Список сокращений
ГБМ — глиобластома
КВ — контрастное вещество
КТ — компьютерная томография
ЛТ — лучевая терапия
МРТ — магнитно-резонансная томография
НФ-I — нейрофиброматоз I типа
СОД — суммарная очаговая доза
СТБ — стереотаксическая биопсия
ХТ — химиотерапия
ЦНС — центральная нервная система
DIPG — Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, диффузные опухоли моста головного мозга
LGG — Low Grade Gliomas, глиомы низкой степени злокачественности
HGG — High Grade Gliomas, глиомы высокой степени злокачественности
Лечение больных с диффузной глиомой ствола головного мозга является одной из самых мрачных страниц современной нейроонкологии. Быстрый и фатальный исход этого заболевания и отсутствие даже минимального прогресса в его лечении за последние десятилетия приводит в отчаяние пациентов и врачей.
Опухоли ствола головного мозга составляют до 10—15% всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей, а диффузные опухоли моста головного мозга (Diffuse Intrinsic Pontine Glioma — DIPG) являются наиболее частыми из них. Общепринятой аббревиатуры для обозначения этих опухолей в русскоязычной литературе нет, в связи с чем обосновано использование международной аббревиатуры — DIPG.
Клиническая картина и диагностика
Диффузные опухоли ствола встречаются у детей всех возрастных групп, однако наиболее часто выявляются у детей от 5 до 10 лет. Мальчики и девочки болеют одинаково часто. Длительность анамнеза обычно составляет 2—3 мес. В клинической картине, как правило, наблюдается триада симптомов: мозжечковые нарушения (нарушения координации и статики), симптоматика поражения пирамидных путей (повышенный мышечный тонус, повышение рефлексов, появление патологических пирамидных знаков и моторный дефицит), а также симптоматика поражения ядер черепных нервов (диплопия, парез отводящего нерва, периферический парез лицевого нерва, бульбарная симптоматика).
Магнитно-резонансная томография (МРТ) без и с контрастным усилением является методом выбора для диагностики опухолей ствола. Компьютерная томография (КТ) или позитронно-эмиссионная томография имеют лишь вспомогательное значение. Опухоль практически всегда поражает Варолиев мост, реже — продолговатый мозг, еще реже — средний мозг. Опухолью поражается >50% поперечника моста, а чаще — практически весь мост. Мост раздут, увеличен в размерах, часто опухоль распространяется в препонтинную цистерну и охватывает основную артерию. На T1 взвешенных изображениях (ВИ) опухоль гипо- или изоинтенсивна. На T2 ВИ она имеет гиперинтенсивный сигнал. Накопление контрастного вещества (КВ) бывает разнообразным. При первичном исследовании опухоль накапливает КВ лишь в 1/2 случаев, иногда контрастирование происходит гетерогенно [1, 2]. Накопление КВ может быть кольцевидным (до 40% наблюдений), что обычно говорит об участках некроза внутри опухоли. В опухоли могут выявляться кровоизлияния (13%), участки некроза (40%). Гидроцефалия различной степени на момент установки диагноза имеет место в 10—20% случаев. В 2—3% случаев диагностируются метастазы в спинной мозг или супратенториально [3], хотя по данным посмертных вскрытий степень распространения опухоли вне ствола может быть существенно выше и достигать 25—50% [4].
У больных с нейрофиброматозом I типа (НФ-I) при МРТ в стволе часто обнаруживают изменения, похожие на DIPG. Однако при НФ-I это, как правило, LGG (WHO I—II типа), которые протекают бессимптомно либо с минимальной симптоматикой. Тщательный сбор семейного анамнеза, а также характерные клинические и лабораторные признаки нейрофиброматоза помогают распознать природу этих изменений, которые при НФ-I не требуют активной терапии и имеют значительно более благоприятный прогноз [5].
Критериями типичной DIPG служат [6]:
1. Клинические признаки:
а — короткий (<3—6 мес) анамнез;
б — поражение черепно-мозговых нервов (начиная с VI пары и ниже). Глазодвигательные расстройства очень часто выявляются в дебюте заболевания, а паралич VI нерва может свидетельствовать о быстрой прогрессии опухоли;
в — мозжечковая симптоматика (атаксия);
г — пирамидная симптоматика.
2. МРТ-признаки:
а — расположение в толще Варолиева моста с поражением более чем 1/2 его поперечника;
б — у опухоли нет четких границ;
в — гиперинтенсивный сигнал на T2 ВИ и гипоинтенсивный сигнал на T1 ВИ;
г — опухоль слабо и неравномерно накапливает КВ (контраст-позитивные участки составляют <25% ее объема);
д — опухоль окутывает основную артерию.
Несмотря на предлагаемые критерии, специалисты по-разному определяют «типичность» одного и того же случая. Проведенное в 2011 г. исследование, в ходе которого большое количество детских нейрохирургов и неврологов оценивали одни и те же данные МРТ, показало, что расхождение мнений о «типичности» конкретной опухоли может достигать >50% [7]. Спорными моментами остаются такие признаки, как выраженное накопление контраста, ограничение диффузии, наличие кист и экзофитные компоненты.
Биопсия диффузных опухолей ствола головного мозга
МРТ является необходимым и достаточным исследованием для диагностики диффузных опухолей ствола, «золотым стандартом» диагностики у больных с DIPG. В силу диффузного роста опухолей, когда ткань опухоли находится между проводниками и ядрами ствола головного мозга, они не подлежат удалению. Единственно возможная хирургическая опция, которая применяется для лечения этих больных, — ликворошунтирующие операции при прогрессировании гидроцефалии.
Ранее для гистологического подтверждения диагноза широко использовали стереотаксическую биопсию (СТБ).
Парадигма резко изменилась в середине 90-х годов прошлого века после публикации программной статьи A. Albright и соавт. (США, Children’s Cancer Group) «МРТ должна заменить биопсию в диагностике диффузных опухолей ствола головного мозга» [8]. В этой работе наглядно показано, что данных МРТ достаточно для точного установления диагноза, в то время как хирургическое вмешательство (СТБ, открытая биопсия, попытка удаления), а также результаты гистологического исследования не влияют на тактику лечения, не улучшают прогноз и сами по себе служат источником дополнительных осложнений. После этой публикации от биопсии диффузных опухолей ствола стали повсеместно отказываться как от излишней и инвазивной процедуры.
В настоящее время интерес к биопсии DIPG начал возвращаться. Это объясняется, прежде всего, отсутствием даже минимального прогресса в лечении больных с опухолями ствола головного мозга на протяжении нескольких десятилетий. Предпринимаются попытки сделать хоть что-нибудь, чтобы вырваться из этого круга безысходности. Возможно, при исследовании ткани опухоли будут найдены какие-то ключи к успешной терапии. Пока эти ожидания слабо обоснованы, потому что при других опухолях ЦНС, где анализу доступно неограниченное количество биологического материала (глиобластомы (ГБМ), менингиомы, медуллобластомы и пр.), значимые успехи в таргетной или персонифицированной терапии на сегодняшний день не достигнуты. С другой стороны, таргетная и иммунотерапия произвела настоящую революцию в онкогематологии и лечении ряда больных с солидными опухолями, что дает надежду на аналогичные успехи в нейроонкологии.
В настоящее время биопсия не является обязательной процедурой при обследовании больных с DIPG. Однако во многих странах Европы и Америки она проводится в рамках клинических исследований и испытаний таргетных и других противоопухолевых препаратов.
По данным SIOP DIPG Network, в которую объединены данные о 694 больных с DIPG из 27 стран Европы и Америки (без США и Канады), биопсия выполнена у 37% пациентов [3]. На сегодняшний день в литературе описаны несколько больших серий биопсий у детей с опухолями ствола головного мозга, а также опубликовано несколько метаанализов по этой проблеме [8—13].
СТБ является современным стандартом получения гистологического материала при DIPG. Биопсии проводятся как в стереотаксических рамах, так и при помощи нейронавигаторов. Траектория биопсии может быть трансфронтальной (60%) или трансцеребеллярной (40%) [11]. Трансфронтальный доступ — исторически сложившийся, в то время как трансцеребеллярный (через среднюю ножку мозжечка) — более современный и применяется все чаще. Оба доступа одинаково эффективны и равно безопасны [9]. Уровень осложнений при СТБ опухолей ствола снижается — с 11% в 90-х годах прошлого века [8] до 3—5% и ниже в современных сериях [9—11]. Летальность снизилась практически до нуля. Диагностическая ценность биопсии в настоящее время составляет >95%.
Несколько лет назад в мире получила развитие методика «жидкостных биопсий», основанная на поиске и выявлении нуклеиновых кислот опухоли (ДНК и РНК) в биологических жидкостях (крови и ликворе). Возможно, «жидкостные биопсии» смогут заменить «обычные» и будут достаточны для молекулярно-генетической диагностики опухоли, а также оценки ее ответа на терапию. В настоящее время методика находится в стадии разработки [14—16].
Биологические особенности диффузных глиом ствола головного мозга
Диффузные опухоли ствола головного мозга — гетерогенная группа новообразований. Все они часто вовлекают прилежащие мозговые структуры за пределами варолиева моста. В обзоре M. Jansen и соавт. [17], описывающем 108 биопсий из 13 исследований, 35% составили анапластические астроцитомы, 25% — ГБМ, 20% — глиомы низкой степени злокачественности (Low Grade Gliomas, LGG), 2% — анапластические олигоастроцитомы, 18% — опухоли неуточненной природы. При аутопсиях наиболее часто встречаются ГБМ, что может быть связано с недостаточным количеством материала при биопсии или анапластической прогрессии опухоли на поздних стадиях заболевания [18].
В других матаанализах соотношения гистологических типов несколько отличаются, но главное остается неизменным — HGG и LGG встречаются в относительно равной пропорции и составляют суммарно до 85% всех гистологических типов. В единичных случаях описаны примитивные нейроэктодермальные опухоли, эпендимомы и другие новообразования (табл. 1) [11].
Таблица 1. Информация о 735 биопсиях образований ствола головного мозга у детей (по C. Hamisch и соавт.) [11]
| Гистологический диагноз | Доля (%) |
| Опухоли | 92 |
| Глиомы | 84,4 |
| низкой степени злокачественности (WHO I—II) | 28 |
| высокой степени злокачественности (WHO III—IV) | 23 |
| нет информации о степени злокачественности | 33,3 |
| Примитивная нейроэктодермальная опухоль | 3 |
| Эпендимома | 2,2 |
| Другие опухоли | 2,4 |
| Не опухоли | 4,5 |
| Инфекционные поражения | 2,2 |
| Воспалительные поражения | 0,4 |
| Другие неопухолевые изменения | 1,9 |
| Биопсия недиагностическая | 3,5 |
Наиболее важным является тот факт, что гистологический вариант диффузной опухоли ствола не влияет на выживаемость. Больные с доброкачественными глиомами имеют столь же плачевный прогноз, как и пациенты с HGG.
Опухоль может быть гистологически гетерогенной. Так, по данным аутопсий, у больного с классической ГБМ в образцах встречаются участки со степенью анаплазии III и даже II. Таким образом, небольшие количества ткани, полученные в ходе СТБ, могут давать неполную картину структуры новообразования. Возможно, именно этим фактом объясняется значительное преобладание злокачественных новообразований (grade III—IV) по данным аутопсии по сравнению с биопсиями перед началом лечения [19, 20].
Мутация в гистоне H3 гена K27M выявляется более чем в 70% всех DIPG. Таким образом, большинство этих опухолей относится к диффузным срединным глиомам с мутацией H3 гена K27M [20—22]. Наличие мутации H3.3 в гене K27M связано с существенно худшим прогнозом, чем при «диком» варианте этого гена, вне зависимости от возраста и гистологического диагноза [23]. В табл. 2 приведены мутации, выявляемые в DIPG [19].
Таблица 2. Частота мутаций в различных генах в диффузных опухолях моста головного мозга [19]
| Ген | Тип мутации | Частота (%) |
| ACVR1 | Мутация | 20—32 |
| ATRX | Мутация | 9—13 |
| BRAF | Мутация | 0 |
| CDK6 | Увеличение количества копий | 3—4 |
| CDKN2A/B | Фокальная делеция | 3—4 |
| EGFR | Мутация, амплификация | 0—2 |
| — | Слияние (Fusion) | 0 |
| H3F3A | Мутация | 58—65 |
| HIST1H3B/C | Мутация | 12—19 |
| IDH1/2 | Мутация | 0 |
| MYC/PVT-1 | Увеличение количества копий | 14 |
| MYCN | Увеличение количества копий | 7 |
| NF-1 | Мутация | 0—3 |
| PDGFRA | Мутация | 5—9 |
| PIK3CA | Мутация | 12—23 |
| PPM1D | Мутация | 10—12 |
| TP53 | Мутация | 42—71 |
| — | Гетерозиготная делеция | 35—64 |
| PTEN | Мутация | 0—3 |
| — | Фокальная делеция | 14 |
| RB1 | Мутация | 0 |
| — | Фокальная делеция | 16 |
По данным A. Lassaletta и соавт., мутация 600E гена BRAF выявляется только в 15% доброкачественных опухолей ствола головного мозга [24], при злокачественных новообразованиях ее частота значительно ниже [21, 25].
Прогноз
Прогноз при DIPG значительно хуже, чем при опухолях ствола головного мозга другой локализации, и практически в 100% фатальный. Диффузные опухоли ствола головного мозга в настоящее время являются основной причиной смерти детей с новообразованиями ЦНС. Без лечения средняя продолжительность жизни составляет около 4 мес [20]. В начале лечения часто наступает отчетливое клиническое улучшение и появляются положительные изменения на МРТ, однако в течение 8—11 мес опухоль прогрессирует. Общая выживаемость (ОВ) составляет 30% через 1 год и 10% через 2 года. Больные, прожившие 2 года и более, считаются «долгожителями» [5, 20, 26]. Гистологический вариант опухоли не влияет на прогноз. Среди МРТ признаков только выявление участков накопления КВ считается неблагоприятным фактором. Мутация в гистоне H3 гена K27M также ухудшает прогноз [20].
Лечение
Хирургическое удаление DIPG невозможно ввиду их анатомического расположения, инфильтративного характера роста с вовлечением проводящих путей и ядер ствола головного мозга.
Единственный метод лечения, который продлевает жизнь больных, — лучевая терапия (ЛТ). Стандартным режимом является облучение области опухоли плюс 1—2 см вокруг очага. Суммарная очаговая доза (СОД) составляет 54—60 Гр, ежедневными фракциями по 1,8—2,0 Гр с понедельника по пятницу. Курс продолжается около 6 нед, и к его окончанию в 70% случаев наступает клиническое улучшение, а в 40—60% — по данным МРТ выявляется уменьшение размеров опухоли. При этом у больного и врачей может возникнуть иллюзия возможности излечения, однако ЛТ продлевает жизнь больных в среднем на 3 мес. Глюкокортикоиды часто назначают в ходе лечения, чтобы уменьшить перитуморальный отек и снизить реакцию тканей на облучение [5, 6, 27]. В связи с коротким периодом жизни пациенты не доживают до отдаленных последствий ЛТ. Повышение СОД до 70 Гр приводит к увеличению токсичности, но не влияет на продолжительность жизни [20]. Режим гиперфракционирования не показал преимуществ по сравнению со стандартными схемами облучения. В то же время гипофракционирование снижает токсичность ЛТ без ухудшения прогноза выживаемости [5].
Протонное облучение на сегодняшний день также не показало улучшения выживаемости по сравнению с традиционной ЛТ на линейных ускорителях [28].
Через 3—8 мес после завершения курса ЛТ у большинства пациентов выявляются клинические и МРТ признаки прогрессии заболевания.
Повторное облучение
Повторное облучение больных с DIPG — относительно новая опция, которая позволяет немного продлить общую выживаемость пациентов. В литературе описаны несколько небольших серий больных, которым выполнялось повторное облучение при продолженном росте опухоли. Прогрессия опухоли определялась как ухудшение неврологического статуса с возобновлением приема дексаметазона или повышением его дозы, а также по МРТ. ЛТ начиналась не ранее чем через 3 мес после завершения первого курса облучения и проводилась в дозе 19,8—30 Гр. Отмечено улучшение состояния больных, а также увеличение общей выживаемости в среднем на 3 мес. Чем больше длительность безрецидивного периода, тем эффективней оказывалась повторная ЛТ [5, 29, 30]. Тем не менее повторное облучение радикально не изменяет течение заболевания.
Химиотерапия
Никакие схемы химиотерапии (ХТ), включая высокодозную миелоаблативную ХТ с аутотрансплантацией костного мозга, неоадъювантную (до начала ЛТ) полихимиотерапию, ХТ в ходе лучевой терапии, а также адъювантную ХТ, не показали улучшения показателей выживаемости по сравнению с ЛТ.
Приведем характеристику нескольких серий больных (табл. 3) [31—55].
Таблица 3. Результаты применения полихимиотерапии у больных с диффузными опухолями моста головного мозга [31—55]
| Автор (источник) | Год | Число больных | Лечение | Исход | ЛТ (СОД Гр) и комментарии |
| V. Levin и соавт. [31] | 1984 | 28 | CCNU/5-FU, далее ЛТ | Медиана ОВ — 11 мес | 55 |
| T. Wakabayashi и соавт. [32] | 1992 | 16 | ЛТ+ACNU/Ifn-b | Медиана ОВ — 15,7 мес | 40—60 |
| C. Kretschmar и соавт. POG-8833 [33] | 1993 | 32 | BCNU/CPM — 4 цикла, далее ЛТ | Медиана ОВ — 9 мес | 66 |
| I. Dunkel и соавт. [34] | 1998 | 6 | BCNU/Etop/Te, далее аутоТГСК и ЛТ | Медиана ОВ — 11,4 мес | 72—78 |
| J. Allen и соавт. [35] | 1999 | 31 | ЛТ+Car | Медиана ОВ — 12 мес | 72 |
| C. Freeman и соавт. POG-9239 [36] | 2000 | 64 | ЛТ с и без CDDP | ОВ ниже с ХТ, чем только с ЛТ | 70,2 |
| E. Bouffet и соавт. [37] | 2000 | 36 | ЛТ, далее Bu/Te и ABMT | Медиана выживаемости — 10 мес | 54 |
| A. Broniscer и соавт. [38] | 2000 | 27 | ЛТ+tamoxifen, далее tamoxifen | 1-ОВ — 37% | 54—60 |
| M. Jennings и соавт. CCG-941 [39] | 2002 | Группа А — 32 Группа В — 31 | А — VCR/Car/Etop B — CDDP/CPM/Etop/VCR и далее ЛТ | 1-БРВ — 17%, 2-БРВ — 6% | 72 |
| F. Doz и соавт. [40] | 2002 | 38 | Car, далее Car+ЛТ | Медиана выживаемости — 11 мес | 54 (биопсия у 14 больных, HGG — 7, LGG — 4) |
| J. Wolff и соавт. HIT-GBM-A [41] | 2011 | 20 | ЛТ+trophosphamide/Etop | 1-ОВ — 40%, 4-ОВ — 5% | 54 (биопсия у 15 больных (Grade II — 4, III — 3, IV — 8)) |
| K. Marcus и соавт.[42] | 2003 | 18 | ЛТ+etanidazole | Медиана выживаемости — 8,5 мес | 66 |
| S. Sanghavi и соавт. [43] | 2003 | 16 | ЛТ+topotecan | Медиана выживаемости — 15 мес (9—19), 1-ОВ — 53% | 59,4 |
| V. Bernier-Chastagner и соавт. [44] | 2005 | 32 | ЛТ+topotecan | Медиана выживаемости — 8,3 мес, 1-ОВ — 25,5% | 54 |
| R. Packer и соавт. [45] | 2005 | 13 | Car+RMP-7, далее ЛТ | Медиана выживаемости — 11 мес | 59,4 |
| M. Greenberg и соавт. [46] | 2005 | 7 | ЛТ+Etop/VCR/cyclosporine-A | Медиана выживаемости — 11 мес | 54 |
| J. Wolff и соавт. HIT-GBM-B [47] | 2006 | 19 | ЛТ+CDDP/Etop/Ifos, затем CPM/IFN-y | Медиана выживаемости — 9,6 мес | 54 |
| K. Warren и соавт. [48] | 2006 | 12 | RMP-7+Car | Нет ответа ни у одного больного | — |
| C. Turner и соавт. [49] | 2007 | 12 | ЛТ+Talidomide, затем Talidomide | Медиана БРВ — 5 мес (2—11) Медиана ОВ — 9 мес (5—17) | 55,8 |
| D. Frappaz и соавт. SFOP-BSG-98 [50] | 2008 | 23 | BCNU/CCDP/Hydroxyurea/HDMTx/tamoxifen, далее ЛТ | Медиана выживаемости — 17 мес (10—23) | 54 |
| M. Massimino и соавт. [51] | 2008 | 10 | CCDP/CPM/Etop/HDMTx/VCR, далее ЛТ | Медиана выживаемости — 13 мес 1-ОВ — 70%, 2-ОВ — 10% | После ЛТ все больные получили CCNU/VCR |
| D. Korones и соавт. [52] | 2008 | 30 | ЛТ+VCR/Etop (oral), затем VCR/Etop (oral) ×10 циклов | Медиана ОВ — 9 мес, 1-ОВ — 27%, 2-ОВ — 3% | 54 |
| A. Michalski и соавт. [53] | 2010 | 31 | ЛТ+tamoxifen (oral) | Медиана ОВ — 6,3 мес, 1-ОВ — 16% | 54 |
| R. Grundy и соавт. UKCCSG/SIOP-CNS9204 [54] | 2010 | 7 | Car/CDDP/CPM/HDMTx, далее ЛТ | Медиана до прогрессирования — 0,21 г, Медиана выживаемости — 0,3 г | — |
| J. Wolff и соавт. HIT-GBM-C [55] | 2010 | 37 | ЛТ+CDDP/Etop/VCR, далее CDDP/Etop/Ifos/valproic acid | Медиана ОВ — 1,13 г | 54 |
Примечание. БРВ — безрецидивная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; 1-ОВ — общая выживаемость через 1 год (т.д.); ЛТ — лучевая терапия; СОД — суммарная очаговая доза; аутоТГСК — аутотрансплантация костного мозга; Ara-c — цитозин арабинозид; BCNU — кармустин; Bu — бусульфан; Car — карбоплатин; CDDP — цисплатин; CPM — циклофосфамид; Etop — этопозид; Ifn-b — бетта-интерферон, Ifn-y — гамма-интерферон, 5-FU — фторурацил; HDMTx — высокодозный метотрексат, Ifos — ифосфамид; P — прокарбазин; RMP-7 — синтетический аналог брадикинина, повышающий проницаемость гематоэнцефалического барьера; Te — тиотепа; HGG — глиомы высокой степени злокачественности ; LGG — глиомы низкой степени злокачественности.
Из табл. 3 видно, что на сегодняшний день нет схемы ХТ, которая бы могла улучшить прогноз выживаемости больных с DIPG.
Темозоломид в настоящее время широко используется в качестве монохимиотерапии. Это пероральный препарат, который дает незначительное количество побочных эффектов и сравнительно легко переносится, что позволяет использовать его амбулаторно. К сожалению, эффективность темозоломида также ни в одном исследовании не доказана [5, 56]. Его популярность во многом объясняется психологическим эффектом видимости лечения, когда курс облучения уже закончен, но врачам и больным страшно признаться, что никакой другой терапии предложить уже нельзя и остается лишь ждать неизбежного исхода.
Таргетная терапия
В настоящее время надежда возлагается на новые виды терапии — таргетную и иммунотерапию. Таргетная терапия направлена на отдельные специфические молекулы опухолевых клеток (мембранные рецепторы, цитоплазматические ферментные комплексы, белки клеточного цикла и др.). Действие препаратов значительно более избирательное, чем у традиционных химиопрепаратов, за счет чего они и получили название таргетных.
Первым успешным таргетным средством стал Гливек, сделавший революцию в лечении хронического миелолейкоза. Достигнуты большие успехи в лечении ряда гемобластозов, мелкоклеточного рака легких, метастатической меланомы и многих других злокачественных новообразований. Разработка таргетных препаратов в настоящее время переживает настоящий бум. Ежегодно появляются сообщения о появлении все новых и новых лекарственных средств.
К сожалению, таргетная терапия пока не показала высокую эффективность в нейроонкологии. Какого-либо существенного сдвига в лечении опухолей ЦНС, таких как ГБМ, анапластическая астроцитома, менингиома, медуллобластома и прочее на сегодняшний день не произошло.
Большое количество исследований по применению таргетной терапии в лечении больных с диффузными опухолями ствола головного мозга проводилось и проводится в настоящее время. В частности, в России состоялись клинические испытания эффективности нимотузумаба (Тералок) в лечении детей с DIPG [57].
Краткий обзор некоторых завершенных исследований приводится в табл. 4 [57—68]. Как видно из табл. 4, эффективный таргетный препарат для лечения больных с диффузными опухолями ствола головного мозга до сих пор не найден.
Таблица 4. Результаты применения таргетной терапии у больных с диффузными опухолями моста головного мозга [57—68]
| Мишень | Препарат | Первичная опухоль/продолженный рост (число больных) | Средняя БРВ, мес | БРВ за 6 мес | Автор, год, источник |
| EGFR | Эрлотиниб | Первичная, ЛТ | 8 | 90 | B. Geoerger и соавт., 2011 [58] |
| Гефитиниб | Первичная, ЛТ (43) | 7,4 | 88 | I. Pollack и соавт., 2011 [59] | |
| Первичная, ЛТ (20) | — | 48 | J. Geyer и соавт., 2010 [60] | ||
| Нимотузумаб (Тералок) | Первичная, ЛТ (42) | 5,8 | — | G. Fleischhack и соавт., 2019 [57] | |
| Продолженный рост (44) | 1,7 | — | U. Bartels и соавт., 2014 [61] | ||
| EGFR/VEGFR | Вандетаниб | Первичная, ЛТ (21) | — | 88 | A. Broniscer и соавт., 2010 [62] |
| PDGFRA | Иматиниб | Первичная, ЛТ | — | 70 | I. Pollack и соавт., 2007 [63] |
| VEGF | Бевацизумаб (Авастин) | Продолженный рост (31) | 2,3 | 9,7 | S. Gururangan и соавт., 2010 [64] |
| Первичная, ЛТ (14) | 8,8 | — | R. Salloum и соавт., 2015 [65] | ||
| mTOR | Темсиролимус | Продолженный рост (5) | 2,5 | — | B. Geoerger и соавт., 2012 [66] |
| Farnesyl transferase | Типифарниб | Первичная, ЛТ (40) | — | 44 | D. Haas-Kogan и соавт., 2011 [67] |
| Histone deacetilase | Вальпроевая кислота | Первичная, ЛТ/ХТ | 9,5 | — | F. Felix и соавт., 2014 [68] |
Примечание. БРВ — безрецидивная выживаемость; ЛТ — лучевая терапия; ХТ — химиотерапия.
Десятки новых исследований продолжаются в различных странах, главным образом в США, а также в Европе и Азии [69, 70]. Результаты их будут известны в ближайшем будущем.
Заключение
Диффузные глиомы ствола головного мозга являются основной причиной смерти детей от новообразований ЦНС. В большинстве случаев это злокачественные глиомы (глиобластома, анапластическая астроцитома), имеющие мутацию гистона H3 гена K27M. Лучевая терапия остается единственным методом лечения, способным продлить жизнь больного до 1,5—2 лет. Ни одна из схем химиотерапии пока не показала своей эффективности. Изучение биологии опухоли и подбор эффективной таргетной терапии является перспективным направлением для лечения этих больных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Статья посвящена актуальной проблеме, касающейся понимания природы и лечения диффузных опухолей ствола головного мозга у детей. Она представляет собой обзор современной литературы и обсуждение новых принципов подхода к диагностике диффузных глиом моста, которые, возможно, позволят найти новые пути обоснованного и эффективного лечения. Современным трендом в проблеме диагностики диффузных опухолей ствола является возвращение к стереотаксической биопсии опухоли, которая проводится с целью получения биопсийного материала для определения молекулярно-генетических особенностей опухоли. Это открывает перспективы для подбора эффективных таргетных препаратов. Необходимо подчеркнуть, что стереотаксическая биопсия диффузных опухолей ствола в настоящее время проводится только в рамках клинических испытаний таргетных или иных препаратов.
Статья позволяет в целом оценить состояние проблемы, еще раз привлекает внимание к лечению этой сложной патологии и будет интересна не только нейрохирургам и химиотерапевтам, но и широкому кругу неврологов.
Е.А. Хухлаева, Москва