Список сокращений

БРВ — безрецидивная выживаемость

Гр — Грей, единица поглощенной дозы

ЗЧЯ — задняя черепная ямка

КСО — краниоспинальное облучение

ЛТ — лучевая терапия

ОВ — общая выживаемость

ПХТ — полихимиотерапия

РОД — разовая очаговая доза

СОД — суммарная очаговая доза

CCNU — ломустин

EFS — бессобытийная выживаемость

VCR — винкристин

Введение

Медуллобластома — это наиболее распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей, тактика лечения которой основывается на морфологической, молекулярной и клинико-радиологической стратификации риска.

Определение «медуллобластома» впервые введено P. Bailey и H. Cushing в 1925 г. [1]. Ученые первоначально использовали термин «спонгиобластома мозжечка» для описания опухоли задней черепной ямки (ЗЧЯ), наблюдаемой у детей дошкольного возраста. Они изменили название на медуллобластому, чтобы отличить ее от глиальной опухоли, которую J. Globus и I. Strauss в свое время именовали как спонгиобластому [2]. H. Cushing, нейрохирург из больницы Питера Бента Бригама, впервые описал определяющие характеристики медуллобластомы: ее склонность к возникновению в черве мозжечка, возможность отдаленно метастазировать, а также относительно стремительное возникновение клинической картины. Лечение больных с медуллобластомами в его эпоху было связано с высоким риском послеоперационной летальности, превышающей 30% [3]. Он также отмечал, что пациенты, перенесшие более обширные оперативные резекции, имели более длительный срок выживаемости по сравнению с теми, кому выполнялась биопсия. Несмотря на эволюцию нейрохирургических методов лечения, исходы у пациентов с медуллобластомой оставались мрачными до тех пор, пока краниоспинальное облучение (КСО) не продемонстрировало значительное улучшение выживаемости, что отражено в ключевой статье, опубликованной E. Paterson и R. Farr в 1953 г. Пациенты в их серии получали 50 Гр на область ЗЧЯ и 35 Гр на остальную часть нейроаксиса и, как сообщалось, имели 3-летнюю выживаемость 65% [4]. Впоследствии признано, что это преимущество в выживаемости сопровождалось значительными негативными последствиями для молодых пациентов в виде нейрокогнитивных нарушений, вторичных злокачественных новообразований и эндокринной дисфункции [5]. Протоколы лечения, начиная с 1970-х годов прошлого века, помимо хирургии, начали включать в себя адъювантную химио- и лучевую терапию (ЛТ) с целью улучшения выживаемости, и сегодня ее применение остается стандартом при лечении медуллобластом [6].

Цель исследования — выполнить сравнительную оценку режимов КСО, а также определить возможные факторы, улучшающие исход у пациентов с медуллобластомой.

Материал и методы

С 2008 по 2019 г. в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава Росии наблюдались 92 пациента с диагнозом медуллобластомы, из них 51 мальчик и 41 девочка (табл. 1), которым проведен курс адъювантной ЛТ, при этом катамнез прослежен в 84 (90,3%) случаях.

Таблица 1. Распределение пациентов по полу в процентном соотношении

Примечание. * — валидный процент — доля численного значения признака от общей численности совокупности без учета пропусков событий (процент от общего числа тех, кто ответил на вопрос); ** — накопленный процент (кумулятивный) рассчитывается путем суммирования всех процентов до выбранной категории включительно.

В исследование включены пациенты детского возраста, медиана возраста составила 13 лет (квартили 25—9,5; 50—13; 75—15) (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов по возрасту.

Лечение пациентов включало три последовательных этапа: хирургический, лучевая терапия, химиотерапия. На первом этапе всем пациентам проведено хирургическое вмешательство, радикальность которого оценивалась по данным послеоперационной магнитно-резонансной томографии в срок от 24 ч до 2 нед с учетом протокола хирургического вмешательства. Субтотальное удаление опухоли выполнено 16 (17,4%) пациентам, тотальное — 76 (82,6%) (табл. 2).

Таблица 2. Объем хирургического вмешательства на первом этапе лечения в процентном соотношении

Морфологическое исследование выполнено во всех случаях. У 5 (7,8%) больных выявлен десмопластический вариант опухоли, у 4 (6,3%) — нодулярный, у 31 (48,4%) — классический, у 24 (37,5%) — крупноклеточный, у 28 (30,4%) — тип медуллобластомы не верифицирован. Согласно общепринятой морфологической классификации опухолей центральной нервной системы ВОЗ от 2016 г., пациенты распределены по прогностическим группам (табл. 3).

Таблица 3. Распределение опухолей по морфологическому типу в процентном соотношении

Определяли наличие метастазов (М-стадия), в исследовании наблюдались 33 (35,9%) пациента с М0, 6 (6,5%) — с М1, 6 (6,5%) — с М2, 22 (23,9%) — с М3; у 25 (27,2%) пациентов стадирование не проведено (табл. 4).

Таблица 4. Распределение пациентов в зависимости от М-стадии в процентном соотношении

Далее пациенты получали лучевое лечение (КСО+«буст» на область опухоли в ЗЧЯ) в режиме классического фракционирования на медицинских ускорителях. У подавляющего большинства (87 (94,6%)) пациентов разовая очаговая доза (РОД) составила 1,8 грея (Гр), у 5 (5,4%) — 2 Гр (рис. 2). На рис. 3 представлены суммарные очаговые дозы (СОД) КСО: в полном объеме СОД — 36 Гр+»буст» на ложе опухоли до СОД 54 Гр получили 78 (84,8%) больных.

Рис. 2. Распределение пациентов в зависимости от величины разовой очаговой дозы (РОД).

Рис. 3. Распределение пациентов в зависимости от режима краниоспинального облучения (КСО).

СОД — суммарная очаговая доза.

Химиолучевая терапия проведена по общепринятым в разные годы в России программам. Пациенты получали терапию по программам HIT (HIT 2000/2008, HIT-MED-study 2014), а также по протоколу М-2000 в годы проведения соответствующего клинического исследования. Объем лечения, выбор схемы полихимиотерапии (ПХТ) и последовательность применения терапевтических опций зависели от возраста ребенка, объема хирургической резекции опухоли, М-стадии, а в более поздних версиях терапевтических программ и от гистологического варианта медуллобластомы, а также выявления амплификации гена MYC. Большинство больных получали ПХТ по схемам SKK, поддерживающей ПХТ, терапии индукции или цикловой ПХТ. Терапевтическими протоколами предусмотрено проведение повторных (second-look) операций по удалению остаточной опухоли как после первичной операции (в случае большого объема остаточной опухоли/биопсии), так и после ПХТ/ЛТ с целью достижения полного эффекта комплексного лечения. План лечения корректировали в соответствии с ответом на проводимую терапию по данным контрольных обследований, выполняемых в декретированные сроки.

Согласно протоколу М-2000, больные после хирургического этапа разделялись на 2 клинические группы: стандартного (SR) и высокого (HR) риска. К группе SR относились больные с остаточной опухолью <1,5 см², М0-стадией; к группе HR — с остаточной опухолью ≥1,5 см², стадией М1 и выше. Больные стандартного риска получали либо только стандартную ЛТ по радикальной программе, либо стандартную ЛТ с потенцирующей химиотерапией (еженедельное введение винкристина (VCR) и однократный прием ломустина (CCNU) в 1-й день введения VCR). ЛТ проводили всем пациентам, получавшим терапию по протоколу М-2000.

Согласно протоколу HIT 2000/2008, пациенты с не-крупноклеточной/не-анапластической формой медуллобластомы, М0-стадией после хирургического вмешательства получали редуцированный курс КСО до 23,4 Гр, облучение ЗЧЯ проводилось до СОД 54 Гр. Пациенты, не соответствующие данным критериям, подвергались ЛТ без редукции дозы КСО. Согласно протоколу HIT-MED 2014, пациенты с десмопластическими и классическими вариантами медуллобластомы, MYCC, MYCN отрицательным или неизвестным, со стадией M0R0 после хирургического вмешательства также получали радиотерапию с редуцированной дозой КСО до 23,4 Гр с последующим облучением ЗЧЯ до СОД 54 Гр. В остальных случаях пациентам проводилось облучение в полном объеме, без сокращения суммарно очаговой дозы СОД КСО. Параллельно с лучевой терапией 73 (79,3%) пациентам, лечившимся по программам HIT 2000—2008, HIT-MED 2014, проводилось еженедельное введение VCR из расчета 1,5 мг/м², 19 (20,7%) — радиомодификация по ряду противопоказаний не выполнялась. Пациентам, получавшим лечение по плану M-2000, проводились еженедельное введение VCR и однократный прием CCNU в 1-й день введения VCR.

Результаты

За время наблюдения от момента окончания ЛТ у 32 (34,8%) пациентов отмечался рецидив заболевания, у 60 (65,2%) — рецидива не наблюдалось. Медиана срока наблюдения составила 104,5 мес. Из общего числа больных за все время наблюдения умерли 16 (17,4%), живы по сей день 76 (82,6%).

Как видно из рис. 4—6, безрецидивная выживаемость (БРВ) достаточно высока и достигает >5 лет, или 60 мес, среднее время выживания — 49,27 мес. Известно, что при тотальном удалении опухоли БРВ увеличивается в несколько раз (см. рис. 6).

Рис. 4. Показатели безрецидивной выживаемости.

Рис. 5. Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от пола.

Рис. 6. Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от объема хирургического вмешательства.

Величина СОД при ЛТ также имеет значение. Как видно из рис. 7, наиболее положительный эффект достигается полным проведением КСО до СОД 36/54 Гр в отличие от редуцированного облучения.

Рис. 7. Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от дозы краниоспинального облучения (КСО).

Тяжелые осложнения и лучевые реакции не отмечены, не было ни одного случая прерывания или завершения запланированного курса химиолучевого лечения.

Обсуждение

Известно, что факторами, наиболее тесно связанными с прогнозом для пациентов с медуллобластомами, являются возраст на момент установления диагноза и степень заболевания, измеряемая модифицированными критериями C. Chang: при этом у детей младшего возраста и пациентов с более запущенной стадией заболевания прогноз хуже, чем у больных старшего возраста [7]. В последнее время предварительный прогноз медуллобластомы уточнен путем гистопатологической подклассификации опухоли на следующие варианты: крупноклеточная, анапластическая, десмопластическая/узловая и медуллобластома с обширной нодулярностью (MBEN). Показано, что последние два варианта имеют значительно лучший прогноз по сравнению с крупноклеточным и анапластическим вариантами у детей раннего возраста [8]. Самые последние открытия в области биологии медуллобластом произошли на молекулярном уровне, что привело к их классификации на следующие молекулярные подгруппы: wingless (Wnt), sonic hedgehog (Shh), группа 3 и группа 4. Каждая подгруппа характеризуется уникальным генетическим набором и экспрессией генов, а также демографическими и клиническими особенностями. ЛТ остается важным элементом междисциплинарного подхода к лечению медуллобластомы у детей [9]. Достижения радиотерапии за последние два десятилетия включают более четкое определение объема мишени с использованием современной визуализации и широкого применения адаптивных методов, таких как радиотерапия с модуляцией интенсивности (IMRT), лучевая терапия с визуальным контролем по изображению (IGRT) и др. В настоящее время ожидается, что >70% детей с диагнозом «медуллобластома» будут являться «long-term survivors» с достаточно благоприятным прогнозом в течение длительного времени, однако многолетняя продолжительность жизни часто сопряжена с развитием поздней радиологической токсичности. По этой причине вопрос об объемах и СОД при КСО является одной из самых дискутируемых тем среди исследователей. В исследовании SIOP II рандомизированы 364 пациента с медуллобластомой стандартного риска, которые получили КСО в СОД 25 или 35 Гр с неоадъювантной химиотерапией или без нее, в нашей работе редукции дозы не было, а проводили ЛТ с применением стандартной СОД 35 Гр [10]. Исследование показало, что у пациентов, которые получали адъювантную химиотерапию, были лучше показатели бессобытийной выживаемости (EFS) (68% по сравнению с 55%), а пациенты, получавшие СОД 25 Гр и адъювантную химиотерапию, имели худший прогноз. В североамериканском рандомизированном исследовании POG 8631/CCG 923 оценивали роль снижения дозы КСО до 23,4 Гр [11]. Исследование показало, что у детей, получавших КСО в объеме 23,4 Гр, отмечалась меньшая нейрокогнитивная токсичность, чем у детей, получавших КСО до СОД 36,0 Гр. К сожалению, исследование закрыто преждевременно через 4 года, так как выявлен высокий риск развития рецидива в группе с редуцированной дозой (5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) детей, получавших стандартную дозу ЛТ, составила 67% по сравнению с 52% у детей с уменьшенной дозой ЛТ, p=0,080) [11, 12].

В следующее исследование CCG A9961 включен 421 пациент с медуллобластомой стандартного риска, которым проводилась ЛТ в объеме КСО в СОД 23,4 Гр с последующим облучением ЗЧЯ до 55,8 Гр в комбинации с химиотерапией с использованием винкристина, ломустина или циклофосфамида, винкристина и цисплатина [13]. Общая выживаемость (ОВ) составила 86%, а EFS — 81% за 5 лет; в недавнем обновлении 10-летняя ОВ составила 81,3% и EFS — 75,8%, эти результаты оказались сопоставимыми с нашим исследованием [13, 14]. Это первое испытание, которое показало неплохой клинический результат комбинации редуцированной дозы КСО с химиотерапией.

Выводы

Краниоспинальное облучение продолжает оставаться краеугольным камнем в лечении медуллобластомы у детей. В течение последнего десятилетия изучены различные схемы фракционированной лучевой терапии и инновационные технологии. В настоящее время 5-летний показатель бессобытийной выживаемости составляет >80% для стандартной группы риска и до 70% при медуллобластоме высокого риска [15]. В нашем исследовании выявлена зависимость между величиной суммарной очаговой дозы краниоспинального облучения и безрецидивной выживаемостью. Разовая очаговая доза, режим химиорадиомодификации и М-стадия статистически значимого влияния на безрецидивную выживаемость не оказали; вероятно, это связано с небольшим числом пациентов в группе исследования. В дальнейшем необходимо проводить рандомизированные клинические исследования, с учетом генетической стратификации и морфологического типа опухолей,что может привести к увеличению общей выживаемости.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Измайлов Т.Р.

Сбор и обработка материала — Мельник С.Ю., Измайлов Т.Р.

Статистический анализ данных — Измайлов Т.Р.

Написание текста — Мельник С.Ю., Измайлов Т.Р.

Редактирование — Измайлов Т.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Как известно, медуллобластома — самая частая злокачественная солидная опухоль у детей. Стандартом лечения этих опухолей являются максимально возможное радикальное удаление с последующей лучевой терапией (краниоспинальное облучение (КСО) с бустом на ложе опухоли) и полихимиотерапия. Современные подходы к комплексному лечению детей с медуллобластомой позволили существенно улучшить результаты лечения: показатель 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) в большинстве работ составляет >80% для пациентов стандартной группы риска и 60—70% — высокой группы риска. У пациентов стандартной группы риска использование современных режимов химиотерапии позволило снизить дозу КСО с 36 до 23,4 Гр, что существенно уменьшило риск развития возможных осложнений. При этом есть исследования, показавшие, что применение редуцированной дозы КСО может увеличивать риск рецидива заболевания. Настоящая статья посвящена очень важной проблеме — сравнительному анализу стандартного и редуцированного режимов КСО и поиску возможных прогностических факторов, улучшающих прогноз заболевания у пациентов с медуллобластомами. Методология работы не вызывает сомнений как в выборе цели исследования, так и в статистической обработке полученных результатов. Авторами выявлено, что пациенты стандартной группы риска, получившие редуцированную дозу КСО, имели статистически значимо более низкие показатели выживаемости. Это соотносится с данными литературы и подтверждает необходимость пересмотра подходов к лучевому лечению, основанных не только на оценке М-стадии и гистологии опухоли, но и на результатах молекулярно-генетического анализа опухоли. Следует отметить, что такие показатели, как режим химиорадиомодификации и М-стадия статистически значимого влияния на выживаемость не оказали. Статья написана грамотно, академическим языком и является полезной как в научном, так и в практическом отношении для радиотерапевтов, нейрохирургов и онкологов.

Ю.Ю. Трунин (Москва)