Список сокращений:
АВМ — артериовенозная мальформация
БРВ — безрецидивная выживаемость
ГФ — гипофракционирование
КОР — контроль опухолевого роста
ОВ — общая выживаемость
РХ — радиохирургическое лечение
СРТ — стереотаксическая лучевая терапия
ЦНС — центральная нервная система
Введение
Лучевое лечение патологии центральной нервной системы (ЦНС) имеет ряд отличий, связанных с относительно небольшим объемом облучения, близостью критических структур, радиобиологическими особенностями головного и спинного мозга, и обусловливает особые требования к точности. Создание новой техники для планирования и проведения облучения, совершенствование методов визуализации, появление различных систем фиксации и навигации, использование технологий получения изображения во время лечения для контроля положения мишени позволило решить задачу подведения высоких доз ионизирующего излучения с субмиллиметровой точностью без ограничения количества, объема и локализации мишеней. В 2005 г. в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России открыто реорганизованное отделение радиотерапии и радиохирургии, которое явилось первым центром стереотаксического облучения в России. Внедрены в клиническую практику новые для нашей страны методы стереотаксического облучения, в частности 3D-конформного облучения некомпланарными (не лежащими в одной плоскости) статическими пучками и арками, лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT), объемно-модулированной ротационной лучевой терапии (VMAT) и др. Это дало возможность увеличить конформность и прецизионность подведения дозы к мишеням и позволило значительно уменьшить объем облучаемых нормальных тканей, что в свою очередь обеспечило повышение контроля опухолевого роста, продолжительности и качества жизни пациентов. Применение стереотаксического подхода, некомпланарного облучения, использование методов облучения с отличным от стандартного режимом фракционирования (радиохирургии (РХ) и гипофракционирования (ГФ)) позволило расширить показания к лучевой терапии при нейрохирургической патологии, значительно повысить ее эффективность.
Цель исследования — оценить эффективность стереотаксического облучения в лечении пациентов нейрохирургического профиля.
Материал и методы
Первое РХ лечение в стереотаксической раме проведено на линейном ускорителе Novalis (совместное производство «BrainLAB Sales GmbH» (Германия) и «Varian Medical Systems, Inc» (США). С помощью данной установки можно было осуществлять как проведение РХ процедур с жесткой фиксацией головы пациента с помощью стереотаксической рамы, так и фракционированное облучение (стереотаксическую радиотерапию, СРТ) в трехслойной маске [1]. С сентября 2009 г. Novalis функционирует с системой рентгеновской навигации ExacTrac («BrainLAB AG», Германия). Данный аппаратный комплекс позволяет проводить РХ и СРТ интракраниальной и спинальной патологии с точностью до 0,5 мм [2].
С мая 2009 г. в отделении радиотерапии активно используется стереотаксическая система CyberKnife («Accuray», США). Аппарат оптимизирован для реализации стереотаксического облучения в режимах РХ и ГФ. Подведение высоких разовых доз с высокой прецизионностью и выраженным градиентом дозы реализуется без жесткой фиксации, что позволяет фракционировать лечение [3, 4].
В марте 2018 г. установлен аппарат TrueBeam STX («Varian Medical Systems, Inc», США), позволяющий проводить лечение в различных режимах фракционирования с использованием большинства современных техник облучения, в том числе интенсивно и объемно модулированного облучения, некомпланарных полей и арок. Можно выполнять облучение мишеней сложной формы, в том числе множественных, а также подводить разные дозы к различным частям мишени в рамках одного плана, создавать интегрированный буст. Система планирования оптимизирует форму коллиматора, мощность дозы и скорость движения гантри.
С 2005 г. на базе отделения функционирует первый в России специализированный аппарат для РХ лечения Гамма-нож (Gamma Knife) [5]. В 2018 г. установлена самая современная модель Гамма-ножа (Gamma Knife) — ICON, также первая в РФ. Главной особенностью ICON является возможность проведения компьютерной томографии в коническом пучке перед началом или в процессе лечения прямо на терапевтическом столе. Это обеспечило возможность контроля положения области интереса во время облучения, применение масочной фиксации и ГФ.
При первичных злокачественных опухолях и метастатическом поражении ЦНС целью облучения является эффективное воздействие на первичные и вторичные опухоли в составе комбинированного лечения для продления жизни при сохранении ее качества, в том числе в ситуациях, когда риск прямого оперативного вмешательства превышает возможную пользу. При доброкачественных опухолях показанием к лучевому лечению является наличие новообразования головного или спинного мозга при условии его роста в динамике. При бессимптомной, стабильной в размерах опухоли показания к лечению относительные, возможно динамическое наблюдение.
Противопоказаниями к лучевому лечению являются тяжелое состояние пациента, наличие признаков внутричерепной гипертензии, выраженный перифокальный отек, значительная компрессия ствола головного мозга с соответствующей симптоматикой, экстремальный объем и/или распространенность опухоли на фоне ухудшающегося состояния пациента, неразрешенная гидроцефалия. При наличии выраженной неврологической симптоматики, обусловленной опухолью, и потенциально обратимой при ее удалении, целесообразно первично рассмотреть вопрос об оперативном лечении.
Процедура подготовки и проведения лечения
Цель иммобилизации — обеспечить воспроизводимость положения и неподвижность области интереса во время сеанса облучения. При однократном облучении для иммобилизации головы используются стереотаксические рамы, которые под местной анестезией фиксируются к костям черепа. Голова пациента может быть зафиксирована индивидуальной маской, изготовленной из термопластика.
Для лечения пациентов со спинальной патологией применяется иммобилизация с помощью вакуумного матраса, который при откачивании воздуха затвердевает и сохраняет форму тела в течение всего курса лечения; в некоторых случаях применяется комбинация с термопластической маской.
Топометрическое сканирование с тонкими срезами (0,625—1,25 мм) проводится на установленном в отделении 16-срезовом компьютерном томографе Optima CT-580 («General Electric», США). Исследование проводится в том же положении пациента с использованием тех же средств иммобилизации, что и при последующем лечении. Для планирования стереотаксического облучения патологии ЦНС используют данные топометрической магнитно-резонансной томографии с тонкими срезами (1 мм). Реже, особенно при лечении рецидивов, применяются дополнительные, в том числе радиоизотопные исследования.
Во время создания плана облучения формируется объем мишени и близко расположенных критических структур, определяются разовая и суммарная дозы, выбирается методика облучения, анализируется дозовое распределение, оцениваются риски лучевых повреждений. Выбор аппарата, методики подведения дозы и режима фракционирования зависят от гистологической природы и размеров образования, локализации, количества очагов, состояния больного, имеющихся симптомов и их выраженности, сопутствующих заболеваний. При этом главным лимитирующим фактором является толерантность критических структур, а основным критерием — безопасность облучения для пациента.
Проведение РХ лечения, когда облучение реализуется за одну фракцию, не показано при мишени с максимальным диаметром 3 см и более (объем 14 см3) в связи с высоким риском постлучевых осложнений, в том числе радиационного некроза. Расположение новообразования в непосредственной близости от функционально значимых структур также ограничивает возможность РХ и может обусловить выбор фракционированного подхода. Если лечение осуществляется с применением нескольких фракций (обычно 2—5) с разовой дозой 5—12 Гр, то речь идет о СРТ в режиме ГФ. При значительных размерах опухоли, вовлеченности в ее строму зрительных путей, ствола головного мозга, некоторых других структур используется стандартное фракционирование с разовой дозой 1,8—2,0 Гр.
Всего за 15 лет работы стереотаксическое облучение проведено 29 976 пациентам в возрасте от 7 мес до 90 лет. Средний возраст составил 45 лет. Около 10% пролеченных — дети. Распределение пациентов в зависимости от метода лечения и вида патологии представлено в таблице и на рисунке.
Распределение пациентов в зависимости от аппарата и вида фракционирования, использованных в процессе лечения
Примечание. ЛТ — лучевая терапия; РХ — радиохирургическое лечение.

Распределение пациентов по нозологическим формам. ГНСЗ — глиомы низкой степени злокачественности; ГВСЗ — глиомы высокой степени злокачественности.
Результаты
Наибольшую группу (8 581) составили пациенты с менингиомами различной локализации. Показано, что стереотаксическая конформная радиотерапия является высокоэффективным методом лечения менингиом основания черепа, который позволяет достичь высоких значений (96,8%) 5-летнего контроля опухолевого роста (КОР). При этом улучшение функции черепных нервов происходит более чем у 40% пациентов, а зрительные функции улучшаются более чем у 30%. Проведенное ранее удаление опухоли уменьшает вероятность улучшения функции III и V черепных нервов [6].
Пролечены 1 664 пациента с глиомами различной степени злокачественности. При рецидивах или остатках пилоидных астроцитом проведение стереотаксического облучения обеспечивало 5-летнюю общую выживаемость (ОВ) в 99% случаев и 5-летний КОР в 97,5% [7]. В 10% случаев отмечались явления постлучевой псевдопрогрессии [4, 8].
Стереотаксическое облучение в режимах РХ и ГФ является важным фактором увеличения безрецидивной (БРВ) и ОВ при локальных и/или дистантных рецидивах глиом высокой степени злокачественности после проведенного ранее комбинированного лечения. Применение методов локального воздействия на фоне смены схемы системной терапии приводит к увеличению средней продолжительности жизни до 14,7 мес после установления диагноза рецидива, а с момента первичной операции — 27,4 мес, что значительно превышает средние значения выживаемости при глиобластомах [4, 5].
Значительную группу (3 621 наблюдение) составили пациенты с невриномами, преимущественно с вестибулярными шванномами. Пятилетний КОР достигнут более чем в 97%, имевшийся «полезный» слух после облучения сохранился в 75% случаев [4, 5, 9].
У 820 пациентов с параганглиомами яремного отверстия 5-летний КОР достигнут в 94% случаев, у большинства неврологическая симптоматика осталась стабильной или регрессировала [4].
Из 1 749 наблюдений пациентов с аденомами гипофиза в 1 350 опухоль была гормонально активной. Пятилетний КОР достигнут в 98% случаев при гормонально неактивных и в 96% — при гормонально активных аденомах. Преходящие глазодвигательные нарушения выявлены в 2% наблюдений, другие, включая вновь появившийся гипопитуитаризм, — в единичных случаях [4, 5].
По поводу краниофарингиом получили лечение 913 пациентов. Пятилетний КОР достигнут в 95% случаев, 10-летняя БРВ — в 86%. Количество осложнений было минимальным: зрительные нарушения, в основном в виде сужения полей зрения, отмечены менее чем в 5%, новый эндокринный дефицит — менее чем в 2% наблюдений [4, 5].
Значительную группу (4 844) составили пациенты с метастатическим поражением. Использованы различные методики облучения. После РХ медиана ОВ составила 10,1 мес, а ОВ в периоды 24 и 36 мес — 25,9 и 19,2% соответственно, причем медиана ОВ в группах пациентов с ограниченным и множественными метастазами составила 13,3 и 6,8 мес соответственно (p<0,0001) [4, 10]. При крупных очагах проводилось их удаление с пред- или послеоперационной РХ или СРТ в режиме ГФ или стажированной РХ [4, 5, 11]. Облучение всего головного мозга применяли редко, в основном у пациентов при лептоменингеальной прогрессии и при мелкоклеточном раке легких, с исключением структур гиппокампа и интегрированным бустом на крупные очаги метастазирования.
Анализ результатов радиохирургического лечения артериовенозных мальформаций (АВМ) и дуральных артериовенозных фистул показал, что частота облитерации, достигаемая через несколько лет после лечения, превышает 80% и зависит от дозы, объема и локализации. При условии отсутствия облитерации АВМ через 3—4 года возможно проведение повторного облучения, что повышает эффективность лечения на 10—35% [4, 5, 12]. Риск кровоизлияния после РХ вмешательства снижается, что отмечено также и для каверном.
Среди функциональной патологии преобладала тригеминальная невралгия (155 наблюдений). Установлено, что снижение уровня боли было несколько меньшим (80%), чем после успешной микроваскулярной декомпрессии, поэтому метод применяли у пациентов с противопоказаниями к прямому вмешательству, при неэффективности и/или отказе от него [5, 13]. В отделении успешно проведена первая в стране передняя двусторонняя капсулотомия при обсессивно-компульсивном синдроме и радиохирургическая гипофизэктомия при неукротимом онкологическом болевом синдроме [14].
Проведено стереотаксическое облучение 2 089 пациентам со спинальной патологией, преимущественно по поводу метастатического поражения позвоночника и спинного мозга. РХ и СРТ в режиме ГФ ассоциируются с благоприятными показателями местного контроля (примерно 90% через 1 год) и значительным снижением выраженности болевого синдрома (>50%) с низким уровнем серьезных нежелательных явлений [5, 15, 16]. Осложнения отмечены в единичных случаях.
Обсуждение
Стереотаксическое облучение, под которым подразумевается прецизионное подведение к мишени ионизирующего излучения от расположенного вне пациента генератора, отличается высокой пространственной точностью и селективностью воздействия. Высокая доза в мишени резко снижается за ее пределами (градиент дозы). Благодаря этому достигается существенная разница в интенсивности лучевого воздействия на патологический очаг и окружающие нормальные ткани, что позволяет безопасно реализовывать «агрессивные» методы облучения с высокими разовыми дозами.
В последние годы происходит изменение парадигмы лечения пациентов как с доброкачественными, так и со злокачественными опухолями ЦНС.
Показано, что стереотаксическое облучение после нерадикального удаления новообразований, вовлекающих критически значимые структуры ЦНС, обеспечивает такие же показатели эффективности лечения, как и радикальное нейрохирургическое вмешательство, но с существенно меньшим уровнем временной и постоянной морбидности [17—19]. Соответственно сегодня при удалении глубинно расположенных, труднодоступных опухолей появилась возможность не стремиться к радикальному удалению новообразования во всех случаях, но учитывать возможные неврологические последствия и обеспечивать максимальное сохранение качества жизни пациентов, а в некоторых случаях и вообще отказаться от хирургического вмешательства в пользу лучевых методов [4, 5, 18—20].
Так, международными исследованиями показано, что при стереотаксическом облучении менингиом различной локализации КОР достигается более чем в 90% случаев при наблюдении свыше 10 лет [19, 20]. Стереотаксическое облучение в настоящее время рассматривается в качестве основного метода лечения пациентов, которым не показано хирургическое вмешательство, при отказе от него, при бессимптомном прогрессировании опухоли или при высоком риске нарастания симптоматики после операции [19]. Улучшение функции черепных нервов после стереотаксического облучения происходит чаще и быстрее, если предварительное удаление опухоли не проводилось. Это обусловливает лучший функциональный исход у неоперированных пациентов, в частности при менингиомах кавернозного синуса [20].
По данным разных исследований при вестибулярных и других шванномах РХ и СРТ также являются высокоэффективными: 5-летний КОР достигается в 90—99% случаев при сохранении полезного слуха в 41—79%, функции лицевого нерва 95—100% и тройничного — в 79—99% [21]. Радиохирургия может применяться как самостоятельный метод лечения, так и после хирургического лечения в случаях частичного удаления опухоли. В связи с этим сегодня многие пациенты со шванномами VIII нерва отдают предпочтение менее инвазивным по сравнению с хирургией методам стереотаксического облучения [4, 5, 9, 17, 21].
По данным разных исследований при аденомах гипофиза оптимальным является хирургическое лечение, но при невозможности его проведения и при рецидивах опухоли стереотаксические лучевые методы также обеспечивают хорошие результаты. Пятилетний показатель контроля гормонально неактивных аденом гипофиза при РХ или СРТ ГФ составляет 81—100% [17, 18, 22]. В недавно опубликованном метаанализе показано, что РХ является методом выбора лечения пациентов с гормонально активными аденомами, в частности при сохраняющейся и/или рецидивирующей после операции акромегалии [23].
Стереотаксическая лучевая терапия и РХ сегодня являются методами выбора в лечении пациентов с удаленными не полностью пилоидными астроцитомами и при наличии противопоказаний к операции. В этих ситуациях 10-летняя ОВ составляет 88—100% при 95% КОР [8, 17].
При злокачественных глиомах нейрорадиохирургический подход обеспечивает улучшение результатов при выявлении локального или отдаленного рецидива опухоли. Повторное стереотаксическое облучение в различных режимах на фоне таргетной терапии бевацизумабом приводит к значительному увеличению БРВ и ОВ, а в ряде случаев — к регрессу неврологической симптоматики [4, 5, 18].
Существующий стандарт лечения метастазов в головной мозг сегодня пересматривается в пользу локального лечения отдельных очагов с последующим динамическим наблюдением за пациентами и проведением повторного прецизионного лучевого лечения в случае рецидивов или появления новых очагов [10, 24]. Такой подход обеспечивает более высокое качество жизни при увеличении БРВ и ОВ вне зависимости от количества очагов, их объема и характера первичной опухоли [4, 5, 25]. В результате сегодня продолжительность жизни пациентов с метастатическим поражением головного мозга определяется в первую очередь активностью экстракраниального процесса [17, 24, 25]. При очагах значительного размера методом выбора является комбинация пред- или послеоперационного облучения с удалением метастаза; при высоком риске осложнений лечение проводится в режиме ГФ [17, 26].
РХ является на сегодняшний день также методом выбора в случаях небольших и/или глубинно расположенных АВМ, при их локализации в функционально значимых структурах, а также в лечении остатков АВМ после предыдущего лечения [12, 27].
Функциональная радиохирургия все шире используется в лечении болевых синдромов, некоторых форм эпилепсии, гиперкинезов и психических заболеваний. Преимуществом РХ является отсутствие необходимости в хирургическом вмешательстве, в том числе в имплантации устройств для нейромодуляции [5, 19, 28].
Высокая конформность и точность стереотаксического облучения позволяют эффективно лечить пациентов с разнообразной спинальной патологией, в том числе при множественном ее характере. Особую роль РХ и ГФ играют в лечении пациентов с метастатическим поражением как позвоночника, так и интрамедуллярной и параспинальной локализации, целью является контроль болевого синдрома, стабилизация или улучшение неврологического статуса, предотвращение прогрессии опухоли [29, 30].
Заключение
Применение стереотаксического облучения позволило улучшить показатели выживаемости наравне с сохранением качества жизни у большинства нейрохирургических пациентов при минимальном количестве осложнений с высокими социально-экономическими показателями лечения. Стандарты лечения опухолей различной гистологической природы, сосудистых образований головного и спинного мозга, многих функциональных заболеваний в настоящее время в значительной степени пересматриваются с учетом возможности проведения радиохирургического лечения, показания к которому продолжают расширяться.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Голанов А.В., Усачев Д.Ю.
Сбор и обработка материала — Антипина Н.А., Трунин Ю.Ю.
Статистический анализ данных — Костюченко В.В., Краснянский С.А.
Написание текста — Голанов А.В., Антипина Н.А.
Редактирование — Голанов А.В., Козлов А.В., Усачев Д.Ю.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Авторы представляют результаты 15-летней деятельности первого отечественного центра стереотаксической радиотерапии при ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. За прошедший период накоплен уникальный научный и практический опыт применения различных видов лучевого лечения, основанный на использовании нескольких видов специализированных линейных ускорителей и радиохирургических систем Гамма-нож и большом клиническом материале, насчитывающем почти 30 тыс. пациентов, имеющих практически все виды патологии центральной нервной системы, в первую очередь первичные и метастатические опухолевые поражения головного мозга, а также сосудистые заболевания, функциональные состояния и синдромы, спинальную патологию. Промежуточные итоги деятельности отделения подведены по принципу анализа использования возможностей линейных укорителей (Novalis), стереотаксических систем (CyberKnife, TrueBeam), специализированных установок для радиохирургического лечения (Gamma Knife) как по параметрам применения различных методов лечения (3D-конформного облучения некомпланарными статическими пучками и арками, лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT), объемно модулированной ротационной лучевой терапии (VMAT) и др.) для различных типов патологии нервной системы, так и по хронологии применения отдельных инструментальных комплексов и оценке отдаленных результатов. В статье последовательно рассматриваются показания и противопоказания к использованию различных схем лучевого лечения, применение топометрического планирования и специализированных технических средств. Основные виды интракраниальной онкологической патологии представлены группами менингиом, неврином, краниофарингиом и аденом гипофиза, параганглиом, первичных опухолей головного мозга различной степени злокачественности и метастатическими поражениями. При лечении сосудистой патологии опыт авторов включает артериовенозные мальформации и дуральные артериовенозные фистулы, в группу функциональных синдромов включена тригеминальная невралгия, спинальная патология представлена метастатическим поражением позвоночника и спинного мозга. По каждой из групп заболеваний приведены обобщающие данные об отборе пациентов, определении показаний к выбору конкретных методов облучения и достижении отдаленных результатов по контролю роста опухоли или облитерации мальформации и функциональным исходам, которые, как показано в работе, не уступают результатам ведущих мировых клиник. Интенсивное развитие в последние два десятилетия радиохирургических методов лечения в значительной степени изменило принципы лечения нейрохирургической патологии, в первую очередь нейроонкологической. Приведенные в работе параметры отбора пациентов, выбора метода лечения и полученные непосредственные и отдаленные его результаты в полной мере подтверждают тезис об изменении философии и методологического подхода в лечении пациентов с патологией основания черепа, первичных и метастатических опухолей головного мозга и ряда других заболеваний в той степени, которая позволяет говорить если не о полном изменении парадигмы лечения «нейрохирургических» пациентов, то как минимум о существенном ее сдвиге в сторону более щадящих, но не менее эффективных современных лучевых методов. Обоснование сбалансированного сочетания хирургических и лучевых методов, ограничения радикальности хирургических методов или отказа от таковых, четкие формулировки показаний к применению и ограничений методов радиохирургии и стереотаксической радиотерапии, несомненно, придают работе научную ценность и делают ее весьма полезной для радиотерапевтов, нейрохирургов, неврологов и врачей смежных специальностей.
С.В. Таняшин (Москва)