Список сокращений
АЭП — антиэпилептические препараты
Видео-ЭЭГ мониторинг — видео-мониторинг электроэнцефалограммы
МРТ — магнитно-резонансная томография
НМК — нарушение мозгового кровообращения
Введение
Около 1/5 всех хирургических вмешательств у детей с эпилепсией направлено на удаление или изоляцию одного из полушарий мозга (гемисферотомию) [1]. В 2009 г. в США частота таких операций составила 2,2 на 100 000 всех госпитализаций с кодом диагноза «эпилепсия» [2]. Преобладающее большинство подобных пациентов — дети младшего возраста, нередко младенцы. Причиной их заболевания является диффузное унилатеральное поражение одной из гемисфер мозга, приступы обычно резистентны к лечению противосудорожными лекарствами и нередко выливаются в задержку психоречевого развития. По разным данным, эффективность их хирургического лечения варьирует от 52 до 80% и более. Сведения об осложнениях и их причинах разнятся еще больше, а о судьбе и качестве жизни этих пациентов в отдаленной перспективе известно не так много.
Объем одной журнальной статьи не позволяет осветить все вопросы, которые обсуждаются с родителями и опекунами ребенка, начиная от показаний к операции и ее осложнений и заканчивая тем, что станет именно с их ребенком — о шансах на прекращение приступов, перспективах сохранения речи или ее становления, на возможности ходьбы и самообслуживания, посещения школы и многом другом.
Вопросы, связанные с осложнениями операций и их причинами, предполагается разобрать в другом сообщении, которое готовится к публикации в ближайшее время.
Цель настоящего исследования — проанализировать влияние некоторых клинических факторов (семиология и частота приступов, возраст дебюта эпилепсии и ее длительность, этиология поражения и наличие аномалии в «здоровом» полушарии по данным магнитно-резонансной томографии) и способа дисконнекции пораженного полушария на исходы после гемисферотомии.
Материал и методы
Исследование основано на ретроспективном анализе результатов лечения всех детей (101 пациент в возрасте от 2,5 мес до 7 лет), которым произведена гемисферотомия в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (табл. 1). У всех имелась структурная симптоматическая полушарная эпилепсия, резистентная к лекарственному лечению антиэпилептическими препаратами (АЭП). Этиологией поражения были чаще всего последствия перинатального нарушения мозгового кровообращения (НМК) в одном из полушарий мозга с глиозом и распространенным рубцово-атрофическим процессом (нередко с порэнцефалической кистой) и преимущественно односторонние врожденные пороки развития в виде мультилобарной или гологемисферной кортикальной дисплазии и/или полимикрогирии, а также гемимегалэнцефалии, подтвержденные морфологическим исследованием биоптатов. У 16 больных причиной заболевания были такие прогрессирующие состояния, как туберозный склероз, энцефалит Расмуссена (также подтвержденный морфологическим исследованием) и энцефалотригеминальный ангиоматоз (болезнь Sturge—Weber).
Таблица 1. Основные клинические сведения о больных (n — число больных)
| Этиология | n | Полушарие, n* | Возраст, мес | Медиана стажа эпилепсии, мес | Задержка в развитии, n** | Контралатеральные МРТ-аномалии, n | |||
| правое | левое | умеренная | выраженная | ||||||
| Пороки развития | 42 | 24 | 18 | 34 (4—204) | 29 (4—153) | 11 (3) | 24 (3) | 7 | |
| Голо-гемисферная КД и/или ПМГ | 30 | 17 | 13 | 47 (4—204) | 34,5 (4—153) | 10 (3) | 13 (2) | 5 | |
| Гемимегалия | 12 | 7 | 5 | 15 (4—78) | 14 (4—77) | 1 | 11 (1) | 2 | |
| Приобретенная | 43 | 13 | 30 | 43 (0,2—190) | 37 (4—178) | 13 (5) | 7 | 13 | |
| Перинатальная НМК | 42 | 12 | 30 | 34 (0,2—153) | 36 (4—178) | 12 (5) | 7 | 12 | |
| Постинфекционная | 1 | 1 | — | 98 | 54 | 1 | — | 1 | |
| Прогрессирующая | 16 | 10 | 6 | 74 (17—209) | 25 (10—206) | 8 (3) | 5 (3) | 5 | |
| Болезнь Sturge—Weber | 5 | 2 | 3 | 99 (19—209) | 85 (18—206) | 2 | 2 (1) | 1 | |
| Энцефалит Расмуссена | 9 | 7 | 2 | 75 (40—165) | 25 (14 —42) | 6 (3) | 1 | 2 | |
| Туберозный склероз | 2 | 1 | 1 | 18 (16—18) | 18 (10—18) | — | 2 (2) | 2 | |
| Всего | 101 | 47 | 54 | 43 (0,2—209) | 30 (4—206) | 32 (11) | 36 (6) | 25 | |
Примечание. * — у 4 больных с подтвержденной доминантностью полушария; ** — в скобках — с регрессом и утратой части ранее приобретенных навыков; КД — кортикальная дисплазия; ПМГ — полимикрогирия; НМК — нарушение мозгового кровообращения.
На момент вмешательства все дети испытывали многочисленные и регулярные (89 — ежедневные) разнообразные эпилептические приступы, среди которых преобладали пароксизмы с фокальным моторным и немоторным началом с нарушением осознанности и без него (43), приступы с генерализованным началом (36) — по отдельности, а в некоторых случаях и в сочетании друг с другом. В 1/5 части случаев (22 больных) ведущим типом приступов были эпилептические спазмы, также сочетавшиеся у некоторых детей с другими видами приступов (рис. 1). У 12 детей течение заболевания имело крайне неблагоприятный характер с повторяющимися эпилептическими статусами и неоднократной госпитализацией в отделение реанимации. Все дети обследованы с помощью видео-мониторинга электроэнцефалограммы (видео-ЭЭГ мониторинг). Примерно у 50% детей отмечалось замедление биоэлектрической активности с продолженной региональной или мультирегиональной эпилептиформной активностью над пораженным полушарием с ее периодическим распространением на противоположное полушарие по механизму вторичной билатеральной синхронизации. У остальных регистрировалась независимая эпилептиформная активность в обоих полушариях (в том числе гипсаритмия и электрический эпилептический статус медленного сна).
Рис. 1. Типы эпилептических приступов.
У детей старше 3 лет, если с ребенком удавалось установить продуктивный контакт, проводили нейропсихологическое обследование. У остальных проводили структурированные интервью с родителями (опекунами). В 2/3 случаев ко времени вмешательства выявлена та или иная степень задержки психоречевого развития, причем в группе с врожденными пороками развития мозга — с его наиболее выраженной стагнацией (у 24 из 42) и даже регрессом, вплоть до утраты ранее имевшихся навыков (у 3). У 54 детей патология затрагивала левое полушарие, но его безусловная доминантность по речи верифицирована лишь у 4 (с помощью раздельной анестезии полушарий пропофолом). У остальных судить об этом было невозможно из-за задержки развития, обусловленной заболеванием, либо просто из-за малого возраста.
Сторона поражения и его характер обосновывались сопоставлением электро-клинической картины приступов по результатам длительного, в большинстве случаев неоднократного видео-ЭЭГ мониторинга и на основании МРТ высокого разрешения (в последние годы — в соответствии с протоколом HARNESS) [3]. При этом квалифицированный рентгенолог, описывая МРТ и не имея на этот момент других данных о заболевании, в каждом 4-м случае указывал на разнообразные очаговые изменения и в «здоровом» полушарии мозга (атрофия, очаги глиоза и демиелинизации, а в единичных случаях — перивентрикулярная нодулярная гетеротопия и даже фокальная кортикальная дисплазия) (см. табл. 1).
Операции (гемисферотомия) выполнены двумя способами: в 55 случаях латеральной периинсулярной деафферентацией по J. Schramm и J.-G. Villemure [4, 5], в 46 — вертикальной парасагиттальной дисконнекцией по O. Delalande [6]. Принципы и техника этих операций ранее подробно описаны в ряде публикаций [7—14], в том числе нами [15, 16], поэтому в настоящей работе опущены. Выбор способа основывался как на личных предпочтениях хирурга, так и на особенностях анатомии пораженного полушария: у детей со сравнительно просторными желудочками и расширенными цистернами на стороне поражения (в частности, при последствиях перинатального НМК) чаще выполняли латеральную периинсулярную диссекцию, а у лиц с врожденными пороками, вычурной анатомией, деформированными желудочками и аномально сформированными сосудами — вертикальную парасагиттальную гемисферотомию (табл. 2).
Таблица 2. Распределение больных по видам операций в зависимости от этиологии эпилептогенного поражения
| Этиология | Количество, n | Способ операции | Реоперация, n | Всего, n | |
| ЛПДФ, n | ВПД, n | ||||
| Пороки развития | 42 | 15 | 27 | 5 | 47 |
| Голо-гемисферная КД и/или ПМГ | 30 | 11 | 19 | 2** | 32 |
| Гемимегалэнцефалия | 12 | 4 | 8 | 3* | 15 |
| Приобретенная | 43 | 30 | 13 | — | 44 |
| Перинатальное НМК | 42 | 30 | 12 | 1** | — |
| Постинфекционная | 1 | — | 1 | — | — |
| Прогрессирующая | 16 | 10 | 6 | 2 | 18 |
| Болезнь Sturge—Weber | 5 | 3 | 2 | 1*** | 1 |
| Энцефалит Расмуссена | 9 | 5 | 4 | 1** | 1 |
| Туберозный склероз | 2 | 2 | — | — | — |
| Всего | 101 | 55 | 46 | 8 | 109 |
Примечание. * — у 2 — «досечение» мозолистого тела, у 1 — конверсия в анатомическую гемисферэктомию; ** — только «досечение» мозолистого тела; *** — периталамическая диссекция островка; КД — кортикальная дисплазия; ПМГ — полимикрогирия; латеральная периинсуляная деафферентация; НМК — нарушение мозгового кровообращения; ЛПДФ — латеральная периинсуляная деафферентация; ВПД — вертикальная парасагиттальная дисконнекция.
Повторно оперированы 8 пациентов, чтобы завершить оставшуюся неполной изоляцию пораженной гемисферы: у 2 первое вмешательство пришлось прервать из-за угрожающего кровотечения (один оперирован спустя 1 нед, другой — через 5 мес), у 6 — либо сразу же после первой операции, чтобы завершить рассечение мозолистого тела, выглядевшего не полностью рассеченным на ранних послеоперационных МРТ, либо в срок от 1 до 8 мес из-за продолжающихся приступов или их возобновления (см. табл. 2).
После выписки пациентов осуществлялось динамическое наблюдение: по электронной почте, путем интервью по телефону, а также во время очных консультаций. Перестали выходить на связь и утеряны для катамнеза 4 пациента. Ничего пока еще не известно и о 5 других, которые оперированы совсем недавно, и, таким образом, катамнез известен у 91 пациента с медианой его продолжительности 1,5 года (1 мес — 13 лет). Всем выполнены контрольная МРТ (в том числе после повторных операций) и видео-ЭЭГ мониторинг, но полноценное очное нейропсихологическое обследование удалось провести только 10 больным. Поэтому если в отношении приступов, динамики со стороны ЭЭГ, регламента АЭП и неврологического дефицита имеется полноценная информация по всем детям, данные об их когнитивном статусе отрывочные и неполные. Более или менее целостную картину по этому вопросу удалось составить на основании разосланных родителям анкет-опросников с формализованными ответами, характеризующими поведение, развитие речи, навыки самообслуживания, познавательные способности, академическую успеваемость и социальную активность детей до и после операции. Отозвалась 31 семья. Почти все дети в той или иной мере возобновили развитие и приобретение навыков. В 1/3 случаев респонденты отметили прогресс в развитии экспрессивной речи или ее формирование у тех, у кого до операции ее не было вовсе; 10 из 11, имевшие перед операцией фразовую речь, сохранили ее.
Основные сведения, которые характеризуют результаты операций у 91 больного, представлены в табл. 3 и на рис. 2. При этом если среди всех больных доля с полным прекращением приступов составила >80%, то у детей с катамнезом 2 года — лишь 75% (30 из 40).
Таблица 3. Исходы лечения эпилепсии после гемисферотомии у 91 ребенка с катамнезом 1 мес — 13 лет (медиана 1,5 года)
| Приступы (по J. Engel) | n | % | Когнитивный статус* | n | % |
| IA (стойкая ремиссия) | 73 | 80,2 | Улучшение | 29 | 90,6 |
| IB—II | 4 | 4,4 | |||
| III—IV | 14 | 15,4 | Задержка развития/без изменений | 3 | 9,4 |
| Терапия АЭП | Гемипарез | ||||
| отменена | 46 | 50,5 | нет или не углубился | 48 | 52,7 |
| упрощена | 27 | 29,7 | временное нарастание | 9 | 9,9 |
| продолжается | 18 | 19,8 | углубился и перманентный | 34 | 37,4 |
Примечание. * — на основании обобщенных результатов ответов родителей на вопросы об изменениях в развитии и поведении по 31 пациенту из анкет-опросников; АЭП — антиэпилептические препараты.
Рис. 2. Кривая выживаемости пациентов с полным прекращением приступов (исход по J. Engel IA) за период наблюдения.
Ось ординат — доля больных, %; ось абсцисс — период наблюдения, мес.
У всех детей без исключения сформировалась стойкая утрата тонкой моторики и функции захвата в контралатеральной кисти, но другие составляющие двигательного дефицита и гемипарез более чем у 50% больных остались на дооперационном уровне или же, углубившись на некоторое время, позже вернулись к исходному уровню.
В 80% всех случаев удалось упростить или отменить лечение АЭП (см. табл. 3).
В соответствии с целями работы, используя методы математической статистики, анализировали прогностическое значение ряда факторов в отношении исходов лечения: семиологию и частоту приступов, возраст дебюта эпилепсии и ее длительность, возраст пациента на момент операции, этиологию эпилептогенного поражения и наличие МРТ-аномалии в «здоровом» полушарии, особенности ЭЭГ (моно- или билатеральная эпилептиформная активность), а также сторону поражения. Кроме того, эффективность лечения сравнивали в зависимости от примененного способа дисконнекции (латеральная периинсулярная или вертикальная парасагиттальная).
Результаты
Пороки развития мозга, инфантильные спазмы и более ранняя манифестация эпилепсии оказались негативными предикторами в отношении вероятности полного прекращения приступов (рис. 3, 4).
Рис. 3. Кривая выживаемости пациентов с полным прекращением приступов (исход по J. Engel IA) в зависимости от этиологии эпилептогенного поражения за все время наблюдения.
Ось ординат — доля больных, %; ось абсцисс — время наблюдения, мес.
Рис. 4. Взаимосвязь исхода лечения с полным прекращением приступов (по J. Engel IA) и семиологии приступов.
а — инфантильные спазмы, б — возраст дебюта эпилепсии.
Различия в результативности двух использованных способов дисконнекции хотя и не достигают статистически значимого уровня, но выявляют тренд в сторону меньшей успешности вертикальной парасагиттальной гемисферотомии. Причиной тому является, как оказалось, статистически значимо связанная с этим способом проблема (p=0,0218825) — неполное пересечение комиссуральных путей в 15% случаев.
Ни один из других параметров, в частности продолжительность стажа эпилепсии, которому канонически приписывается негативное значение, и, что немаловажно, наличие анатомической патологии в контралатеральном полушарии на МРТ, никак не сказался на послеоперационном течении и его результатах. Фокальное начало приступов позитивным образом связано с вероятностью их полного прекращения после гемисферотомии (p=0,0336291), однако различия в характере эпилептиформной активности на ЭЭГ при некотором тренде в сторону неблагоприятного исхода лечения в случаях с ее билатеральной представленностью статистически значимых уровней не достигли (p=0,2183029).
Вероятность появления нового или усугубление уже имевшегося гемипареза, а также его перманентности не связана ни с этиологией эпилепсии, ни с возрастом на момент операции (рис. 5). Не сказался на этом и возраст дебюта эпилепсии (p=0,4155992).
Рис. 5. Взаимосвязь послеоперационного гемипареза, этиологии эпилептогенного поражения (а) и возраста на момент операции (б).
No — нет или не прогрессирует по сравнению с исходным уровнем.
Сторона поражения — значимый фактор в отношении развития познавательных способностей. Так, в группе детей с левополушарной гемисферотомией сохранились более выраженные проблемы с их формированием. На остальные параметры, в частности формирование и развитие экспрессивной речи, этот фактор тем не менее не повлиял, хотя уместно выделить при этом 3 пациентов с ее ухудшением, у которых гемисферотомия произведена справа.
Обсуждение
Данное исследование выполнено на одной из наиболее многочисленных последовательных серий наблюдений из одного учреждения. Выявленная нами 75% вероятность полного прекращения всех видов приступов с перспективой долгосрочной и стойкой ремиссии — хорошая весть для пациентов и их родителей, и эти данные соответствуют большинству из уже опубликованного [13, 17—20]. По нашим данным, как и в этих работах, фокальное начало в семиологии приступов при соответствии стороне поражения обещает благоприятный исход вмешательства. То же касается таких факторов, как ранний возраст дебюта эпилепсии и инфантильные спазмы. И в нашем исследовании, и в упомянутых работах они оказались статистически значимо связанными с вероятностью персистирующих приступов или их возобновлением. В то же время в отличие от выводов из обзоров [17, 20] и результатов K. Boshuisen и соавт. [21] у наших больных наличие МРТ-аномалии в контралатеральном полушарии на результатах их лечения никак не сказалось. К аналогичным выводам в отношении билатеральных изменений на МРТ пришли и другие хирурги [22, 23].
Как и во всей литературе, посвященной хирургическому лечению детской эпилепсии вообще, в большинстве упомянутых работ указывается на связь между его результативностью и длительностью эпилепсии (чем дольше, тем хуже), имеются при этом в виду не только приступы, но и их разрушительное влияние на когнитивный статус и формирование речи. Наши данные это не подтверждают. Кроме того, опыт указывает, что сторона пораженного полушария и его предполагаемая доминантность обычно не имеют значения [24—26], а главное — этиология эпилептогенного поражения и возраст на момент операции: если пациенту меньше 8 лет, а этиология любая, кроме мультилобарной гемисферной кортикальной дисплазии (в том числе энцефалит Расмуссена), о речи можно особо не беспокоиться [20]. Мы согласны с этим положением. В ряде случаев с осторожностью можно высказать предположение о свершившемся перемещении функциональных зон в здоровом полушарии.
У большинства наших детей экспрессивная речь либо не ухудшилась, либо улучшилась, а вот 2 из 3 детей с ее регрессией оперированы, что немаловажно, как раз на правой (!) гемисфере (при этом самому старшему из них на момент операции было 3 года, а средняя длительность заболевания составила <1,5 года). Это важно и соответствует данным S. Curtiss и соавт. (2001), полученным на более многочисленной группе детей, обследованных до и после гемисферотомии [27]. Согласно их результатам, у детей с правополушарным поражением и приобретенными этиологическими факторами эпилепсии вмешательство лучше отложить впредь до более полного оформления и становления речи в левой гемисфере.
Следует отметить, что среди наших больных при прочих равных условиях прекращение приступов оказалось наиболее значимым фактором в отношении динамики развития речи и упорядочения поведения. К сожалению, по организационным причинам полноценным нейропсихологическим обследованием до операций и позже, в катамнезе, удалось охватить далеко не всех больных, и это ограничение настоящей работы.
Заключение
У детей с эпилепсией, обусловленной структурным анатомическим поражением одного из полушарий мозга, гемисферотомия — по сути единственная возможность помощи, если лечение антиэпилептическими препаратами неэффективно. Это сложное вмешательство, предъявляющее серьезные требования к подготовке хирургов и организации всей инфраструктуры. Опыт и отточенная хирургическая техника обещают успех с полным и стойким прекращением приступов в 75% случаев после изоляции пораженной гемисферы. Примерно у 50% больных удается отменить АЭП, у большинства детей возобновляется развитие. Бòльшая часть неудач и персистирующие приступы наблюдаются у детей младшего возраста с пороками развития мозга.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Меликян А.Г., Власов П.А.
Сбор и обработка материала — Меликян А.Г., Козлова А.Б., Власов П.А., Шишкина Л.В., Демин М.О., Шульц Е.И., Буклина С.Б., Нагорская И.А.
Статистический анализ данных — Струнина Ю.В.
Написание текста — Меликян А.Г.
Редактирование — Меликян А.Г., Власов П.А., Шульц Е.И., Нагорская И.А., Буклина С.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
В работе приведен ретроспективный анализ результатов лечения всех детей, которым авторами выполнялась гемисферотомия в период с 2006 по 2020 г. Подробно представлена характеристика когорты пациентов, включая такие показатели, как этиология, сторона поражения, возраст, длительность эпилепсии, наличие структурных изменений в контралатеральном полушарии, возникшие осложнения. Проанализированы причины повторных вмешательств у 8 пациентов при неполной дисконнекции пораженного полушария. Выполнен статистический анализ для оценки влияния различных факторов на вероятность полного избавления от приступов и развития осложнений. Представленные авторами сведения имеют несомненную научную и практическую ценность. Полученные данные обращают внимание на особенности анатомии в зависимости от этиологии заболевания, что в итоге влияет на выбор метода вмешательства. Приведенный детальный анализ осложнений, несомненно, имеет большую практическую значимость как для возможного их предотвращения, так и для минимизации негативных последствий в случае, если эти осложнения все же возникли. Статья будет интересна не только нейрохирургам, занимающимся хирургическим лечением эпилепсии, но и неврологам, которые непосредственно сталкиваются в своей практике с подобными пациентами.
С.А. Ким (Новосибирск)