Список сокращений

АА — анапластическая астроцитома

АО — анапластическая олигодендроглиома

ИН — индекс накопления

КВ — контрастное вещество

ЛТ — лучевая терапия

МР — магнитно-резонансный

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РФП — радиофармпрепарат

ХТ — химиотерапия

ЦНС — центральная нервная система

¹⁸F-FDG — ¹⁸F-fluorodeoxyglucose — флудезоксиглюкоза [18F]

¹⁸F-FET — ¹⁸F-fluoroethyltyrosine — фторэтилтирозин [18F]

¹⁸F-FDOPA — ¹⁸F-fluorodopa — флюородопа [18F]

PCV — procarbazine, lomustine (CCNU), vincristine — прокарбазин, ломустин, винкристин

SUV — standardized uptake value — стандартизированный показатель поглощения

Анапластические глиомы составляют, по разным оценкам, от 6 до 10% всех глиальных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) [1]. Чаще всего в этой группе встречаются анапластическая астроцитома (АА) и анапластическая олигодендроглиома (АО).

Нейровизуализация

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головы с контрастным усилением — метод выбора в диагностике анапластических глиом. МРТ играет главенствующую роль не только в диагностике, но также в планировании хирургической тактики и мониторинге результатов комплексного лечения опухолей. При МРТ АА представляет собой опухоль без четких границ, с перифокальным отеком, гипоинтенсивную в T1 WI и гиперинтенсивную в T2 WI. Контрастирование АА неоднородное, примерно в ¹/₃ случаев накопление контрастного вещества (КВ) отсутствует [2].

Классическая магнитно-резонансная (МР) картина АО — также гипоинтенсивное в T1 WI и гиперинтенсивное в T2 WI объемное образование с преимущественной локализацией в больших полушариях. Наличие в строме опухоли кальцификатов может наталкивать на мысль об опухоли олигодендроглиальной природы, но не является определяющим признаком. Большинство АО имеет какой-либо из паттернов накопления КВ, которое, как принято считать, является эквивалентом микроваскулярной пролиферации. При этом следует помнить, что отсутствие контрастирования не исключает анапластическую природу опухоли [3].

В контексте активного использования молекулярной диагностики в классификации опухолей особый интерес возникает к методам неинвазивного обнаружения молекулярных маркеров. В основе исследований, направленных на поиск диагностических соответствий МР-данных и гистологических/генетических находок, лежит гипотеза о существовании определенных «МР-фенотипов» опухолей, соответствующих ее молекулярно-биологическим особенностям. S. Patel и соавт. проанализировали 125 МР-изображений глиальных опухолей grade II и III и в 12% случаев обнаружили несоответствие интенсивности МР-сигнала в режимах T2 и FLAIR. При морфогенетическом анализе препаратов опухолей в этих случаях установлено, что все они попали в группу с наличием мутации IDH и без коделеции 1p/19q. Таким образом, несоответствие режимов T2 и T2-FLAIR («T2/FLAIR mismatch») обладает 100% положительной прогностической значимостью. Отрицательная прогностическая значимость составила 54% [4].

Регулярный МРТ контроль проводится в течение всего цикла лечения для оценки эффективности выбранного протокола. Уменьшение зоны контрастирования обычно говорит о регрессе заболевания; при этом увеличение ее не обязательно является признаком прогрессии опухоли — это могут быть как ранние постлучевые изменения, обусловленные нарушением гематоэнцефалического барьера, так и поздние — лучевой некроз. Для дифференциального диагноза этих процессов используется, в частности, однофотонная эмиссионная компьютерная томография с таллием-201 и МР-спектроскопия. При МР-спектроскопии в опухоли выявляется повышение пика холина, а в зоне лучевого некроза — его снижение. Однако и возможности МР-спектроскопии ограничены в случаях сочетания опухоли и постлучевого некроза.

Таким образом, накопление КВ в зоне удаленной опухоли может быть проявлением псевдопрогрессии, рецидива, малигнизации опухоли (до глиобластомы) или лучевого некроза. Наиболее информативным методом в дифференцировке этих процессов является позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ).

В настоящее время наиболее широко распространен метод ПЭТ-КТ с ¹¹C-метионином. Он демонстрирует высокую чувствительность и специфичность в диагностике глиом, степени их злокачественности, точности оценки границ распространения опухоли, дифференциального диагноза рецидива и постлучевого некроза, а также в прогнозировании течения заболевания на основании индекса накопления (ИН) радиофармпрепарата (РФП). Для оценки изображений ПЭТ-КТ с ¹¹C-метионином используются как качественный (визуальный), так и полуколичественный методы. Большинство исследователей используют ИН РФП, сравнивая значение данного показателя с симметричным контралатеральным участком. Недостатком метода является то, что результат исследования отражает ИН в конкретной точке (строго говоря, в 1 вокселе) и не оценивает общий или средний показатель ИН РФП в опухоли, а также зависит от технических особенностей выполнения исследования.

K. Kobayashi и соавт. предложили новый параметр — общий объем поглощения РФП (¹¹C-метионина) опухолью, который по сути является интегралом по пространству стандартизированного показателя поглощения (Standardized Uptake Value — SUV) РФП в пределах опухолевых границ, предполагая, что если SUV в каждом вокселе представляет плотность и активность опухоли, то данный показатель теоретически может отражать общий объем опухоли [5]. Следует отметить, что в случае олигодендроглиом ИН РФП выше, чем у астроцитом.

При сравнении степени злокачественности опухолей посредством ПЭТ-КТ с ¹¹C-метионином установлены средние значения ИН РФП опухоль/мозговая ткань при каждой из степеней злокачественности: диффузные глиомы — 2,24±0,90, анапластические глиомы — 3,05±1,02 и глиобластомы — 5,03±1,65 [6]. K. Takano и соавт. предложили коэффициент, равный 2, для отграничения диффузных и злокачественных глиом по результатам ПЭТ-КТ-исследования, но небольшой объем выборки не позволил сделать выводы о статистической значимости [7]. Фторэтилтирозин [18F] (¹⁸F-fluoroethyltyrosine, ¹⁸F-FET) и флудезоксиглюкоза [18F] (¹⁸F-fluorodeoxyglucose, ¹⁸F-FDG) также продемонстрировали существенные различия в ИН РФП при исследовании доброкачественных и злокачественных глиом. Так, J. Gempt и соавт. на большом клиническом материале установили пограничное значение ИН РФП для этих двух групп опухолей при исследовании с ¹⁸F-FET >2,26 [6], а M. Rapp и соавт. — >2,5 [8]. Меньше исследований проведено с флюородопой [18F] (¹⁸F-fluorodopa, ¹⁸F-FDOPA). При этом в качестве «водораздела» между доброкачественными и злокачественными глиомами предложены значения SUV_max 2,72 и SUV_mean 2,5 [9]. Большая часть цитируемых выше исследований проводилась в «домолекулярную эру», когда глиобластома IDH-дикого типа на раннем этапе онкогенеза и с морфологией диффузной глиомы относилась именно к этой группе, будучи в действительности опухолью более злокачественной. Кроме того, и в группе рецидивных опухолей оценка степени злокачественности также не может считаться релевантной, поскольку на опухоль влияют лучевая (ЛТ) и химиотерапия (ХТ).

Отдельным направлением в клиническом использовании ПЭТ-КТ является планирование ЛТ после удаления опухоли. В этой ситуации принципиально важным является определение границ опухолевого поражения. Методика ПЭТ-КТ в ряде случаев позволяет обнаружить опухолевую ткань, не видимую при МРТ.

Еще одним направлением ПЭТ-КТ является проведение дифференциального диагноза между рецидивом опухоли и постлучевыми изменениями (псевдопрогрессией/лучевым некрозом). Наиболее часто используются ¹¹C-метионин и ¹⁸F-FDG. Метаанализ, включающий 26 исследований и 780 пациентов, продемонстрировал относительно высокую точность для обоих трейсеров в дифференциальной диагностике прогрессии и псевдопрогрессии для злокачественных, в том числе анапластических, глиом. В то время как оценка ¹⁸F-FDG была визуальной, качественной, регистрация результатов ПЭТ-КТ с ¹¹C-метионином имела более точный, количественный характер. В обоих случаях прогрессия опухоли характеризовалась более высоким ИН РФП, чем постлучевые изменения. В целом ¹¹C-метионин внедрен в клиническую практику для проведения дифференциального диагноза между прогрессией опухоли и псевдопрогрессией/лучевым некрозом, и при визуальном (качественном) анализе разногласий между исследователями нет; споры ведутся об установлении пограничного значения этого показателя.

Клинические проявления

Анапластические глиомы манифестируют симптоматикой, которая определяется их локализацией и прогрессирует в отличие от доброкачественных глиом в течение нескольких недель или месяцев. При любых глиомах манифестация заболевания может быть острой в результате кровоизлияния в опухоль.

Типичная локализация анапластических глиом — белое вещество больших полушарий, чаще — лобных долей. В очень редких случаях они располагаются в мозжечке (около 1%), в спинном мозге. Описаны редкие случаи лептоменингеального метастазирования и крайне редкие — метастазирования за пределы ЦНС.

Морфологическая картина

Определение степени злокачественности глиомы всегда подвержено существенной вариабельности при анализе разными специалистами; причиной этого, в частности, может быть и адекватность полученного образца, что в свою очередь определяется методом забора опухоли — открытая операция/стереотаксическая биопсия. Согласно классификации, предложенной ВОЗ в 2016 г. [10], критериями определения одной из четырех степеней злокачественности являются наличие или отсутствие ядерной атипии, митозов, пролиферации эндотелия сосудов, некрозов. По определению, анапластические опухоли должны демонстрировать ядерную атипию и повышенное количество митозов.

АА часто выглядят гистологически неоднородными, состоящими из участков опухолевой ткани низкой и высокой степени злокачественности, что отражает в большинстве случаев их эволюцию от менее злокачественной к более злокачественной опухоли. Индекс мечения Ki-67 обычно составляет 5—10%, но может варьировать в пределах одного образца. Определение степени злокачественности не всегда одинаково у разных патоморфологов, и часто пациенты с идентичными морфологическими диагнозами и тактикой лечения имеют различный прогноз [11].

Диагноз АО еще два десятилетия назад был патоморфологическим. АО диффузно инфильтрируют мозговую ткань в отличие от астроцитом, при которых в гистологических препаратах могут быть найдены отдельные участки четких границ с неизмененной мозговой тканью. Гистологически АО характеризуются наличием круглых или овальных клеток с неярким хроматином. Плотноклеточность выражена мало или умеренно. В связи с наличием перинуклеарного «ободка» морфологию этих клеток часто описывают как «яичница». Другой характерной особенностью является наличие множества ветвящихся сосудов. Кроме того, в структуре опухоли отмечается наличие митозов, клеточной атипии, микроваскулярной пролиферации.

Гистологические критерии отличия АА и АО достаточно субъективны [12, 13]. После открытия хромосомной аберрации (коделеции 1p/19q, характерной для олигодендроглиом и АО) соответствующий диагноз устанавливали во многом в зависимости от ее наличия. Говоря о признаках анаплазии в АО, следует отметить, что наличие некроза в опухоли имеет существенно меньшее прогностическое значение, чем в астроцитарных злокачественных глиомах. Установить пропорцию активно делящихся клеток в строме опухоли позволяет исследование маркера Ki-67: у анапластических опухолей он выше, чем у диффузных глиом, но ниже, чем у глиобластом. Ряд исследований показал, что этот маркер может быть эффективно использован для отнесения опухоли к той или иной степени злокачественности и косвенно может определять прогноз лечения. Для анапластических глиом этот показатель в среднем составляет 8—12%.

Генетика опухолей

В последние годы широкомасштабные исследования генетического и эпигенетического статуса опухолей привели к изменению взглядов на биологию опухолей ЦНС и пересмотру их классификации. Одним из наиболее важных открытий была идентификация изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH-1) — гена, кодирующего превращение альфа-кетоглутарата в 2-гидроксиглутарат. Мутации IDH-1 (и реже IDH-2) достаточно редко встречаются в первичных глиобластомах, но обнаруживаются практически во всех вторичных глиобластомах, анапластических и диффузных глиомах, олигодендроглиомах. Известно, что у пациентов с IDH-мутантной глиобластомой прогноз лучше, чем при АА с IDH дикого типа. В целом продолжительность жизни пациентов с IDH-негативными АА выше, чем больных с IDH-негативными глиобластомами [14]. При этом у пожилых пациентов с IDH-негативными АА и глиобластомами различия в сроках общей выживаемости не наблюдались [15].

Среди мутаций генов IDH мутацией, способной определять прогноз лечения пациентов с глиальными опухолями, является коделеция 1p/19q. Многоцентровые исследования продемонстрировали большую продолжительность жизни у пациентов с коделецией 1p/19q на фоне ЛТ и ХТ в режиме прокарбазин, ломустин и винкристин (procarbazine, lomustine (CCNU), vincristine, PCV) [16]. Сочетание мутации IDH-1 и коделеции 1p/19q стало обязательным условием установления диагноза олигодендроглиомы и АО в новой классификации. У АО встречаются дополнительные хромосомные делеции, в частности в 33—50% случаев потеря гетерозиготности по 9p и/или делеция гена CDKN2A (p16), а также делеция хромосомы 10 в 19—25% случаев [17]. Полисомии чаще встречаются в злокачественных глиомах. Амплификации генов являются прогностически неблагоприятным признаком.

Генетика вносит больший вклад в прогнозирование течения заболевания, нежели морфологическая картина у пациентов с АО: наличие коделеции 1p/19q улучшает прогноз, в то время как потеря 10q и/или амплификация рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor EGFR) существенно его ухудшают.

Лечение и прогноз

Стандарты лечения анапластических глиом формировались в течение десятилетий. Как и для всех внутримозговых опухолей, оптимальным (но не единственным) методом лечения является максимально возможное удаление, не вызывающее развития нового или усугубления имеющегося неврологического дефицита. Следующим этапом является облучение ложа удаленной опухоли. Химиотерапевтическое лечение АА продемонстрировало несколько меньшую эффективность, чем при АО, однако обе группы пациентов должны получать адъювантную терапию после хирургического вмешательства и при рецидиве опухоли.

Хирургическое лечение

Целью операции является получение материала для гистологического диагноза, желательно наиболее «злокачественного» участка опухоли, а также уменьшение объема опухоли («циторедукция»). В идеале следует выполнить радикальное удаление опухоли, однако в зависимости от ее расположения относительно функционально значимых областей мозга вмешательство может быть ограничено частичным удалением, открытой или стереотаксической биопсией. Использование функциональной МРТ, операций с пробуждением и нейрофизиологическим мониторингом в значительной степени минимизировало риск развития неврологического дефицита.

Зависимость общей продолжительности жизни от радикальности удаления опухоли доказана и уже не является предметом дискуссии. Эта зависимость более четко прослеживается для глиобластом, нежели для АА. Убедительное объяснение этому феномену пока не найдено; высказываются предположения о различиях в цитокинетике опухолей.

Лучевая и химиотерапия

Эмпирическим путем установлено, что анапластические глиомы, как минимум, не менее чувствительны к ЛТ и ХТ, чем глиобластомы, и их лечение проводилось по той же схеме. Отмечено, что результаты комбинированного лечения всегда лучше, чем изолированного применения ЛТ или ХТ [18].

ЛТ является доказанным высокоэффективным методом лечения АА после операции. Общепринятым методом в настоящее время считается облучение ложа удаленной опухоли с краевым захватом 2—3 см при суммарной общей дозе 60 Гр, разделенной на 30 фракций. Поиск протокола лечения с другими режимами дозирования показал, что увеличение дозы приводит к развитию отсроченной токсичности (постлучевых изменений), не повышая средней общей продолжительности жизни. Использование радиосенсибилизирующих препаратов (мизонидазол, гидроксикарбамид и др.) также не повлияло на показатель продолжительности жизни пациентов.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации нейроонкологии (European Association of Neuro-Onclogy, EANO) по лечению анапластических глиом и глиобластом [19], подход к лечению АА заключается в максимально радикальном удалении опухоли с последующей ЛТ в суммарной дозе 60 Гр. Сравнение результатов хирургического лечения и хирургического лечения в сочетании с ЛТ продемонстрировало удвоение средней продолжительности жизни у пациентов второй группы [20]. Результаты метаанализа показали эффективность добавления в качестве ХТ препаратов нитрозомочевины (число пациентов, переживших 1 год после операции, возросло с 58 до 63%, а 2 года — с 31 до 37%) [21]. Использование в качестве режима ХТ комбинации PCV в исследовании Medical Research Council [22] не привело к повышению эффективности лечения, в то время как исследование NOA-04, выполненное German Neuro-Oncology Group, показало, что использование алкилирующего агента — PCV или темозоломида — обладает такой же эффективностью, как ЛТ, с точки зрения продолжительности безрецидивного периода и общей продолжительности жизни [15]. Анализ многоцентровых исследований NOA-04 и NOA-08 показал, что статус IDH-мутации в анапластических глиомах может определять целесообразность добавления ХТ к ЛТ: у пациентов с IDH-негативными анапластическими глиомами и метилированным промотером О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазой (O-6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) включение в общий план лечения ХТ непосредственно после операции повышает его эффективность и продолжительность жизни [23]. Современным стандартом лечения, базирующимся на результатах NOA-04 [15], является изолированная ЛТ или ХТ с использованием алкилирующего агента [19]. При этом темозоломид используется чаще, чем PCV, ввиду его лучшей переносимости и меньшего количества побочных эффектов. При прогрессии опухоли обычно рассматривается возможность проведения повторной операции. В случае рецидива опухоли на фоне ЛТ и ХТ в ряде случаев используется бевацизумаб, на фоне которого отмечено отсутствие прогрессии опухоли в течение 6 мес у 20—60% больных [24]. В случае рецидива опухоли у пациентов, перенесших ЛТ, возможно применение режима гипофракционирования (25—30 Гр на 5 фракций по 5—6 Гр или 35 Гр на 10 фракций по 3,5 Гр) при ограниченных рецидивах и противопоказаниях к ХТ. Альтернативой может быть радиохирургическое лечение.

Для АО стандартом лечения является хирургическое лечение+ЛТ с СОД 54—60 Гр, разбитая на фракции по 1,8—2 Гр. Хорошо известна высокая чувствительность этих опухолей к темозоломиду и производным нитрозомочевины, и долгие дискуссии фокусировались не на том, нужно ли назначать ХТ больным в этой группе, а на том, когда это необходимо делать. Ответ на этот вопрос дали 2 рандомизированных многоцентровых исследования — RTOG 9402 и EORTC 26951: эффективность ХТ в режиме PCV, проводимой до или непосредственно после ЛТ, показала преимущество этой схемы лечения, но только у пациентов с наличием коделеции 1p/19q. Любопытно, что различия в эффективности становятся очевидными лишь через 6 лет от начала лечения [16, 25]. По результатам этих исследований многие клиники используют в качестве стандартного лечения ЛТ в сочетании с ХТ в режиме PCV, в то время как другие специалисты предпочитают темозоломид в сочетании с ЛТ или даже его изолированное применение (у молодых пациентов). Сравнение эффективности ХТ с использованием темозоломида и PCV не выявило различий в уровне ответа на лечение и продолжительности жизни пациентов [26]. В случае рецидива после ХЛТ по названной схеме и невозможности ее продолжения по причине плохой переносимости применяют бевацизумаб, однако масштабные исследования его эффективности пока не проведены.

Ингибиторы ангионеогенеза

Принципиально иным режимом ХТ является использование бевацизумаба. Этот препарат влияет на процесс ангиогенеза в опухоли. Это достаточно сложно регулируемый процесс, сопровождающийся активацией многих сигнальных систем и вовлечением различных факторов роста, в том числе фактора роста эндотелия сосудов A (vascular endothelial growth factor-A —VEGF-A) — основного компонента сигнальной системы, стимулирующего ангиогенез через рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGFR-2). На примере изучения глиобластом продемонстрирован механизм активации VEGFR-2 в злокачественных глиомах: интенсивный рост опухоли приводит к ее гипоксии на фоне дефицита кровоснабжения, повышению экспрессии VEGF и других проангиогенных факторов. Впервые бевацизумаб применен в 2004 г. (в комбинации с иринотеканом). Подавляющее большинство исследований его эффективности проводилось у больных с рецидивом глиобластом. Доля работ по лечению больных с глиомами grade III невелика, а число больных слишком мало для достоверных выводов. В исследовании D. Reardon и соавт. у 31 пациента с рецидивом анапластических глиом (18 АА и 13 АО) при лечении этопозидом и бевацизумабом ответ составил 22%, отсутствие рецидива в течение 6 мес наблюдалось у 40% больных, а общая выживаемость составила 14,5 мес [27]. В целом уровень ответа на лечение и безрецидивная выживаемость в течение 6 мес при проведении ХТ с использованием бевацизумаба схожи с аналогичными показателями для глиобластом, при этом более продолжительная общая выживаемость отражает менее агрессивное биологическое поведение анапластических глиом.

Заключение

Таким образом, рассмотрение проблемы анапластических глиом показывает, что она все еще остается недостаточно изученной: новые методы нейровизуализационных исследований демонстрируют многообещающие возможности неинвазивной диагностики — морфологической и генетической — названных опухолей; генетический ландшафт опухолей крайне разнообразен, и активное его изучение меняет классификацию глиом и помогает установить группы опухолей, наиболее чувствительных к той или иной схеме терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи — Беляев А.Ю.

Написание текста — Беляев А.Ю., Баталов А.И., Шульц Е.И.

Редактирование — Усачев Д.Ю., Пронин И.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Статья посвящена актуальным вопросам эпидемиологии, клиники, диагностики и поиску вариантов лечения анапластических астроцитом и анапластических олигодендроглиом на основании обзора мировой литературы. Актуальность данной проблемы не вызывает сомнений, так как лечение пациентов с указанной патологией чаще всего в наибольшем объеме ложится на нейрохирурга, проводившего первичное оперативное вмешательство. В связи с этим оптимизация протоколов лечения пациентов является важным вопросом современной нейрохирургии и нейроонкологии. Авторы статьи предоставили грамотно проведенный обзор источников литературы, раскрывающих особенности лечения пациентов с анапластическими астроцитомами и анапластическими олигодендроглиомами. В статье раскрываются пробелы в тактике ведения пациентов с этими заболеваниями и отмечено отсутствие исследований по некоторым аспектам лечения. Работа представляет несомненный интерес и свидетельствует о перспективности дальнейшего изучения методов лечения анапластических астроцитом и анапластических олигодендроглиом.

А.М. Зайцев (Москва)