Список сокращений
АТРО — атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль
ВБП — выживаемость без прогрессирования
ОВ — общая выживаемость
КУ — контрастное усиление
КТ — компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
ЦНС — центральная нервная система
Атипичные тератоидно-рабдоидные опухоли (АТРО) центральной нервной системы (ЦНС) являются редкими эмбриональными высокозлокачественными новообразованиями, наиболее часто встречающимися у детей младшего возраста [1]. Они составляют около 1—2% всех опухолей ЦНС у пациентов в возрасте до 18 лет, с пиком заболеваемости у детей младше 3 лет (10—15%) [2]. Основным генетическим признаком АТРО являются инактивирующие мутации в последовательности ДНК генов, кодирующих элементы функционального ядра комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF, при этом наиболее часто выявляются изменения в гене SMARCB1 и реже — в гене SMARCA4. [3—5]. Ранее АТРО ошибочно идентифицировали как медуллобластому, примитивную нейроэктодермальную опухоль или опухоль сосудистого сплетения. В 1978 г. J. Beckwith и N. Palmer впервые описали рабдомиосаркоматоидный вариант нефробластомы (опухоли Вильмса) и определили микроскопическое сходство клеток этого новообразования с рабдомиобластами [6]. В ЦНС была выявлена аналогичная по строению опухоль, которая развивалась самостоятельно, либо сочеталась с опухолью почки. L. Rorke и соавт. назвали это образование атипической тератоидно-рабдоидной опухолью и указали на сочетание в ней рабдоидного, примитивного нейроэпителиального, эпителиального и мезенхимального компонентов [7]. Окончательно в отдельный гистологический тип АТРО выделена в 2000 г. Всемирной организацией здравоохранения [8]. При диагностике АТРО одну из ключевых ролей играет выполнение иммуногистохимического исследования, при котором выявляется отсутствие ядерной экспрессии белка INI-1 с анти-INI-1-антителом в опухолевых клетках при сохранении экспрессии антитела в эндотелии сосудов (внутренний контроль) [9, 10]. Несмотря на прогресс в различных областях онкологии, прогноз при АТРО ЦНС у детей продолжает оставаться неблагоприятным: по данным литературы, медиана выживаемости составляет от 6 до 12 мес [10—12].
В настоящее время основным лечением АТРО ЦНС является выполнение оперативного вмешательства с последующей адъювантной химиолучевой терапией. На данный момент в международном медицинском сообществе применяются различные протоколы лечения заболевания, которые включают разные схемы химиотерапии и лучевое лечение.
Цель исследования — оценить влияние радикальности хирургической резекции на показатель общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) детей с АТРО.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ 105 пациентов в возрасте от 0 до 18 лет (медиана 21 мес), которые прошли хирургическое лечение в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» и ГБУЗ Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения Москвы». Гистологические препараты всех пациентов пересмотрены в референсном центре — лаборатории нейроморфологии ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», во всех случаях гистологически верифицирована АТРО ЦНС. Пациенты получали комплексное лечение и наблюдались в период с 2008 по 2019 г. Оценка результатов лечения проводилась с учетом объема оперативного вмешательства, локализации и распространения опухоли. Радикальность хирургического лечения определялась на основании протоколов операции (критерий S) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненной в ранние сроки после операции нативно и с контрастным усилением (КУ) (критерий R) в соответствии с рекомендациями SIOP [13]:
S1 — тотальное удаление опухоли — макроскопически полное удаление опухоли по протоколу операции;
S2 — субтотальное — удаление не менее 90% объема опухоли, размер резидуальной части не более 1,5 см3, возможна локальная инвазия;
S3 — частичное — удаление >50%, но <90% опухоли по протоколу операции, размер резидуальной части >1,5 см3;
S4 — открытая биопсия — остаточная опухоль составляет >50% от своего первоначального объема.
Для оценки объема операции проводилось сравнение предоперационных и ранних послеоперационных КТ и/или МРТ без и с КУ по следующим критериям [13]:
R1 — нет признаков остаточной опухоли на КТ/МРТ, объем резекции тотальный;
R2 — краевое накопление контрастного вещества (только в месте операции), остатки опухоли <1,5 см;
R3 — остаточная опухоль размерами >1,5 см2, при этом указывается два размера;
R4 — остаточная опухоль не изменилась по сравнению с дооперационными исследованиями.
Таким образом, используя данные протокола операции (критерий S) и КТ/МРТ (критерий R), объем операции определяли следующим образом:
1. S1 и R1 — тотальное удаление опухоли;
2. S2 и R1—2 — субтотальное удаление;
3. S1—3 и R3 — частичное удаление;
4. S4 и R4 — биопсия опухоли.
После удаления опухоли все пациенты получали химиолучевую терапию: по протоколу АТРО-2006 лечились 75 пациентов, по протоколу EUROHAB — 13, по протоколу CWS — 6, по протоколу HIT — 5, по индивидуальным протоколам — 6. Регионарная химиотерапия проведена 86 пациентам: введение 3 химиопрепаратов получили 79 больных, введение метотрексата — 7, 19 пациентов не получали регионарную химиотерапию. Лучевая терапия проведена 105 пациентам: у 64 пациентов при первично диагностированной опухоли (53 пациента получили локальную лучевую терапию, 11 — краниоспинальное облучение), у 41 — при прогрессировании болезни.
Всего выполнено 134 оперативных вмешательства, в том числе 11 повторных резекций опухоли (операция «second-look») и 18 операций по удалению опухоли при рецидиве заболевания. У 39 (37%) пациентов установлен резервуар Оммайя для проведения интравентрикулярной химиотерапии, 36 (34,2%) пациентам выполнены ликворошунтирующие операции. Возраст пациентов на момент установления диагноза варьировал от 2 до 168 мес, медиана составила 21 мес. Мальчиков было 54 (51,4%), девочек — 51 (48,6%). M0 стадия наблюдалась у 60 (57,2%) пациентов, у 29 (27,6%) — выявлена М+стадия или мультифокальная опухоль (2 пациента с опухолью ЦНС и почки), у 16 (15,2%) — стадия заболевания не уточнена (Мх). У 53 (50,5%) пациентов опухоль локализовалась супратенториально, у 48 (45,7%) — инфратенториально, и только у 4 (3,8%) — в спинном мозге (табл. 1). Первым этапом всем пациентам выполнено хирургическое лечение: тотальное удаление опухоли — 34 (32,4%), субтотальное — 37 (35,2%), частичное — 30 (28,6%), биопсия — 4 (3,8%).
Таблица 1. Объем оперативного вмешательства в зависимости от локализации атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли
| Радикальность операции | Локализация | Спинной мозг | Всего | |
| Супратенториальная | Инфратенториальная | |||
| Тотальное удаление, n (%) | 16 (15,3) | 18 (17,1) | — | 34 (32,4) |
| Субтотальное удаление, n (%) | 18 (17,1) | 18 (17,1) | 1 (1) | 37 (35,2) |
| Частичное удаление, n (%) | 15 (14,3) | 12 (11,5) | 3 (2,8) | 30 (28,6) |
| Биопсия, n (%) | 4 (3,8) | — | — | 4 (3,8) |
| Всего, n (%) | 53 (50,5) | 48 (45,7) | 4 (3,8) | 105 (100) |
Статистический анализ
Минимальный объем выборки при уровне значимости 10% для сохранения статистической мощности в 80% составляет 96 участников. Выборка из 105 пациентов являлась достаточной для того, чтобы выявить различия в оценке отдельных показателей.
Сбор данных, их последующая коррекция, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel (2016). Статистический анализ проводили с использованием программы Statistica v. 13.3 («StatSoft Inc.», США).
Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с использованием критерия Шапиро—Уилка. Данные в исследовании не имели нормального распределения, поэтому в дальнейшем расчеты производились методами непараметрической статистики. В качестве центра распределения посчитана медиана, а в качестве показателей вариации — квартили (Me [Q1; Q3]) и размах вариации (min—max). Результаты качественных признаков выражались в абсолютных числах с указанием долей (%). Сравнение номинальных данных в независимых группах проводилось при помощи критерия χ2 Пирсона.
Функция выживаемости и кумулятивная вероятность анализируемого события рассчитаны по методу Каплана—Майера, сравнение функции выживаемости выполнялось при помощи критериев Log Rank. Многофакторный анализ выживаемости проводился на основе построения регрессионной модели Кокса (Cox regression), отражающей зависимость функции риска от независимых переменных-факторов. Методом регрессионного оценивания выбран Forward — пошаговое включение в уравнение предикторов в порядке убывания их объясняющей силы до последнего предиктора, влияние которого будет значимым. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.
Пациенты, находившиеся под наблюдением на момент анализа данных, цензурированы 01.01.20, пациенты, выбывшие из наблюдения, цензурированы днем последнего контакта с ними. При расчете ОВ учитывалось время от момента операции до даты смерти от любой причины, либо до даты окончания наблюдения для выживших пациентов. При расчете безрецидивной выживаемости учитывалось время от даты операции до даты неблагоприятного события (смерть, рецидив, прогрессирование болезни) либо до даты окончания наблюдения для пациентов без неблагоприятных событий.
Результаты
Радикальность операций не различалась в зависимости от супра- или инфратенториальной локализации опухоли — с одинаковой частотой отмечались тотальная и субтотальная резекция: 32,4% при супратенториальной и 34,2% при инфратенториальной локализации. Большинство пациентов с образованием в спинном мозге оперированы нерадикально.
В группе пациентов с тотально резецированной опухолью (n=34) на момент проведения анализа 17 живы и находились в состоянии ремиссии (срок наблюдения составил 14—172 мес от момента операции, медиана 49 мес), у 17 больных отмечалось прогрессирование болезни, из них 11 умерли, 3 живы без признаков болезни, еще у 3 продолжалась противорецидивная терапия (рис. 1). В группе пациентов с субтотально резецированной опухолью (n=37) на момент проведения анализа 12 живы и находились в статусе ремиссии (срок наблюдения составил 12—93 мес от момента операции, медиана — 41 мес), 3 умерли от осложнений химиотерапии, у 22 пациентов отмечалось прогрессирование болезни, из них 19 умерли, 1 жив без признаков заболевания, у 2 продолжается противорецидивная терапия (см. рис. 1). В группе пациентов с частично резецированной опухолью (n=30) на момент проведения анализа 4 были живы в статусе ремиссии (срок наблюдения составил 11—61 мес от момента операции, медиана 20 мес), 2 умерли от осложнений химиотерапии, у 26 пациентов отмечалось прогрессирование болезни, из них 21 умер, 2 живы без признаков заболевания, у 3 продолжается противорецидивная терапия (см. рис. 1). В группе пациентов с биопсией опухоли (n=4) на момент проведения анализа у всех выявлено прогрессирование болезни, из них 3 умерли и 1 жив без признаков заболевания (см. рис. 1).
Рис. 1. Выживаемость пациентов с атипичными тератоидно-рабдоидными опухолями в зависимости от объема хирургического вмешательства (n=105).
Таким образом, наибольшее число выживших больных наблюдалось в группе тотальной резекции опухоли (67,6%), после субтотальной резекции выжило 40,5%, после частичной резекции — 30%, а после биопсии — 25%.
Анализ выживаемости
С помощью статистического анализа исследуемых данных (n=105) установлено, что ВБП составила: 1-летняя — 0,55±0,05, 2-летняя — 0,33±0,05, 5-летняя — 0,32±0,05 (рис. 2, а). ОВ составила: 1-летняя — 0,75±0,05, 2-летняя — 0,58±0,05, 5-летняя — 0,40±0,05, 10-летняя — 0,37±0,06 (рис. 2, б). Медиана ОВ составила 23 мес [11; 40], медиана ВБП — 12 мес [6; 25].
Рис. 2. Выживаемость пациентов с атипичными тератоидно-рабдоидными опухолями.
а — выживаемость без прогрессирования; б — общая выживаемость.
По результатам анализа установлено, что у пациентов с АТРО ВБП была статистически значимо выше при тотальном удалении опухоли по сравнению с субтотальной резекцией, частичным удалением и биопсией — 0,48, 0,38, 0 и 0 соответственно (p=0,02535) (рис. 3, а). Аналогичная статистическая зависимость отмечена и при оценке ОВ — она была статистически значимо выше у пациентов с тотальной резекцией опухоли — 0,63, 0,28, 0,25 и 0,18 соответственно (p=0,00039) (рис. 3, б).
Рис. 3. Выживаемость пациентов с атипичными тератоидно-рабдоидными опухолями в зависимости от объема операции.
а — выживаемость без прогрессирования; б — общая выживаемость.
При сравнении показателей выживаемости пациентов младшей (меньше 12 мес, n=31) и старшей (больше 12 мес, n=74) возрастных групп выявлено, что ВБП статистически значимо выше у больных старшей возрастной группы — 0,40 и 0,12 соответственно, p=0,00161 (рис. 4, а). ОВ также статистически значимо выше у пациентов старше 12 мес — 0,47 и 0,16 соответственно, p=0,00003 (рис. 4, б).
Рис. 4. Выживаемость пациентов с атипичными тератоидно-рабдоидными опухолями в зависимости от возраста.
а — выживаемость без прогрессирования; б — общая выживаемость.
У пациентов младше 1 года при тотальной резекции ОВ составила 0,25, при субтотальной — 0,12, при частичном удалении и биопсии — 0 (p=0,18).
У больных старше 12 мес выявлено статистически значимое влияние объема резекции опухоли на показатель ОВ: при тотальном удалении опухоли ОВ составила 0,70, субтотальном — 0,34, частичном — 0,31 (p=0,02864).
Радикальность операции и протокол лечения влияли на результаты ОВ: в группе больных, получивших лечение по протоколу АТРО-2006, ОВ составила при тотальной резекции 0,60, при субтотальной резекции — 0,34, при частичном удалении — 0,21, при биопсии — 0,25 (p=0,00106). При других протоколах лечения АТРО сохранялась тенденция повышения показателя ОВ при тотальной резекции. У пациентов с метастазами статистически значимого влияния радикальности операции на ВБП не было (p=0,39222).
Проведен многофакторный анализ (регрессия Кокса), результаты которого представлены в табл. 2.
Таблица 2. Модель общей выживаемости
| Показатель | Sig | Exp(B) |
| Проведение лучевой терапии (проводилась/не проводилась) | <0,001 | 4,445 |
| Возраст (до 1 года/старше 1 года) | 0,006 | 2,496 |
| Объем резекции опухоли (тотальная резекция/другая) | 0,012 | 0,412 |
Примечание. Sig — уровень значимости; Exp(B) — спрогнозированное изменение риска при изменении значения независимой переменной на единицу.
Итоговая модель ОВ включает переменные (Проведение лучевой терапии), (Возраст) и (Объем резекции опухоли). Exp(B) — это спрогнозированное изменение риска при изменении значения независимой переменной на единицу, т.е. при увеличении значения предиктора Xj на единицу (при том, что значения остальных переменных не изменились) риск наступления события возрастает в exp (βj) раз.
Значение Exp(B) для переменной (Проведение лучевой терапии) составляет 4,445. Таким образом, для пациентов, которым не проводилась лучевая терапия, риск смерти в 4,445 раза выше, чем для больных после лучевого лечения. Значение Exp(B) для переменной (Возраст) составляет 2,496, т.е. у детей младше 1 года риск смерти в 2,496 раза выше, чем у детей старшей возрастной группы. Значение Exp(B) для переменной (Объем резекции опухоли) составляет 0,412, т.е. с каждым месяцем после тотальной резекции риск смерти снижается на 58,8% (100%—100%×0,412).
Обсуждение
АТРО является высокозлокачественной опухолью, которая ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Чаще всего данный тип образований диагностируется в раннем возрасте, тем не менее в литературе описаны случаи, выявленные как антенатально, так и в подростковом или взрослом возрасте [14—17]. В связи с отсутствием крупных проспективных исследований в настоящее время нет единых стандартов лечения АТРО. Общепринятым является тот факт, что в терапии АТРО необходимо сочетание хирургического лечения с последующей адъювантной химио- и возможной лучевой терапией в зависимости от возраста пациента на момент установления диагноза [10, 18, 19]. При этом в международной литературе нет единого мнения о влиянии объема резекции на выживаемость пациентов с АТРО. Так, J. Hilden и соавт. в 2004 г. сообщали об увеличении безрецидивного периода у пациентов с тотальной резекцией опухоли по сравнению с пациентами, которым выполнялось субтотальное удаление: данный период составил 14 и 9 мес соответственно [16]. S. Chi и соавт. в 2009 г. подтвердили, что объем резекции влияет на выживаемость и безрецидивный период: 2-летняя выживаемость достигнута у всех детей с тотальным удалением опухоли [20]. U. Athale и соавт. в 2009 г. представили результаты, в которых общая выживаемость у пациентов с тотальной резекцией опухоли составила 21,3 мес, с частичной резекцией — 12,3 мес, с биопсией опухоли — 10,2 мес; при этом подчеркивалось, что смертность в раннем послеоперационном периоде составила 4% [21]. В 2012 г. L. Lafay-Cousin и соавт. представили результаты лечения 50 детей с АТРО на базе 10 медицинских центров, при этом в 15 (30%) наблюдениях выполнена тотальная резекция опухоли, в 10 (36%) — субтотальная, а в 17 (34%) — частичная резекция и биопсия. Пациенты после тотального удаления имели более продолжительную выживаемость по сравнению с теми, которым выполняли неполную резекцию опухоли [22]. Данные международных исследований последних лет подчеркивают увеличение 2-летней выживаемости до 60—65% у пациентов с тотальной резекцией опухоли по сравнению с субтотальной (22—30%) [10, 23]. Сходные закономерности выявлены и в результате нашего исследования, в котором 2-летняя ОВ пациентов с АТРО при тотальной резекции опухоли достигала 80%, а при частичном удалении или биопсии — лишь 25% (см. рис. 2, б). Влияние объема резекции опухоли на выживаемость пациентов с АТРО подтверждено результатами других исследований [16, 20, 24, 25]. В соответствии с полученными нами данными, выживаемость статистически значимо выше у пациентов старшего возраста, с тотально удаленной опухолью и без метастатического поражения. Ранее сообщалось, что на момент установления диагноза 30% больных с АТРО имели метастатическое поражение, большинство из пациентов были в возрасте до 3 лет [12, 25]. C. Dufour и соавт. определили, что дети в возрасте младше 2 лет имеют худшую 1-летнюю выживаемость по сравнению с пациентами старшего возраста (34 и 55% соответственно) [12]. Аналогично T. Tekautz и соавт. сообщали о лучшей 2-летней ОВ у пациентов старше 3 лет (89±17%) по сравнению с пациентами младшей возрастной группы (17±9%) [26]. Видимо, это связано с возможностью проведения лучевой терапии и меньшей вероятностью метастатического распространения АТРО в старшем возрасте. Несмотря на то что многие исследователи подчеркивают значение максимальной резекции опухоли для улучшения выживаемости пациентов с АТРО, некоторые исследования не показали статистически значимого влияния радикальности операции на прогноз [10—12, 27, 28]. Вероятно, данные несоответствия наблюдаются по причине отсутствия крупных проспективных исследований, необходимых для выявления значимых факторов, влияющих на прогноз заболевания.
Некоторые авторы продемонстрировали важность повторных операций с целью достижения максимальной резекции (операция «second-look»), согласившись с утверждением, что тотальная резекция опухоли является важным прогностическим показателем. K. Von Hoff и соавт. отметили, что 4 (22,2%) из 18 пациентов в их серии выполнены «second-look» операции с целью достижения тотальной резекции АТРО, и рекомендовали по возможности выполнять повторные оперативные вмешательства для улучшения ВБП [29]. Более того, P. Fidani и соавт. сообщили, что резекция опухоли может быть эффективной даже у пациентов с рецидивом опухоли, подчеркивая важность повторного хирургического вмешательства [30]. В нашей когорте «second-look» операции выполнены 11 пациентам, из них 8 умерли, 1 жив без признаков заболевания, 2 получают противорецидивную терапию. Таким образом, повторные оперативные вмешательства не улучшали результаты лечения больных АТРО. Выполнение повторных резекций опухоли часто сопряжено с техническими сложностями, а их влияние на прогноз заболевания в настоящий момент недостаточно ясно, следовательно, решение о выполнении операции «second-look» должно приниматься строго по индивидуальным показаниям в каждом конкретном случае.
Несмотря на то что тотальная резекция опухоли статистически значимо улучшает выживаемость пациентов с АТРО, ее выполнение возможно далеко не всегда ввиду большого объема опухолевого узла, инвазивного роста, поражения анатомически и функционально значимых зон ЦНС. В нашем исследовании только 34 (32,4%) пациентам выполнена тотальная резекция опухоли. Нами не выявлено значимой корреляции между локализацией опухоли и радикальностью операции. При этом у пациентов старше 12 мес при тотальной резекции опухоли получены статистически значимо лучшие показатели выживаемости по сравнению с пациентами младшего возраста. Необходимо отметить, что статистически значимо лучшие показатели выживаемости при тотальной резекции были у больных, получивших лечение по протоколу АТРО-2006.
Заключение
АТРО — высокоагрессивные злокачественные опухоли ЦНС с неблагоприятным прогнозом, в основе патогенеза которых лежат мутации в генах SMARCB1/A4. В настоящее время существует несколько протоколов лечения АТРО ЦНС. Большинство авторов солидарны, что на первом этапе должно быть выполнено хирургическое лечение с целью максимальной циторедукции с последующей гистологической верификацией, иммуногистохимическим и генетическим исследованиями. На основании наших данных выживаемость у пациентов с тотально удаленными опухолями была статистически значимо выше, в связи с этим при первичном удалении опухоли рекомендовано выполнение максимально возможной ее резекции; а при наличии остаточной опухоли — обсуждение повторного удаления после проведения индукционной полихимиотерапии (операция «second-look»). Для достижения лучших результатов лечения пациентов с АТРО рекомендовано сочетание максимально возможной резекции опухоли с последующей полихимио- и лучевой терапией.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Желудкова О.Г., Кушель Ю.В., Ольхова Л.В.
Сбор и обработка материала — Ольхова Л.В., Кушель Ю.В., Кадыров Ш.У., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Попов В.Е., Шульц Е.И., Рыжова М.В., Желудкова О.Г.
Статистический анализ данных — Ольхова Л.В.
Написание текста — Ольхова Л.В.
Редактирование — Желудкова О.Г., Кушель Ю.В., Ольхова Л.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Представленная публикация посвящена лечению и прогнозу чрезвычайно сложной патологии — атипичных тератоидно-рабдоидных опухолей (АТРО) центральной нервной системы (ЦНС). На прогноз влияют биология самой опухоли, локализация, возраст пациентов. К сожалению, несмотря на все достижения современной нейроонкологии, результаты лечения оставляют желать лучшего. АТРО — редкие эмбриональные высокозлокачественные опухоли, при которых медиана выживаемости составляет не более 12 мес! Наиболее уязвимая категория — дети первых 3 лет жизни. В значительной доле наблюдений эти опухоли располагаются в функционально значимых зонах мозга, могут достигать больших размеров. Все это может стать ограничением для радикального удаления. Авторы представили уникальный материал (105 наблюдений) и наглядно продемонстрировали влияние радикальности на выживаемость пациентов с АТРО ЦНС, отметив, что лидирующую позицию со значимым отрывом занимает тотальное удаление опухоли. Полученный результат соответствует результатам международных исследований последних лет и является статистически значимым, что представляется очень важным, так как по сегодняшний день влияние объема резекции на выживаемость все же остается предметом обсуждения для пациентов с АТРО. Вместе с тем при прочих равных условиях выживаемость пациентов с АТРО ЦНС определяется не только хирургическим лечением, но и последующей адъювантной химиотерапией и лучевой терапией, кроме того, есть указания на влияние возраста пациента на момент установления диагноза, наличия метастазов, генетических особенностей и т.д. С этих позиций принципиальное значение приобретает изучение прогноза заболевания и выделения риск-факторов, влияющих на выживаемость. В данном случае прогноз следует рассматривать не как виртуальную тему научных изысканий, а как инструмент контроля заболевания, вместе с тем выделение риск-факторов позволит персонализировать оптимальный объем лечения в каждом конкретном случае. АТРО относятся к редкой патологии, что, с одной стороны, ограничивает планирование и проведение проспективных исследований, а следовательно, сокращает возможность формирования эффективных протоколов лечения. С другой стороны, проведение метаанализа данных литературы с обобщением опубликованных результатов может способствовать формированию доказательной базы эффективного лечения АТРО у детей. Viam supervadet vadens!
Ж.Б. Семенова (Москва)