Введение

Меланотическая нейроэктодермальная опухоль младенцев (МНЭО) — опухоль, берущая начало из меланотических клеток нервного гребня. В основном МНЭО бывает доброкачественной, тем не менее в некоторых случаях описана малигнизация опухоли [1, 2]. Заболевание поражает в основном детей первого года жизни, имеет быстропрогрессирующий, экспансивный рост и высокую частоту рецидивов — 10—60% [3—5]. Преимущественная область возникновения опухоли — голова и шея с наиболее частым поражением верхней челюсти (60—80%) [1, 3, 4] и костей черепа (10—15%) [3, 5]. Стандартом лечения считается радикальная хирургическая резекция опухоли, однако в связи с частым рецидивированием опухоли многие авторы рекомендуют проведение после операции химиолучевой терапии [2, 3, 5, 6].

В настоящее время нет принятого стандарта лечения этого вида опухолей, мировой опыт основан на многочисленных описаниях клинических случаев, что не позволяет выработать единую тактику лечения пациентов с МНЭО, и требуются дальнейшие исследования.

Нами представлен опыт лечения пациента в возрасте 6 мес с поражением большого родничка с рецидивом опухоли после ее удаления и последующей лучевой терапией.

Клинический случай

Пациент — мальчик 6 мес жизни, у которого родители заметили припухлость в области большого родничка. С течением времени образование увеличивалось в размерах, что послужило причиной обращения к врачу. При осмотре в области большого родничка определялось образование округлой формы диаметром 4 см, расположенное по средней линии, плотноэластическое, возвышающееся над кожей на 3 см, безболезненное при пальпации (рис. 1).

Рис. 1. Вид пациента до операции. Возвышение образования над поверхностью кожи на 3 см.

Вид сверху, вид сбоку.

В неврологическом статусе патологических симптомов не было. При ультразвуковом исследовании определялось мягкотканное неваскуляризированное новообразование.

При компьютерной томографии (КТ) (рис. 2а, 2б) выявлено мягкотканное образование овоидной формы размером 36×22×36 мм в центральных отделах лобно-теменной области, в проекции большого родничка. Образование имело умеренно неоднородную структуру (32—45 HU), четкие контуры, вызывало деструкцию и выраженную спикулообразную периостальную реакцию лобной и теменных костей, пролабировало кнаружи, в мягкие ткани, и интракраниально, компримируя и смещая большой сагиттальный синус влево и книзу, и, вероятно, врастало в твердую мозговую оболочку (ТМО). Конвекситальные вены проходили вдоль нижнего контура опухоли. Извилины лобно-теменных долей были негрубо компримированы, больше справа. На контрастных сериях отмечалось неоднородное, преимущественно периферическое и пятнистое накопление контрастного вещества (до 107 HU), в структуре опухоли определялись сосуды и зоны некроза.

Рис. 2. Клинический случай.

а — ЗD реконструкция опухоли и ее взаиморасположение относительно сагиттального синуса; б — компьютерная томограмма головного мозга — мягкотканное образование овоидной формы размером 36×22×36 мм (красная стрелка), спикулообразная периостальная реакция лобной и теменных костей (зеленая стрелка).

С целью дифференциальной диагностики между первичными и вторичными образованиями головного мозга проведена КТ с контрастированием всего тела, результаты которой позволили исключить наличие патологического накопления контрастного вещества в других органах и системах. Для верификации опухоли проведено оперативное вмешательство с биопсией.

Оперативное вмешательство (рис. 3). В проекции образования выполнен линейный разрез перпендикулярно сагиттальному шву. Сухожильный шлем плотно сращен с образованием. Проведено отделение тканей от опухоли при помощи монополярного коагулятора. Надкостница не изменена. Выполнен циркулярный разрез надкостницы. Наложено три трефинационных отверстия: над коронарным швом с обеих сторон от образования и позади, над сагиттальным швом. С использованием краниотома проведен распил теменных и лобной костей, отступив по 0,5 см от образования в зоне неизмененных костей. С использованием трепана проведено удаление образования с отделением от подлежащей ТМО. Образование удалено единым блоком и направлено на гистологическое исследование. Подлежащая ТМО минимально изменена, участки соприкосновения образования с ней коагулированы. Предположительной исходной зоной роста являлась теменная кость справа, опухоль распространялась на левую теменную и лобную кости.

Рис. 3. Интраоперационная картина.

а — надкостница над образованием интактна, не изменена (белая стрелка); б — резекция образования, внутренняя поверхность плотно сращена с твердой мозговой оболочкой, в центре мягкотканная по консистенции, по периферии плотность ткани ближе к кости; в — вид твердой мозговой оболочки после резекции образования, край костной резекции в пределах здоровой ткани (белые стрелки); г — в центральной части образования визуализируются ткани различной консистенции и цвета (красная стрелка).

Гистологическое исследование биоптата показало, что материал соответствует МНЭО (9363/0 по ICD-O). Ввиду радикальности удаления опухоли и отсутствия очагового поражения других систем и органов после консультации с онкологом принято решение о динамическом наблюдении.

Повторная госпитализация. При динамическом наблюдении спустя 3 нед после выписки из стационара родители заметили появление образования по центру большого родничка, что было расценено как повторный рост образования. При местном осмотре выяснилось, что в области большого родничка, по средней линии, определялось опухолевидное образование мягкоэластической консистенции размером 2×1×1 см. В соматическом статусе осложнений не отмечалось. Патологической неврологической симптоматики не было.

КТ головного мозга (рис. 4) показала, что в зоне вмешательства определялся крупный (50×50 мм) послеоперационный сквозной костный дефект с неровными за счет краевой консолидации контурами, в его проекции визуализировалось мягкотканное контрастпозитивное (от 50 HU до 100 HU) образование с четкими контурами овоидной формы размером 25×22×12 мм с микрососудами в структуре (неоангиогенез). Образование, как и ранее, пролабировало интракраниально и в мягкие ткани, интимно прилежало к верхнеправой стенке верхнего сагиттального синуса, негрубо компримировало его, синус проходим, без дефектов контрастирования. Была вероятной локальная инвазия ТМО. Очагов в головном мозге не было.

Рис. 4. Компьютерная томограмма головного мозга при повторной госпитализации.

По периферии резекции определяется повторный рост кости (белая стрелка), в центре мягкотканное контрастпозитивное (50—100 HU) образование с четкими контурами овоидной формы размером 25×22×12 мм (красная стрелка).

Повторное оперативное вмешательство. Интраоперационная картина образования соответствовала таковой при первичном удалении, однако опухоль была более плотно сращена с ТМО. При выделении опухоли произошло незначительное повреждение парасинусоидальных вен. Кровотечение остановлено наложением гемостатической губки. Проведена циркулярная резекция лобных и теменных костей на расстоянии 1 см от края опухоли. Результаты гистологического исследования биоптата опухоли подтвердили данные первичного гистологического анализа.

С учетом рецидива заболевания и возраста пациента младше 1 года рекомендована протонная лучевая терапия.

На 7-е сутки после операции выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием, данных о накоплении контраста не было, подтверждено тотальное удаление опухоли (рис. 5). Проведен курс протонной терапии, суммарная очаговая доза (СОД) составила 30 Гр за 5 фракций. Курс выполнен в режиме гипофракционирования.

Рис. 5. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга, выполненная на 7-е сутки после повторного оперативного вмешательства.

Продолженного роста опухоли и патологического накопления контрастного вещества нет.

Катамнез составил 6 мес. После повторного оперативного вмешательства и протонной лучевой терапии дальнейшего роста и рецидива опухоли за время наблюдения не было. Однако контрольное МРТ-исследование показало множество точечных и линейных субкортикальных участков интенсивного накопления контрастного вещества в лобных долях, очевидно, вторичного характера — в результате проведенного облучения в данной области (рис. 6).

Рис. 6. Магнитно-резонансная томограмма пациента через 6 мес после проведения курса протонной терапии.

Гистологическое исследование. Метод проведения гистологического исследования. Полученный после хирургической манипуляции материал сразу помещали в раствор забуференного формалина 10% и направляли в патолого-анатомическое отделение. Объем формалина превышал объем фиксируемой ткани минимум в 10 раз. Поскольку произведена радикальная хирургическая резекция (образование размером 4,8×5×2 см), фрагмент костной ткани распиливали при помощи специальной универсальной пилы для вырезки EXAKT 312 (EXAKT Advanced Technologies GmbH, Германия). На распиле определялась плотная неоднородная ткань опухоли с очагами костной плотности. Затем производили параллельный распил с целью получения микропрепарата не более 0,3—0,4 см. Полученную пластинку дополнительно фиксировали в забуференном растворе формалина 10% в течение суток и затем помещали в декальцинирующий раствор. При достижении соответствующей плотности материал направляли на гистологическую проводку. Применена автоматизированная гистологическая проводка материала с использованием гистологического процессора замкнутого типа Tissue-Tek VIP 5 Jr (Sakura, Япония). Гистологическая заливка исследуемого материала осуществлялась на автоматизированной станции MPS/P (SLEE Medical, Германия). Все полученные срезы окрашивались гематоксилином и эозином в аппарате Tissue-Tek Prisma (Sakura, Япония) по специальному протоколу и накрывались автоматически. Срезы были равномерно окрашены, все клеточные элементы и костные структуры располагались в одной плоскости. Произведено иммуногистохимическое исследование с использованием рекомендованных производителем рабочих разведений антител. Все этапы иммуногистохимического исследования выполнены с использованием автоматизированной системы Roche Ventana BenchMark Ultra (Roche Diagnostics, Швейцария) с последующим докрашиванием гематоксилином по специальному протоколу, препараты накрывались покровной пленкой автоматически. Готовые препараты оценивались методом световой микроскопии.

Результат гистологического исследования. Макроскопическое описание: эллипсовидное образование серовато-желтого цвета размером 4,8×5×2 см, одна из поверхностей гладкая; на распиле солидная, плотная, неоднородная ткань. Микроскопическое описание: при морфологическом исследовании (рис. 7) среди костной и соединительной ткани определяется опухоль бифазного строения; первый компонент представлен гнездами мелких округлых клеток с относительно гиперхромными ядрами; второй компонент состоит из крупных эпителиоидных клеток с обильной цитоплазмой, содержащей гранулы пигмента темно-коричневого цвета; отмечено характерное распределение клеточных элементов: эпителиоидные клетки располагаются на периферии гнезд.

Рис. 7. Меланотическая нейроэктодермальная опухоль младенцев.

В фиброзной строме определяются мелкие округлые клетки с морфологическим строением нейробластов (красная стрелка). На периферии гнезд расположены крупные эпителиоидные клетки, содержащие в цитоплазме гранулы темно-коричневого пигмента (черная стрелка). Окраска гематоксилином и эозином, ×210.

При иммуногистохимическом исследовании нейробластоподобные клетки экспрессировали нейроспецифическую енолазу (NSE), эпителиоидные клетки экспрессировали PanCK (AE1/AE3 и PCK26) и HMB-45 (рис. 8, 9).

Учитывая все имеющиеся данные, можно заключить, что морфологическая картина соответствует меланотической нейроэктодермальной опухоли младенцев.

Рис. 8. Экспрессия нейроспецифической енолазы в мелкокруглоклеточном компоненте.

Рис. 9. Результат иммуногистохимического исследования.

а — позитивная реакция с антителами к HMB-45; б — позитивная реакция с антителами к PanCK в эпителиоидных клетках.

Обсуждение

Даже учитывая отсутствие исследований с большой когортой пациентов и данные редких мультицентровых исследований, можно отметить, что клиническая картина МНЭО характеризуется появлением у детей до года (чаще в первом полугодии жизни) безболезненного объемного образования костей лица или свода черепа с быстрым ростом, вызывающим отек местных тканей.

При КТ-диагностике образование чаще всего характеризуется как гиперденсная масса с четкими контурами, но также встречаются опухоли и в виде гиподенсной структуры [5]. По нашим данным, опухоль имела выраженную спикулообразную периостальную реакцию лобной и теменных костей, схожие данные приводят и зарубежные авторы [6, 7]. Исследования с помощью КТ и МРТ могут быть полезны при планировании оперативного вмешательства, однако не являются специфичными при дифференциальной диагностике.

МНЭО следует дифференцировать с саркомой Юинга, рабдомиосаркомой, нейробластомой, меланомой и другими мелкоклеточными опухолями детского возраста [1, 5]. Основным методом дифференциальной диагностики типа опухоли остается гистологическое исследование. При макроскопическом исследовании образование может иметь характерный сине-черный оттенок за счет содержания клеток, продуцирующих меланин. Микроскопически опухоль состоит из двух популяций клеток. Первый компонент представлен мелкими округлыми нейробластоподобными клетками с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением и гиперхромным ядром. Данные клетки в большинстве случаев формируют гнезда. По периферии гнезд располагаются эпителиоидные клетки крупного размера с обильной эозинофильной цитоплазмой, часть которых содержит гранулы меланина. При иммуногистохимическом исследовании отмечается характерная экспрессия маркеров нейроспецифической NSE и HMB-45 [3, 5, 7].

В отношении локализации опухоли следует отметить, что в основном поражается верхняя челюсть, далее — кости черепа. Обычно это места сочленения костей: фронтотемпоральная локализация, лямбдовидный шов, передний родничок, орбита, темпоральная кость и т.д. [2].

В основном МНЭО характеризуется как доброкачественное новообразование, однако описаны случаи малигнизации опухоли. Отмечена высокая частота рецидивов опухоли после оперативного лечения, пик рецидивов, по данным B. Kruse-Lösler и соавт., приходится на первые 2—4 нед после операции [5].

Рецидив опухоли, возможно, связан с неполной резекцией при оперативном вмешательстве. В проекции образования могут быть структурно-функциональные области коры головного мозга и гемодинамически значимые сосуды. Частота рецидивов, описанных при локализации опухоли в костях свода черепа, составляет 31,8% [5]. Тем не менее в более поздних мультицентровых исследованиях (11 пациентов) A. Moreau и соавт. показали, что консервативная хирургическая тактика, используемая в их протоколе, не приводила к увеличению частоты рецидивов опухолевого процесса, которая составила 27%, среднее время развития рецидива — 7,3 мес [6].

Малигнизация опухолевой ткани встречается в 6,5% случаев [5]. Таргетная терапия включает такой же протокол химиотерапии, как при нейробластомах, из-за схожести молекулярного и генетического компонента клеток. В нашем клиническом случае опухоль была первичной, с локализацией вне функционально значимой области, не инвазировала в ТМО и сагиттальный синус, таким образом, не требовалось применения адъювантной терапии как перед оперативным вмешательством, так и после него. Однако ввиду рецидива опухоли было решено применить протонную лучевую терапию для исключения остаточных клеток в пограничной со здоровой тканью зоне резекции. Курс протонной терапии проведен в режиме гипофракционирования. Предписанная СОД на область мишени составила 30 Гр за 5 фракций (СОД экв = 54 Гр при α/β=3). Рядом авторов описано применение лучевой терапии для исключения продолженного роста опухоли после первичного или вторичного оперативного вмешательства, а также при неполной резекции. Во всех случаях применения лучевой терапии повторного роста опухоли не было [2, 3].

Заключение

Меланотическая нейроэктодермальная опухоль младенцев развивается чаще у детей первого года жизни, характеризуется интенсивным ростом и высокой частотой рецидивов. Учитывая агрессивный рост и локализацию опухоли на голове и шее, следует отметить значительный косметический дефект и поражение анатомически значимых структур головного мозга. Дифференциальная диагностика опухоли должна не только основываться на инструментальных методах исследования (компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии), но и дополняться гистологическими и иммуногистохимическими исследованиями ткани опухоли для выбора оптимальной тактики лечения пациента, которая может включать как радикальное хирургическое удаление опухоли, так и сочетание с последующей лучевой терапией или химиотерапией. Катамнестическое обследование включает магнитно-резонансную томографию с контрастным усилением в первые 24—72 ч после операции и контрольное исследование в первые 1—2 мес после лечения. Необходимы дальнейшие исследования для выбора тактики ведения больных при тотальной резекции опухоли, так как частота рецидивов остается высокой.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Маи Р.Б., Рещиков Д.А.

Сбор и обработка материала — Маи Р.Б., Рещиков Д.А., Тарасова Е.М., Сенченко М.А.

Написание текста — Маи Р.Б., Попов В.Е., Рещиков Д.А.

Редактирование — Попов В.Е., Васильев И.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

В статье представлен редкий клинический случай — меланотическая нейроэктодермальная опухоль младенцев (МНЭО). Эта опухоль встречается чаще всего у детей первого года жизни и характеризуется быстропрогрессирующим ростом и высокой частотой рецидивов при нерадикальном удалении. Наиболее характерные области поражения — кости черепа и лицевого скелета. На настоящий момент в индексируемой в PubMed литературе описаны 25 случаев поражения костей черепа при МНЭО. Авторы этих статей единогласны во мнении, что ключевой фактор успеха в лечении данной патологии — радикальное удаление опухоли. Роль адъювантной терапии МНЭО до сих пор не определена. В представленной работе после первичного «радикального» удаления опухоли отмечен ранний рецидив (через 3 нед после операции). В связи с этим после повторной операции пациенту проведена лучевая терапия. Срок последующего наблюдения за ребенком составил 6 мес, в течение этого времени ситуация стабильна. Работа хорошо иллюстрирована и добавляет в библиотеку нейрохирурга информацию о редком заболевании, входящем в спектр дифференциальной диагностики опухолей головы у детей первого года жизни.

Ю.В. Кушель (Москва)