 33,3%. Нормализовалось поле зрения левого глаза.

На рис. 9

— еще один пример эффекта стереотаксической конформной лучевой терапии на установке Новалис. Через 2 года после облучения частично удаленной труднодоступной менингиомы основания черепа наблюдается уменьшение остатка опухоли и восстановление зрительных функций.

Стереотаксическая лучевая терапия является единственным возможным методом лечения больных с менингиомами зрительного нерва при сохранной зрительной функции. Облучение у таких пациентов позволяет не только остановить рост опухоли, но и стабилизировать или улучшить зрительные функции. Пример такого лечения представлен на рис. 10.

Злокачественные — анапластические менингиомы требуют более агрессивного подхода. Эти опухоли обычно облучают в режиме классического фракционирования до СОД 56—60 Гр с краевым захватом окружающих опухоль тканей порядка 1 см.

Гипофракционирование, т.е. использование от 3 фракций по 6—8 Гр до 7 фракций по 4,5—5 Гр — наименее однозначная, но наиболее перспективная методика облучения менингиом [3]. Этот метод сочетает преимущества радиохирургии с меньшей нагрузкой на критические структуры. В Институте нейрохирургии облучение по данной методике проводится преимущественно с использованием установки КиберНож. Применение гипофракционированного облучения особенно показано при большом объеме мишени (более 14 см³), когда проведение радиохирургии опасно. Методика множественных пучков и инвертированное планирование, реализованные на аппарате КиберНож, позволяют облучать в режиме гипофракционирования менингиомы сложной формы, а также множественные менингиомы (до 12 в представленном случае на рис. 11).

В течение многих лет лучевые методы считались вспомогательными, дополняющими результаты хирургического вмешательства. Сложился даже термин — «адъювантная лучевая терапия». Однако сегодня в ряде случаев роли хирурга и радиолога меняются. При распространенных труднодоступных менингиомах радиолог с медицинским физиком часто ставят перед хирургом задачу уменьшения объема опухоли и/или создания пространства между опухолью и «критическими» структурами — зрительными нервами, хиазмой, стволом мозга. Такой комплексный, мультидисциплинарный подход обеспечивает оптимальные результаты лечения ранее инкурабельных больных.

Независимым фактором, влияющим на результаты лечения менингиом, является гистологическая злокачественность опухоли [14]. Этот фактор является независимым не только в статистическом смысле, т.е. по результатам мультивариантного анализа не связанным с радикальностью операции и проведением лучевой терапии, но и по сути, независимым от имеющихся сегодня в арсенале врача возможностей. Все нейрохирурги сталкивались с ситуациями, когда менингиома, несмотря на комплексное лечение, быстро прогрессирует и приводит к смерти больного.

Методы, позволяющие помочь больному в таких сложных случаях, пока находятся в стадии разработки. Клинических рекомендаций по химиотерапии цитостатиками, ингибиторами ангиогенеза и иммунотерапии (препараты интерферонов) при менингиомах на сегодня не существует. Как и в других крупных клиниках мира, в Институте нейрохирургии ведутся разработки этой проблемы. Также изучаются возможности применения ингибиторов циклооксигеназы 2 (целекоксиб), антагонистов кальция (верапамил), антагонистов прогестерона, ретиноевой кислоты и др.

Весьма эффективным вспомогательным препаратом является дексаметазон. Механизм его действия связан в первую очередь со значительным (в 3,2 раза) по сравнению с изолинией снижением экспрессии клетками опухоли фактора роста эндотелия сосудов [26] и других «ангиогенинов». Эти белки, попадая в ткань мозга через область контакта опухоли с пиальной оболочкой, стимулируют ангиогенез, обеспечивающий метаболизм прогрессирующей опухоли, и являются главным фактором, вызывающим перитуморозный отек мозга. Последний является, по сути, саногенетическим механизмом, обеспечивающим снижение концентрации ангиогенинов в межклеточных пространствах за счет разбавления, что препятствует патологическому ангиогенезу в веществе мозга. Противоотечный эффект глюкокортикостероидов связан с депрессией выработки ангиогенинов (и, возможно, металлопротеаз) клетками опухоли, соответственно эти препараты бесполезны при травматическом и ишемическом отеке мозга.

Несмотря на то что менингиома является наиболее изученной в молекулярно-биологическом плане плотной опухолью у человека [29] и на ее модели предполагалось создать общую теорию онкогенеза, работа по изучению генетики менингиом и клинического применения выявленных закономерностей далека от завершения. Исследования молекулярной биологии менингиом проводятся в институте в сотрудничестве с А.Г. Коршуновым (сегодня Гейдельберг, Германия).

В рутинную практику института внедрено определение индекса мечения пролиферативной активности пролиферирующих клеток Ki-67 (рис. 12).

Показано, что индекс мечения Ki-67 более 4% однозначно свидетельствует о биологической злокачественности менингиомы.

При исследовании препаратов удаленных менингиом методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) установлена прогностическая значимость делеции хромосомы 9, которая была выявлена в 31% случаев рецидивирующих менингиом и только в 9% случаев нерецидивировавших опухолей. Делеция локуса 9p21 выявлена только в группе злокачественных менингиом (рис. 13).

Работа А.Г. Коршунова, В.А. Черекаева и А.Х. Бекяшева, посвященная описанию ассоциированных с прогрессией менингиомы хромосомных аберраций, была признана лучшей на 13-м Европейском конгрессе нейрохирургов в Глазго [17].

Реальные перспективы могут быть связаны со скринингом и соответственно ранней диагностикой менингиом. С начала XXI века в онкологии широко изучается возможность диагностики опухолей путем определения аутоантител к антигенам, ассоциированным с опухолевой трансформацией клетки [25]. N. Ludwig и соавт. [20] в 2011 г. впервые показали возможность диагностики менингиом по аутоантителам в сыворотке крови со специфичностью 95,6%, чувствительностью 91,8% и точностью 93,8%. По мере расширения набора используемых при тестировании рекомбинантных белков точность метода может быть повышена.

Хотя скрининговые методы пока не внедрены в практику, в последние годы в связи с широким использованием КТ и МРТ существенно увеличилась выявляемость небольших менингиом, никак клинически не проявляющихся. В отношении случайно выявленных и не вызывающих перитуморозный отек мозга менингиом оптимальной является выжидательная тактика. Таким больным следует повторить МРТ с контрастным усилением через 3 мес, затем, в случае отсутствия прогрессирования опухоли — еще через 3 мес, затем — 1 раз в 6 мес. Лечение — хирургическое или лучевое — показано в случаях: увеличения размеров опухоли, возникновения перитуморозного отека мозга и появления клинических симптомов. Конечно, в каждой конкретной ситуации решение должно приниматься индивидуально, особенно если размеры случайно выявленной менингиомы превышают 2 см и она расположена вблизи функционально важных структур, но в большинстве наблюдений факт случайной диагностики внутричерепной менингиомы не является показанием к лечению.

При успешном внедрении в клиническую практику ранней диагностики менингиом следует ожидать значительного уменьшения числа больных, которым потребуется нейрохирургическое вмешательство. В случае верифицированного прогрессирования небольшой менингиомы методом выбора станет, вероятно, радиохирургия или стереотаксически ориентированная лучевая терапия. Однако, учитывая длительный срок между моментом возникновения опухоли и появлением клинических симптомов (ориентировочно 20—30 лет, по данным J. Wiemels и соавт. [27]), даже при быстром внедрении методики скрининга в практику рассчитывать на существенное снижение числа оперируемых больных в ближайшие десятилетия не приходится.