Список сокращений:
МРТ — магнитно-резонансная томография
ФКД — фокальная кортикальная дисплазия
ЭЭГ — электроэнцефалография
Введение
Эпилепсия является одним из наиболее частых хронических неврологических расстройств. У 20—30% больных развивается устойчивость к лекарственной терапии [1]. Хирургическое лечение эффективно у 30—82% пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии [2—4]. При односторонних магнитно-резонансно томографически (МРТ)-позитивных височных формах после резекционного вмешательства 82% пациентов достигают контроля над приступами, а при МРТ-негативных формах — 69% [2, 3, 5], что значительно превосходит результаты, получаемые только при консервативной терапии [6].
По данным эпидемиологических исследований, число пациентов с эпилепсией в РФ составляет около 500 000 [7]. С учетом данных о развитии фармакорезистентности у 20—30% пациентов можно предположить, что у 100 000—150 000 пациентов не удается достичь медикаментозного контроля над приступами, и не менее 20 000 пациентам может потребоваться хирургическое лечение. По данным отчета Минздрава России, в 2017 г. зарегистрировано 36 200 новых случаев эпилепсии (17 на 100 000 взрослого населения и 64,2 на 100 000 детского, среднее число заболевших 25,5 на 100 000) [8]. У 7240—10 860 из них впоследствии может развиться фармакорезистентность. Таким образом, в РФ необходимое количество операций по поводу фармакорезистентной эпилепсии может составлять от 4000 до 5000 ежегодно.
Цель исследования — оценка факторов благоприятных и неблагоприятных долгосрочных исходов нейрохирургического лечения пациентов с фармакорезистентной эпилепсией.
Материал и методы
За период с 01.01.14 по 31.12.19 на базе Университетской клиники ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России и ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» нейрохирургической командой проведено обследование и лечение 271 пациента с фармакорезистентной формой симптоматической эпилепсии.
Всем пациентам проводили комплексное обследование:
1) клиническое изучение семиотики приступов;
2) неврологическое;
3) нейропсихологическое;
4) нейровизуализационное — МРТ по программе «эпилепсия» на томографе мощностью 1,5 или 3,0 Тесла;
5) нейрофизиологическое (инвазивные и неинвазивные методы);
6) гистологическое исследование биопсийного материала.
Средний возраст пациентов составил 31,82±9,63 года, средний возраст начала заболевания — 13,83±10,5 года, средняя длительность заболевания до хирургического лечения — 17,94±11,14 года. Женщин было 136 (50,2%), мужчин — 135 (49,8%).
Всем пациентам на первом этапе выполнены синхронная скальповая электроэнцефалография и видеозапись состояния (видео-ЭЭГ мониторинг) с регистрацией приступов. Глубинные и корковые электроды для проведения инвазивного видео-ЭЭГ мониторинга установлены 79 (29%) пациентам.
Для оценки гистологического материала использовали классификацию кортикальных дисплазий I. Blümcke и соавт. (2011) [9]. Исходы оперативных вмешательств оценивали по шкале исходов хирургического лечения J. Engel (1993) [10].
Для выявления различий между группами благоприятного и неблагоприятного исходов использовали тест χ2. Статистически значимым считали уровень значимости различий p<0,05.
Результаты
Данные МРТ и семиологии. По данным МРТ головного мозга, у 222 (82%) пациентов выявлено эпилептогенное поражение (МРТ-позитивные формы), у 49 (18%) — видимая патология не выявлена (МРТ-негативные формы). У 154 (57%) пациентов выявлены височные формы эпилепсии, у 9 (3%) — вневисочные, у 63 (23%) — сочетание височной и экстратемпоральной форм, у 13 (5%) — двусторонние височные поражения, у 17 (6%) — двусторонние височные и экстратемпоральные формы, у 15 (6%) — мультифокальное поражение (рис. 1).
Рис. 1. Распределение пациентов по формам поражения на основании данных предоперационного дообследования (n=271).
У 43 (19%) пациентов с МРТ-позитивными формами интериктальная и иктальная активность по данным скальпового видео-ЭЭГ мониторинга не совпадала со стороной поражения, а у 62 (23%) — выявлена двусторонняя интериктальная эпилептическая активность. По данным инвазивного видео-ЭЭГ мониторинга, у 72 (91%) пациентов выявлена односторонняя локализация зоны начала приступа, у 7 (9%) — локализованная зона начала приступов с крайне быстрым распространением на противоположное полушарие.
У 5 (6%) пациентов во время проведения инвазивного видео-ЭЭГ мониторинга развился электрографический эпилептический статус, в связи с чем потребовалось проведение интенсивной терапии. У 2 (2,5%) пациентов после установки электродов отмечена раневая ликворея, разрешившаяся в 1-е сутки, 1 пациенту потребовалась дополнительная герметизация послеоперационной раны. У 2 (2,5%) пациентов при контрольной компьютерной томографии головного мозга, проведенной для подтверждения локализации электродов, выявлены внутримозговые гематомы минимального объема в зоне стояния электродов (протекали бессимптомно, не потребовалось хирургическое вмешательство).
Выполнено 319 хирургических вмешательств 271 пациенту (табл. 1). Первично проведено 154 (58%) левосторонние резекции, 111 (41%) — правосторонние и 2 (1%) — двусторонние (одному пациенту — удаление двусторонних кавернозных мальформаций, второй пациентке — удаление дисэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли).
Таблица 1. Типы хирургических вмешательств, распределенные по годам (число пациентов — 271)
| Тип хирургического вмешательства | Количество операций в год | ||||||
| 2014 | 2015 | 2016 | 2017 | 2018 | 2019 | Всего | |
| АМГЛЭ | 11 | 23 | 56 | 47 | 53 | 47 | 237 |
| АМГЛЭ в сочетании с вневисочной резекцией | 2 | 1 | 0 | 2 | 4 | 2 | 11 |
| Удаление ВДГ | 1 | 0 | 1 | 1 | 3 | 0 | 6 |
| Вневисочная резекция | 1 | 0 | 0 | 3 | 1 | 3 | 8 |
| Удаление ГГ | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 3 |
| САГЭ | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| Удаление ВДГ с САГЭ | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| Эндоскопическое удаление ВДГ хиазмально-селлярной области с прорастанием в гиппокамп | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| Иссечение кавернозных мальформаций (множественных) | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 2 |
| Иссечение АВМ | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Установка стимулятора блуждающего нерва | 0 | 0 | 4 | 6 | 1 | 20 | 31 |
| Радиохирургическое лечение | 0 | 0 | 2 | 3 | 1 | 2 | 8 |
| Повторные резекционные вмешательства | 0 | 0 | 2 | 1 | 3 | 3 | 9 |
| Всего операций | 16 | 25 | 67 | 64 | 69 | 78 | 319 |
Примечание. АМГЛЭ — амигдалогиппокампэктомия с височной лобэктомией; ГГ — гипоталамическая гамартома; ВДГ — высокодифференцированная глиома; САГЭ — селективная амигдалогиппокампэктомия; АВМ — артериовенозная мальформация.
Послеоперационные осложнения выявлены у 6 (1,9%) пациентов: у 2 (0,63%) отмечены транзиторные ишемические нарушения в виде развития гемипареза, регрессировавшего через 1 и 5 сут; у 1 через 2 нед после операции развилась поднадкостничная гематома орбиты, в связи с чем потребовалось хирургическое лечение; у 1 — с тяжелой сопутствующей патологией (тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз вен нижних конечностей) — после операции развилась острая почечная недостаточность; еще у 1 возник транзиторный односторонний парез III черепного нерва; у 1 (0,31%) на 14-е сутки после амигдалогиппокампэктомии с височной лобэктомией после приступа появились нетравматическая внутримозговая и эписубдуральная гематомы, в связи с чем экстренно выполнена операция — удаление внутричерепных гематом. В послеоперационном периоде у пациента развился синдром минимального сознания. Летальные исходы не зарегистрированы. Всем пациентам после нейрохирургического вмешательства продолжена индивидуально подобранная противоэпилептическая терапия.
Удаленную ткань подвергали гистологическому исследованию. Исследовали не только ткань из пораженной области, но и фрагменты визуально неизмененной коры в области генерации эпилептической активности. Данные патоморфологических заключений 271 пациента представлены на рис. 2, гистологические данные по типам ФКД — в табл. 2. У 118 (44%) пациентов при патоморфологическом исследовании выявлена «дуальная патология» — сочетание ФКД и склероза гиппокампа.
Рис. 2. Данные патоморфологического исследования (n=271).
ФКД — фокальная кортикальная дисплазия; ВДГ — высокодифференцированная глиома; АВМ — артериовенозная мальформация; СГ — склероз гиппокампа; ГГ — гипоталамическая гамартома.
Таблица 2. Анализ данных гистологического исследования фокальной кортикальной дисплазии (ФКД) III типа: сочетание характерных для ФКД I и II типов изменений нервной ткани с другими заболеваниями (IIIa — со склерозом гиппокампа, IIIb — с опухолью, IIIc — с сосудистой мальформацией, IIId — с другой патологией)
| Тип нарушения архитектоники коры | Тип ФКД III | ||||
| Число пациентов, n | |||||
| IIIa | IIIb | IIIc | IIId | Всего | |
| ФКД Ia | 12 | 3 | 1 | 5 | 21 |
| ФКД Ib | 2 | — | — | 1 | 3 |
| ФКД Ic | 32 | 2 | 3 | 20 | 57 |
| ФКД IIa | 53 | 4 | 1 | 2 | 60 |
| ФКД IIb | 19 | 2 | — | — | 21 |
| Всего | 118 | 11 | 5 | 28 | 162 |
Патоморфологические признаки перенесенного менингоэнцефалита выявлены у 21 (8%) пациента, у 5 из которых он протекал бессимптомно.
Исходы оперативных вмешательств через 12 мес после операции оценены по шкале исходов J. Engel (1993), анализ проведен при помощи телефонного интервьюирования и изучения результатов осмотров, проведенных эпилептологами.
У 46 (17%) пациентов оценить исходы хирургического вмешательства не предоставилось возможным из-за прекращения наблюдения по различным причинам (переезд, отказ пациента от наблюдения и прочее). Умерли 4 (1,5%) пациента через 6—10 мес после операции от причин, не связанных с эпилептическими приступами.
Проведен анализ исходов хирургических вмешательств у 216 пациентов через 12 мес после операции, у 178 — через 24 мес, у 80 — через 48 мес, у 35 — через 60 мес (рис. 3). Через 12 и 24 мес после операции отдельно проанализированы исходы хирургических вмешательств у пациентов в группах с МРТ-позитивной и МРТ-негативной фармакорезистентной эпилепсией (рис. 4). Среди пациентов с МРТ-позитивной патологией исходы I класса через 12 мес отмечены у 89 (53%) из 169, через 24 мес — у 74 (56%) из 132. При «МРТ-негативной» патологии исходы I класса через 12 мес установлены у 25 (53%) из 47 пациентов, через 24 мес — у 21 (45%) из 46.
Рис. 3. Исходы хирургического лечения.
а — через 12 мес после операции (n=216); б — через 24 мес после операции (n=178); в — через 48 мес после операции (n=80); г — через 60 мес после операции (n=35).
Рис. 4. Исходы хирургического лечения.
а — через 12 мес у пациентов с МРТ-позитивной формой эпилепсии (n=169); б — через 24 мес у пациентов с МРТ-позитивной формой эпилепсии (n=132); в — через 12 мес у пациентов с МРТ-негативной формой эпилепсии (n=47); г — через 24 мес у пациентов с МРТ-негативной формой эпилепсии после операции (n=46).
Факторы неблагоприятного исхода хирургического лечения. При анализе факторов, влияющих на исход через 12 мес после хирургического лечения, установлено, что возраст начала заболевания <11,1 года ассоциирован с большей вероятностью неблагоприятного исхода, а старше 14 лет — с лучшим прогнозом (p=0,03). При мультифокальных поражениях число пациентов с неблагоприятными исходами составило 48% по сравнению с 26% при фокальном поражении (p=0,002), при двустороннем характере поражения количество неблагоприятных исходов составило 51%, а при одностороннем — 26% (p=0,0038).
Таким образом, факторами риска развития неблагоприятных исходов является более ранний дебют заболевания (p=0,01), мультифокальный (p=0,002) и двусторонний (p=0,0038) характер поражения. Статистически значимого различия между исходами хирургического лечения через 12 мес в зависимости от возраста (p=0,26), длительности заболевания (p=0,9), количества приступов в неделю (p=0,18), клинической картины приступов (p=0,08), стороны поражения (p=0,13), проведения в предоперационном периоде инвазивного видео-ЭЭГ мониторинга (p=0,46), наличия склероза гиппокампа (p=0,48), МРТ-позитивного или МРТ-негативного поражения (p=0,92) не было.
Через 24 мес после хирургического лечения наличие у пациента билатеральных тонико-клонических приступов с фокальным началом или их сочетания с фокальными приступами с нарушением уровня сознания являлось прогностически неблагоприятным признаком (p=0,0058). При сравнении двух групп пациентов, которым проведен или не проведен инвазивный видео-ЭЭГ мониторинг, получены следующие результаты: в группе с инвазивным видео-ЭЭГ мониторингом исходы Engel I установлены у 49% пациентов, Engel II — у 29%, Engel III—IV — у 21%, в группе без инвазивного видео-ЭЭГ мониторинга исходы Engel I — у 55%, Engel II — у 13%, Engel III—IV — у 32% (p=0,029). При мультифокальных поражениях исходы Engel I зарегистрированы у 38%, Engel II — у 13% и Engel III—IV — у 49%. При фокальном поражении исходы Engel I зарегистрированы у 58%, Engel II — у 20% и Engel III—IV — у 22% (p=0,0026). При двустороннем характере поражения количество неблагоприятных исходов составило 46%, а при одностороннем — 24% (p=0,018).
Через 48 мес после хирургического лечения статистически значимые различия выявлены у пациентов с фокальным и мультифокальным, односторонним и двусторонним поражениями. При мультифокальном поражении исходы Engel I наблюдались у 39% пациентов, при фокальном — у 73% (p=0,0049), при двустороннем характере поражения неблагоприятные исходы отмечены у 35%, а при одностороннем — у 7% (p=0,0014). При фокальном поражении исходы Engel I зарегистрированы у 84% пациентов, исходы Engel II — у 12%, исходы Engel III—IV — у 4%; при мультифокальном: исходы Engel I — у 40%, исходы Engel II и III—IV — у 40% (p=0,0026) и 20% (p=0,032) пациентов соответственно.
Обсуждение
Проведена оценка отдаленных результатов хирургического лечения пациентов с фармакорезистентной формой эпилепсии в большой когорте. Анализ полученных данных подтвердил высокую эффективность хирургического лечения пациентов. Благоприятных исходов (Engel I и II) удалось добиться у 69% оперированных пациентов через 12 мес, у 71% — через 24 мес, у 87,5% — через 48 мес и у 91% — через 60 мес. Увеличение числа пациентов с Engel I и II до 91% через 60 мес после операции можно объяснить тем, что в первые годы мы проводили хирургическое лечение пациентам с МРТ-позитивными височными односторонними формами эпилепсии, при которых эффективность вмешательств наиболее высока. В последующие годы показания к операции расширены, хирургическое лечение проводили пациентам при двусторонних, МРТ-негативных, мультифокальных, вневисочных и других формах. Наши данные сопоставимы с результатами работ M. Murphy и соавт., C. Barba и соавт., по данным которых через 9,48—9,6 года после операции у 81—83% пациентов с височной формой эпилепсии отмечен исход Engel I, а удовлетворительный исход (Engel I—II) — у 90—95% [11, 12]. Учитывая, что позднее, помимо МРТ-позитивных височных форм эпилепсии, резекционные вмешательства проводили пациентам с МРТ-негативными, двусторонними, мультифокальными, вневисочными и другими формами, при которых исходы хирургического лечения менее эффективны, через 3 года мы ожидаем уменьшения в процентном соотношении пациентов с удовлетворительными исходами хирургического лечения.
Отдаленные результаты хирургического лечения фармакорезистентных форм эпилепсии в нашем исследовании сопоставимы с результатами исследований J. Téllez-Zenteno и соавт., M. Murphy и соавт., C. Barba и соавт., S. West и соавт., доказавшими эффективность хирургического лечения у 58—79% пациентов [5, 11—13].
Согласно данным литературы, факторами благоприятного исхода являются полноценное удаление эпилептогенного очага, наличие только склероза гиппокампа и отсутствие ФКД по данным МРТ и патоморфологического исследования, МРТ-позитивная форма эпилепсии, фебрильные судороги в анамнезе [14, 15]. Предикторами неблагоприятного исхода оперативного лечения являются длительное течение эпилепсии до проведения оперативного лечения [16, 17], возраст пациентов старше 50 лет [18], высокая частота приступов до операции [17], наличие генерализованных припадков до операции [2], развитие ранних послеоперационных приступов [19]. При анализе наших результатов через 12 мес определены следующие факторы неблагоприятных исходов: более ранний дебют заболевания (p=0,01), мультифокальный (p=0,002) и двусторонний характер поражения (p=0,0038). Самым значимым фактором риска неблагоприятных исходов через 12, 24, 48 и 60 мес после операции явился мультифокальный и двусторонний характер поражения. Согласно многофакторному анализу, проведенному C. Barba и соавт., предикторами неблагоприятного исхода являются «височная плюс» форма эпилепсии (в данной группе пациентов исход Engel I отмечен у 16,7% пациентов по сравнению с группой височной эпилепсии — у 76,6%), наличие остаточной части гиппокампа при контрольной МРТ головного мозга, посттравматическая эпилепсия, инфекционные заболевания головного мозга в анамнезе и наличие вторичных генерализованных судорожных приступов [12].
Выводы
Представленные результаты подтверждают эффективность хирургического лечения фармакорезистентных форм эпилепсии. Самым значимым фактором риска неблагоприятных исходов через 12, 24, 48 и 60 мес после операции явился мультифокальный и двусторонний характер поражения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Крылов В.В., Гехт А.Б.
Сбор и обработка материала — Лебедева А.В., Ридер Ф.К., Каймовский И.Л., Григорьева Е.В., Наврузов Р.А., Синкин М.В., Трифонов И.С., Кордонская О.О., Мамулашвили Г.В., Магомедсултанов А.И., Наврузов Р.А.
Статистический анализ данных — Яковлев А.А., Трифонов И.С.
Написание текста — Трифонов И.С., Кордонская О.О.
Редактирование — Крылов В.В., Гехт А.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Авторов работы можно поздравить с тем, что за сравнительно короткий период времени ими налажено комплексное полноценное обследование пациентов с фармакорезистентными формами эпилепсии и прооперированы большое число больных (n=271). На этом клиническом материале доказана значительная эффективность хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии с положительными результатами в 69% наблюдений в отдаленном периоде от 12 до 60 мес. Авторами определены основные факторы неблагоприятного исхода хирургического лечения: ранний дебют заболевания, двусторонний или мультифокальный характер поражения.
Как в любой большой и сложной работе, в рецензируемой статье имеются спорные моменты, требующие дальнейшего изучения и анализа. Так, в определенном противоречии с наблюдениями большинства исследователей находятся данные авторов об увеличении при катамнестическом исследовании числа больных с благоприятными исходами хирургического лечения (Engel I—II).
Главный вывод, который надлежит сделать, ознакомившись со статьей, заключается в том, что при организации комплексной работы нейрохирургов, эпилептологов, неврологов и использовании современных диагностических методов можно оказывать эффективную помощь большому числу больных, страдающих эпилепсией. Число таких больных в РФ, по расчетам авторов, может достигать 4000—5000 в год. Реализация столь масштабных задач требует значительных организационных усилий, направленных на разработку и оптимизацию нормативной документации, связанной с маршрутизацией пациентов, включение рассматриваемых методов в финансирование по каналу обязательного медицинского страхования и разработку учебных программ подготовки специалистов в среде неврологов, нейрохирургов и специалистов функциональной диагностики.
Для разработки унифицированных схем маршрутизации пациентов с фармакорезистентной эпилепсией от момента диагностики в первичном звене здравоохранения до проведения высокотехнологичной диагностики и оказания специализированной терапевтической и хирургической помощи требуется стандартизация вопросов диагностики и лечения, включая критерии отбора пациентов для хирургического лечения, и разработка соответствующих клинических рекомендаций. Осуществление специализированного неврологического и нейрохирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии требует соответствующего оснащения диагностических и профильных отделений (учреждений), в том числе операционных, для оказания помощи пациентам на современном уровне, что диктует необходимость соответствующей унификации «Порядков оказания помощи...» по профилям неврологии и нейрохирургии.
Выполнение перечисленных условий станет основанием для формирования финансовых нормативов оказания специализированной помощи пациентам в виде соответствующих медико-экономических стандартов и тарифов обязательного медицинского страхования, так как применение сложного комплекса диагностики и дорогостоящего хирургического инструментария и аппаратуры на сегодняшний день делают нереализуемо затратным процесс лечения на коммерческой основе.
И, наконец, формирование унифицированных алгоритмов диагностики и лечения делает возможным разработку учебных программ тематического усовершенствования в рамках специальностей «неврология», «нейрохирургия» и «функциональная диагностика» для углубленной подготовки специалистов, осуществляющих лечение пациентов с фармакорезистентной эпилепсией. Дальнейшие совместные скоординированные усилия неврологического и нейрохирургического сообществ, примером эффективности которых является настоящая работа, позволят оказать реальную помощь больным с фармакорезистентной эпилепсией.
А.Н. Коновалов, С.В. Таняшин (Москва)