Список сокращений

ЦНС — центральная нервная система

ИМ — индекс метки

КТ — компьютерная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

Первичные меланоцитарные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) представляют собой целый спектр редких новообразований, включающий как доброкачественные, так и злокачественные неопластические процессы. К данной группе опухолей, согласно классификации ВОЗ 2016 г., относятся оболочечные меланоцитоз, меланоцитома, меланома и меланоматоз. Они могут иметь ограниченный или диффузный характер роста, распространяясь по оболочкам [1].

Впервые первичная меланоцитома ЦНС описана C. Limas и F. Tio в 1972 г. [2]. В структуре первичных опухолей головного мозга менингеальная меланоцитома составляет лишь 0,06—0,1%. Ежегодная заболеваемость оценивается как 1 случай на 10 млн человек [1]. Отсутствие четких клинических критериев и неточность терминологии обусловливают отсутствие в мировой литературе статистически значимой информации относительно частоты выявления меланоцитом [1]. К настоящему времени, согласно данным мировой литературы [1, 3, 4], зарегистрировано от 13 до 30 случаев диагностики подобных опухолей, большинство из которых локализованы в грудном или шейном отделе позвоночника [1].

Первичная меланоцитома пинеальной области является еще более редким новообразованием, и, по данным литературы [5, 6], на сегодняшний день зарегистрировано лишь два таких наблюдения.

В данной работе описан еще один случай меланоцитомы пинеальной области.

Больной М., 67 лет, поступил в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» с жалобами на снижение силы в ногах, нарушение памяти, ухудшение зрения, чувство слабости в левой руке и возникновение тремора при ее сжимании. Болезнь дебютировала в 2014 г. с появления чувства слабости в левой руке, в связи с чем больной обратился к неврологу по месту жительства. По рекомендации невролога проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. В результате обследования выявлена опухоль пинеальной области, интенсивно и гомогенно накапливающая контрастное вещество, размером 2,5×1,9×2,0 см, без признаков окклюзионной гидроцефалии. Больной консультирован нейрохирургом по месту жительства, который рекомендовал наблюдение в динамике и выполнение МРТ каждые 6 мес. До августа 2017 г. пациент чувствовал себя удовлетворительно, при контрольных обследованиях с помощью МРТ опухолевая прогрессия не выявлена. В сентябре 2017 г. состояние больного резко ухудшилось, появились шаткость походки, снижение зрения и периодическое недержание мочи. Больному проведено контрольное обследование (МРТ), установлен диагноз: опухоль пинеальной области, окклюзионная гидроцефалия. Направлен в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко».

При поступлении состояние больного средней тяжести. При неврологическом осмотре на фоне отсутствия признаков внутричерепной гипертензии отмечались умеренные мнестические расстройства, периодическое недержание мочи, нарушения статики и походки. Четких глазодвигательных нарушений не было, однако с учетом жалоб больного не исключалось наличие мягкой стволовой симптоматики уровня медиального продольного пучка.

Картина, полученная при МРТ, представлена на рис. 1.

На серии аксиальных, сагиттальных и фронтальных томограмм головного мозга определялось объемное образование, с четкими ровными контурами, расположенное в пинеальной области, с дорсолатеральным распространением влево. На коронарной плоскости опухоль плотно прилегала к краю намета слева (см. рис. 1, а—в). Опухоль резко деформировала средний мозг, но четко прослеживалась граница между опухолью и стволом головного мозга (см. рис. 1, г). Визуализировался небольшой перитуморозный и перивентрикулярный отек (см. рис. 1, д). Максимальный размер образования составлял до 20×26×21 мм.

В связи с наличием опухоли пинеальной области и окклюзионной гидроцефалии 19.09.17 выполнена операция удаления опухоли вырезки намета и верхних отделов червя мозжечка слева. Под эндотрахеальным наркозом в положении больного сидя произведен линейный разрез мягких тканей в шейно-затылочной области по средней линии. Края раны разведены. Осуществлена костно-пластическая трепанация над гемисферами мозжечка с обнажением нижних краев поперечных синусов. Твердая мозговая оболочка умеренно напряжена, она вскрыта полуовальным разрезом с основанием, обращенным к синусам. Осуществлен доступ к пинеальной области над правой гемисферой мозжечка к области вырезки тенториального намета. Произведено рассечение тенториального намета в связи с необходимостью доступа к опухоли. У проксимальных отделов прямого синуса обнаружена опухоль. Браншами пинцета раздвинуты поверхностные отделы опухоли, при этом вскрылась кистозная полость с ксантохромным содержимым.

На глубине нескольких миллиметров обнаружена опухолевая ткань практически черно-аспидного цвета, неоднородной структуры. Периферические ее участки представлены скоплением меланина, сравнительно мягкой консистенции, которые удавалось удалять с помощью кусачек и ультразвукового отсоса. Глубже располагались фрагменты опухоли с очень плотной стромой, которую приходилось рассекать на фрагменты микрохирургическими ножницами. В строме опухоли также имелась папилломатозная ткань черного цвета. Наиболее сложным оказалось удаление опухоли в каудальных отделах и с левой стороны, поскольку она была практически недоступна прямому обзору. На заключительном этапе при удалении опухоли наблюдалось весьма интенсивное кровотечение. Обнаружены довольно крупные артериальные ветви, которые располагались по заднему полюсу опухоли. Они коагулированы и пересечены. Кроме этого, с правой стороны имелся небольшой, обильно кровоснабжаемый узел опухоли, который удалось удалить лишь в конце операции. По всей вероятности, это было место исходного роста опухоли, скорее всего из края тенториального намета. Этот небольшой фрагмент опухоли тщательно коагулирован, кровотечение практически полностью прекратилось. После выполнения гемостаза твердая мозговая оболочка зашита наглухо. Кость уложена на место и фиксирована костными швами. Произведено послойное зашивание мягких тканей. Результат срочной биопсии — доброкачественная, меланоматозная опухоль, возможно, менингиома.

По данным окончательной биопсии: фрагменты опухолевой ткани, состоящей из удлиненных клеток, имеющих тенденцию к формированию «гнездных» структур, с фокальными отложениями пигмента (рис. 2, а,

Послеоперационный период протекал тяжело. В неврологическом статусе отмечались признаки неврологического дефицита. Объективно выявлялись угнетение сознания до сопора, тетрапарез со снижением мышечного тонуса слева, оживлением сухожильных рефлексов справа, выраженные глазодвигательные расстройства: ротация взора вверх, расходящееся косоглазие, симптом Мажанди.

По данным МРТ головного мозга от 21.09.17, остатков опухоли в режиме Т1 не обнаружено (рис. 3, а,

Пациент находился на стационарном лечении длительное время. На фоне проводимой комплексной терапии отмечалось улучшение состояния, больной стал передвигаться в пределах палаты, выполнять инструкции. Сохранились разностояние глазных яблок по вертикали и левосторонний гемипарез до 4 баллов. Переведен в реабилитационный центр для дальнейшего лечения.

Меланоцитома представляет собой медленно растущее доброкачественное новообразование. Максимальный уровень заболеваемости наблюдается у людей в возрасте 40—50 лет. Меланоцитома локализуется чаще всего в шейном и грудном отделах позвоночного столба, задней черепной ямке и меккелевой полости, что, вероятно, связано с более высокой плотностью меланоцитов в нормальных мозговых оболочках на этих участках. Гистологически меланоцитомы состоят из хорошо дифференцированных меланоцитов с разной степенью пигментации, демонстрирующих нерезко выраженную клеточную и ядерную атипию и низкую пролиферативную активность (до одного митоза на 10 полей зрения с увеличением ×400) [6]. Генетически данный вид опухолей характеризуется наличием точковых мутаций в генах GNAQ или GNA11, часто с вовлечением кодона 209. Такие же мутации присутствуют в клетках увеальной меланомы и синего невуса, метастазирующих в ЦНС. Наиболее типичными цитогенетическими перестройками считаются делеции участков хромосомы 3 и длинного плеча хромосомы 6. Для иммуногистохимической верификации меланоцитомы применяются маркеры Melan-A и меланосомный HMB-45, при этом те же маркеры экспрессируются и в меланомах ЦНС.

Как и другие меланоцитарные новообразования, первичные меланоцитарные опухоли ЦНС развиваются из меланоцитов, происходящих из клеток нервного гребня [7]. Предшественники меланоцитов, так называемые меланобласты, мигрируют во время эмбрионального развития, в основном, через дорсолатеральный путь и перемещаются в кожу в ходе I триместра беременности [8]. Меньшее количество меланобластов проникает в слизистые оболочки дыхательных путей, пищеварительного и урогенитального трактов, во внутреннее ухо, в сосудистую оболочку глаза и лептоменингеальные структуры. Самая высокая концентрация меланоцитов в лептоменингеальном комплексе обычно наблюдается на вентролатеральных поверхностях продолговатого мозга и вокруг верхней части спинного мозга [9]. Функция меланоцитов в данных структурах остается малоизученным вопросом. Наиболее признанным является предположение, что лептоменингеальные меланоциты захватывают токсичные катионы и свободные радикалы из кровотока, обеспечивая процесс их детоксикации [10].

Дифференциальный диагноз первичной меланоцитомы включает меланому ЦНС и метастатические меланоцитарные опухоли.

Меланома — первичное злокачественное новообразование ЦНС, возникающее из лептоменингеальных меланоцитов и проявляющее свойства агрессивного опухолевого роста. Первичная меланома ЦНС гистологически похожа на меланомы любой другой локализации. Анапластические веретеновидные или эпителиоидные клетки, формирующие структуру рыхлых гнезд, пучков или имеющих сплошной характер роста, демонстрируют вариабельную цитоплазматическую экспрессию меланина. Некоторые меланомы содержат большие клетки с причудливыми ядрами, выявляются многочисленные типичные и атипичные митотические фигуры, определяется выраженный плеоморфизм, встречаются крупные ядрышки; в то же время другие варианты меланом плотноклеточные и менее плеоморфные, состоящие обычно из плотно упакованных веретенообразных клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Меланомы более плеоморфны, анапластичны, митотически активны и имеют более высокую плотность клеток, чем меланоцитомы, и часто демонстрируют выраженную тканевую инвазию, возможен коагуляционный некроз.

Первичные меланомы ЦНС также содержат мутации GNAQ или GNA11, но встречаются они реже, чем в меланоцитомах. Опухоли, несущие данные мутации, по-видимому, прогрессируют до меланомы, аналогичной увеальной меланоме, в которой мутации GNAQ или GNA11 возникают как раннее событие в процессе канцерогенеза и сопровождаются инактивацией BAP1, а также мутацией SF3B1 или EIF1AX по мере их превращения в злокачественные опухоли. Мутации, обычно встречающиеся в кожных меланомах и метастатических меланоматозных очагах в ЦНС, такие, как мутации в промоторе гена TERT, генах NRAS, BRAF и KIT, редко встречаются в первичных меланоцитарных новообразованиях ЦНС у взрослых, наличие подобных перестроек в геноме является признаком метастатического поражения [11].

В недавнем крупном исследовании [12] подробно изучены генетические особенности и различия первичных опухолей — меланоцитомы, меланомы ЦНС и метастатических меланоцитарных опухолей. В данной работе показано, что в образцах кожной меланомы выявляются частые мутации NRAS или BRAF, несколько реже можно выявить наличие мутации в таких генах, как NF1, RAC1, PIK3CA и ARID1A. Метастазировавшие в ЦНС увеальные меланомы несли мутации в генах GNAQ, GNA11 и BAP1. Напротив, первичные меланоцитарные опухоли ЦНС почти исключительно демонстрировали мутации в генах GNAQ (71%) или GNA11 (12%). Интересно, что все опухоли с наличием мутации гена GNA11 и диагнозом первичной меланоцитомы ЦНС рецидивировали. В одном из случаев рецидива продемонстрированы также инактивирующая мутация BAP1 и делеция хромосомы 3. В то же время потеря хромосомы 3 и мутация гена BAP1 являются частыми событиями в увеальной меланоме, выступая доказанными маркерами плохого прогноза для данных пациентов [12].

Несмотря на отсутствие специфических признаков для диагностики, меланоцитомы пинеальной области, МРТ и компьютерную томографию (КТ) используют для подтверждения локализации опухоли. Меланоцитарные новообразования — это чаще всего изоденсные или гиподенсные образования, гомогенно накапливающие контраст, с признаками кальцификации на КТ или без таковых. Предоперационная МРТ помогает в диагностике, оценке степени поражения и в разделении внутричерепных меланом на мелатонические и амелатонические. В составе мелатонических опухолей — более чем 10% клеток, содержащих мелатонин. Парамагнитные свойства мелатонина обеспечивают укороченный период Т1 релаксации, что делает их гиперинтенсивными на Т1-взвешенных изображениях, гипоинтенсивными в режиме Т2. Амелатонические опухоли имеют в структуре менее 10% мелатонинсодержащих клеток, гипоинтенсивны в режиме Т1 и гиперинтенсивны в режиме Т2 [13, 14].

Первичные меланоцитомы пинеальной области являются крайне редкой патологией и клинически проявляются преимущественно неспецифическими симптомами поражения указанной области, характерными и для опухолей другой гистологической природы, расположенных в этой зоне. Данные опухоли отличаются от остальных меланоцитарных опухолей медленным ростом и относительно благоприятным клиническим прогнозом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Н., Д.И.

Сбор и обработка материала — Н.С., А.Е.

Статистический анализ данных — А.Е., Н.С., П.В.

Написание текста — А.Е., Н.С., П.В.

Редактирование — А.Н., Д.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The author s declare no conflict of interest.