Введение

Коронавирусная инфекция COVID-19 — заболевание, поражающее не только дыхательную систему, как казалось в начале пандемии, но другие органы и системы [1]. Вирус SARS-CoV-2 прямо или опосредованно приводит к долгосрочным последствиям во многих биологических системах, включая опорно-двигательный аппарат [2, 3]. Симптомы, ассоциированные с COVID-19, могут проявляться спустя 1—3 нед, даже через 6 мес после острой фазы. Распространенность скелетно-мышечной боли после COVID-19, по данным ряда авторов, варьирует в пределах 38—70,7% [3, 4]. В то же время у 50% пациентов с ранее существовавшей скелетно-мышечной болью после COVID-19 зарегистрированы обострения, особенно боли в нижней части спины (в 30,4—50,5% случаев) и миалгии (в 60,7% случаев). У части пациентов появляется боль другой локализации (головная, в нижних конечностях, в грудном и шейном отделах позвоночника). Из реабилитационного центра в Бангладеш пришло сообщение, что частота болей в голове и шее встречается в 27% случаев, боли в нижней конечности — в 34% случаев, боли в спине — в 24% случаев, боли в верхней конечности — в 13% случаев после перенесенной инфекции [4]. Взаимосвязь между COVID-19 и скелетно-мышечными симптомами еще не изучена. Вероятные патофизиологические механизмы скелетно-мышечных симптомов при COVID-19 — это системное воспаление, прямая вирусная токсичность, гиперкоагуляция и микрососудистое повреждение [5]. Возможно, существует так называемый порочный круг боли. С одной стороны, коморбидная патология (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, остеоартирит), малоподвижный образ жизни, дистанционная работа, госпитализация, стресс. С другой стороны, повреждающее действие вируса через цитокины и сигнальные молекулы, индуцированные инфекцией (это хемокин-10 (CXCL10), гамма-интерферон (IFN-γ), интерлейкин-1β (IL-1β), IL-6, IL-8, IL-17 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α)). Указанные вещества могут непосредственно вызывать протеолиз мышечных волокон и уменьшение синтеза белка. IL-1β и TNF-α могут блокировать пролиферацию и дифференцировку клеток-сателлитов — клеток-предшественников, которые непосредственно способствуют росту мышечных волокон у пациентов в период COVID-19 [3, 4]. IL-1β и IL-6 могут индуцировать активность мышечных фибробластов, приводя к фиброзу мышечной ткани со снижением мышечной силы и повышенной восприимчивостью к любым травмам [3]. Цитокины, связываясь рецепторами с мембран хондроцитов, активируют транскрипционный фактор NF-κB, с повышенной экспрессией фосфолипаз и матриксных металлопротеиназ, что клинически отражается в появлении или усилении болевого синдрома. В то же самое время избыточная продукция арахидоновой кислоты, простагландинов E₂, продуктов перекисного окисления липидов и маркеров эндотелиальной дисфункции (оксида азота (NO)) дополняет порочный круг боли, активируя апоптоз хондроцитов [5, 6]. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы [7, 8]. Гипервоспаление играет роль в патогенезе коагулопатии и микротромбоза, связанных с COVID-19. Микротромбоз встречается почти во всех системах, включая опорно-двигательный аппарат [9, 10]. Так прослеживается выраженная корреляция между уровнями воспалительных маркеров и болевыми синдромами. Однако до настоящего времени нет четкого понимания факторов риска и патогенеза болевого синдрома, не разработаны четкие алгоритмы терапии. В то же время сама терапия COVID-19 такими препаратами, как ингибиторы IL-1 и IL-6, может повлиять на опорно-двигательный аппарат, вызывая обострение или появление новых симптомов [11]. В начале пандемии COVID-19 высказывались опасения, что использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в частности ибупрофена, может усугубить симптомы COVID-19 [12, 13]. Но в начале 2021 г. было доказано отсутствие влияния НПВП на выживаемость и смертность пациентов с новой коронавирусной инфекцией. В реальной клинической практике опубликованы единичные описания применения отдельных групп НПВП у таких пациентов [14].

Цель нашего наблюдения — ассоциация COVID-19 с болевым синдромом в нижней части спины и разработка возможных стратегий терапии.

Клиническое наблюдение

Пациентка Б., 58 лет, поступила в стационар ГКБ им. М.Е. Жадкевича (Москва) с жалобами на острую боль в поясничной области с иррадиацией в правую ногу, постоянную общую слабость, потливость, нарушение сна, «туман в голове».

Анамнез заболевания. Доставлена в стационар по экстренным показаниям (сильная боль, не проходящая после приема анальгетиков). Со слов пациентки, жалобы появились 2 дня назад на фоне обычного распорядка дня (не было интенсивной физической нагрузки). В 2017 г. была сделана операция: транспедикулярная фиксация (ТПФ) на уровне L4—L5, спондилодез кейджем. После операции регулярно, раз в 6 мес, выполняла контрольную компьютерную томографию (КТ) поясничного отдела, наблюдалась у невролога по месту жительства. До момента настоящей госпитализации обострений не отмечала. Со слов пациентки, месяц назад болела ОРВИ (насморк, кашель, повышение температуры до 37,9°). Лечилась дома, самостоятельно, принимала противовирусные препараты, витамин C. Реакцию ПЦР на COVID-19 не делала.

Анамнез жизни. Не работает. Хронические заболевания: гипертоническая болезнь 3 ст., риск ССО 4, хронический гастрит, хронический колит. Аллергическая реакция на сульфаниламиды, кеторол, амитриптилин. Постоянно принимает эналаприл 5 мг 2 раза в день. Вредные привычки отрицает. Занимается йогой по совету нейрохирурга.

Эпидемиологический анамнез. Выездов за пределы РФ не было. Контакты с инфекционными больными отрицает. Медицинских манипуляций не было.

Объективный статус. Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Температура тела 36,6°. ЧДД 16/мин, дыхание везикулярное, хрипов нет. Пульс 68 уд/мин. Систолическое АД 120 мм рт.ст., диастолическое АД 80 мм рт.ст. Ритм сердца не нарушен. Тоны ясные. Патологии со стороны ЖКТ не выявлено. Мочеиспускание не нарушено. Задержки кала нет.

Неврологический статус при поступлении. Контактна, ориентирована во времени и пространстве. Фиксирована на своей болезни. Менингеальных знаков нет, со стороны ЧН без патологии. Парезов нет. Ослаблена тыльная флексия 1-го пальца правой стопы. Сухожильные рефлексы S=D, ахиллов рефлекс справа снижен. Мышечный тонус не изменен. Выраженный дефанс мышц поясничной области. Патологических стопных знаков нет. Симптом Ласега положительный справа (20°). Гиперестезия в зоне иннервации правого L5—S1. Походка не нарушена. Оценка по Визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ) 8 баллов.

Диагноз при поступлении: «Остеохондроз пояснично-крестцового отдела. Вертеброгенная люмбоишиалгия. Мышечно-тонический синдром. Состояние после ТПФ от 2017 г.».

Сопутствующий диагноз: «Гипертоническая болезнь 3 ст., риск ССО 4, хронический гастрит, хронический колит».

Рекомендовано:

1) учитывая данные анамнеза (перенесенную ОРВИ), — исследование антител к COVID-19, иммунохроматографический тест;

2) клинический анализ крови, мочи;

3) биохимический анализ крови (общий белок, билирубин, глюкоза, калий, креатинин, мочевина, общий натрий, липидные фракции);

4) С-реактивный белок, коагулограмма (МНО, ПТ, АЧТВ);

5) КТ пояснично-крестцового отдела позвоночника;

6) ЭКГ в плановом режиме.

Результаты обследований

Мазок из зева и носа на SARS-CoV-2 методом ПЦР при поступлении — отрицательный.

Иммунохроматографический тест: АТ к IgM к COVID-19 — отрицательный; АТ к IgG к COVID-19 — положительный.

Антитела от 14.06.21: АТ к IgM к COVID-19: 0,16 (<2), АТ к IgG к COVID-19: 141,68 (<10).

Общий анализ крови: лейкоциты 7,53·10⁹/л; эритроциты 4,43·10¹²/л; гемоглобин 133 г/л; гематокрит 37%; MCV (средний объем эритроцитов) 84,4 фл; MCH (ср. содержание Hb в эитроцитах) 30,1 пг; MCHC (ср. концентрация Hb в эритроците) 356 г/л; тромбоциты 268·10⁹/л; нейтрофилы 5,29·10⁹/л (70,2%); лимфоциты 1,13·10⁹/л (15%); моноциты 0,36·10⁹/л (7,1%); эозинофилы 0,04·10⁹/л 0,9% (реф. 4,7%); СОЭ 10 мм/ч.

Биохимический анализ крови: билирубин 13,8 мкмоль/л; глюкоза 5,53 ммоль/л; мочевина 6,5 ммоль/л; креатининкиназа (КФК) 169 Ед/л; креатинин 74 мкмоль/л; калий 4,1 ммоль/л; натрий 142 ммоль/л; АСТ 26,5 Ед/л; АЛТ 29,2 Е/л; СРБ=31,1 мг/л (реф. 0—5 мг/л); ферритин 84 мкг/моль (реф. 20—110 мкг/моль); витамин B₁₂ 738 пмоль/л; фолиевая кислота 2,52 нг/мл; общий калий 3,5 ммоль/л.

Общий анализ мочи — в норме.

Коагулограмма: АЧТВ=30,9 с; ПТИ=100,6%; МНО=0,97.

ЭКГ-заключение: ритм синусовый. ЧСС 82 в 1 мин. Электрическая ось сердца нормальная. ЭКГ без патологии.

КТ органов грудной клетки, заключение. КТ-картины признаков пневмонии на момент исследования нет. КТ-картина венозного застоя, гипостатических изменений с обеих сторон.

КТ пояснично-крестцового отдела позвоночника, заключение. Состояние после ламинэктомии L4 с установкой заднего спондилодеза и кейджа в сегменте L4—L5. Выраженные дегенеративно-дистрофические изменения поясничного отдела позвоночника без признаков значимого сужения позвоночного канала и компрессии дуральных структур. В сравнении с исследованием от 01.03.21 (6 мес назад) — без отрицательной динамики.

Назначено медикаментозное лечение:

— Эналаприл 5,0 мг перорально 2 раза в сутки (утром, вечером), постоянно.

— Трамадола гидрохлорид 100 мг в/в (медленно), 1 раз.

— Мелоксикам (амелотекс) 10 мг/мл (1,5 мл) в/м 1 раз в сутки, 10 дней.

— Толперизона гидрохлорид + лидокаин (калмирекс) 100 мг 2 раза в сутки, учитывая наличие миофасциального синдрома, 10 дней.

— Цитофлавин 25 мг внутрь 2 раза в сутки, 25—30 дней.

От введения трамадола одна пациентка отказалась.

Через 11 дней пациентка выписана с клиническим улучшением (болевой синдром купирован, СРБ 5,9 мг/л).

Обсуждение

Постковидный синдром определяется стойкими клиническими признаками и симптомами, которые появляются во время COVID-19 или после перенесенной инфекции COVID-19, сохраняются более 12 нед и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом [3]. Это гетерогенное состояние, которое включает синдром поствирусной хронической усталости, осложнения во многих органах. Постковидное состояние развивается при любой форме COVID-19, независимо от тяжести симптомов в острой фазе. От 10 до 65% выживших с COVID-19 легкой/средней степени тяжести имеют симптомы постковидного синдрома в течение 12 нед и более. Через 6 мес пациенты сообщают в среднем о 14 стойких симптомах. Наиболее частыми симптомами являются: утомляемость, миалгии, одышка, беспокойство, депрессия и нарушение внимания, концентрации, памяти и сна. По литературным источникам, у 80% пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, рано или поздно появляются боли в спине. Боли в спине чаще встречаются у женщин [13]. Боль в спине — более позднее осложнение SARS-CoV-2 [12, 13]. Вероятные причины развития этого осложнения до конца не изучены, однако непосредственное первичное поражение вирусом мышц, периферических нервов, вторичная гипоксия, гипервоспаление, нарушения микроциркуляции, развитие микротромбозов, несомненно, способствуют ухудшению состояния пациентов [4], особенно при уже имеющихся проблемах с опорно-двигательным аппаратом. Боль также может быть проявлением астении, а длительное пребывание на самоизоляции провоцирует депрессию с хроническим болевым синдромом. Основные биологические механизмы этого процесса неизвестны, хотя аномальная или чрезмерная аутоиммунная и воспалительная реакция может играть важную роль. Однако для утверждения, что имеется ассоциация боли и инфекции, необходимо соответствие критериям, описанным ниже. Для постановки диагноза постковидного синдрома необходимо наличие у пациента трех из нижеперечисленных симптомов (1—3) плюс одного из дополнительных (4—5) [14]:

1. Утомляемость — заметное снижение или ухудшение способности пациента заниматься деятельностью, которой он хотел бы заниматься до начала болезни; продолжается более 6 мес, связано с впервые возникшей сильной усталостью, не связанной с физической нагрузкой, при этом отдых не улучшает состояния.

2. Недомогание после нагрузки — пациент испытывает ухудшение состояния после воздействия физических или когнитивных факторов, стресса.

3. Неосвежающий сон — пациент чувствует усталость после ночного сна.

4. Когнитивные нарушения — проблемы с мышлением или исполнительной функцией, усугубляющиеся нагрузкой, усилием, стрессом или нехваткой времени.

5. Ортостатическая гипотензия — ухудшение состояния после принятия вертикальной позы; состояние улучшается, если снова лечь или приподнять ноги. Проявляется головокружением, усиливающимся при переходе из положения лежа или сидя в положение стоя. Головокружение часто делает необъективным восприятие боли [15].

Болевой синдром в нижней части спины у пациентки Б. 58 лет развился на фоне перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, о чем свидетельствуют результаты проведенных исследований (иммунохроматографический тест, наличие АТ к IgG к COVID-19); вероятно, острый воспалительный процесс способствовал ухудшению уже имеющего дегенеративно-дистрофического заболевания позвоночника. Пациентке Б. 58 лет был проведен скрининг заболеваний, способных вызвать появление аналогичной симптоматики (это компрессия дурального мешка, миелоишемия, паранеопластический процесс). Отсутствие выраженной воспалительной реакции со стороны периферической крови одновременно с повышением уровня С-реактивного белка (СРБ=31,1 мг/л (реф. 0—5)), вероятно, свидетельствует о наличии постковидного синдрома, так как пациенты с COVID-19 имеют уровень СРБ в несколько раз выше референсных значений [3, 11]. Кроме этого, зафиксированы три из пяти диагностических критериев (утомляемость, нарушение сна, «туман в голове»), что подтверждает гипотезу постинфекционного поражения.

В связи с вышеизложенным особое внимание было обращено на терапию. В настоящее время доказано, что клиницисты не должны воздерживаться от назначения НПВП или отменять прием НПВП пациентам с COVID-19, если показана такая терапия [17, 18].

Выбор тактики терапии у пациентки Б. 58 лет был осложнен наличием коморбидной патологии (гипертоническая болезнь, хронический гастрит, хронический энтероколит), аллергической реакцией на кеторол и амитриптилин, отказом от введения опиоидных анальгетиков (трамадол). Пациентке Б. был назначен мелоксикам (амелотекс) в/м 15 мг, учитывая эффективность этой дозы, что имеет важное значение у пациентки с проблемами со стороны ЖКТ.

Изучение сравнительной эффективности инъекций мелоксикама и диклофенака у пациентов с острой болью по данным рандомизированного сравнительного исследования показало, что инъекционное введение мелоксикама приводит к более быстрому анальгетическому эффекту (через 30 мин) по сравнению с диклофенаком (через 60 мин) [19, 20]. В метаанализе неопиоидных анальгетиков для контроля послеоперационной боли мелоксикам снижал послеоперационное потребление опиоидов значительно больше, чем все препараты сравнения (кеторолак, парацетамол и ибупрофен) при абдоминальной хирургии и гистерэктомии, и значительно больше, чем ацетаминофен при ортопедической хирургии [21]. По данным in vitro, мелоксикам обладает преимущественным, но не исключительным ингибированием ЦОГ-2, имеет один из наиболее низких показателей развития побочных эффектов [19]. Селективность у мелоксикама в отношении ЦОГ-2 ниже, чем у рофекоксиба, но выше, чем у многих традиционных НПВП (например, ибупрофена, индометацина, напроксена) [22]. Мелоксикам по сравнению с неселективными препаратами имеет более низкую частоту нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, таких как диспепсия, тошнота/рвота, боль в животе, диарея, повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечение. Риск нефротоксических явлений при приеме этого НПВП не выше, чем при применении других анальгетиков. Мелоксикам применялся у пациентов с легкой почечной недостаточностью — без отрицательного воздействия на функцию почек [22]. У пожилых пациентов с легким нарушением функции почек воздействие мелоксикама приводило к увеличению площади зависимости концентрации в плазме от времени на 7% и увеличению C_max на 5% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами [22].

Для пациентов с COVID-19 кроме высокой степени безопасности НПВП крайне важны выраженность противовоспалительного эффекта и воздействие на тромбоцитарную систему [21]. Мелоксикам имеет выраженный противовоспалительный эффект [23]. Исследование на здоровых добровольцах показало, что мелоксикам в терапевтических дозах не оказывает значительного ингибирующего влияния на агрегацию тромбоцитов. Напротив, неселективные ингибиторы ЦОГ (например, индометацин, напроксен), значительно ингибировали этот процесс. Амелотекс (мелоксикам) производства фирмы «Сотекс» является одним из новых качественных дженериков [24—27]. Сравнительное изучение терапевтической эффективности оригинального препарата мелоксикама и амелотекса в рандомизированном исследовании у больных с болью в нижней части спины доказало их одинаковую эффективность и безопасность [25]: амелотекс обладает такими же выраженными анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действиями, подавляет синтез провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), блокирует синтез металлопротеиназ, обладает антигистаминным эффектом, снижает активность макрофагов и нейтрофилов в очаге воспаления [26, 27].

Следующим фактором, усугубляющим проявления болевого синдрома у пациентки Б. 58 лет, является наличие мышечного спазма. Пациенты, у которых скелетно-мышечные симптомы начались или усилились на фоне COVID-19, имеют низкие уровни лимфоцитов, тромбоцитов и более высокие уровни СРБ [8]. Результаты рандомизированных клинических исследований и метаанализов подтвердили, что миорелаксанты усиливают анальгетическое действие НПВП и существенно улучшают качество жизни пациентов с болями в мышцах и суставах [27]. В большинстве случаев речь идет о миорелаксантах центрального механизма действия. В частности, миорелаксантное действие толперизона осуществляется посредством модуляции холинергической нейротрансмиссии при весьма слабом влиянии на адренергическую, дофаминергическую, ГАМКергическую нейротрансмиссию. Доказана возможность существования у этого препарата собственных противовоспалительных, антитромботических и вазодилататорных эффектов [28]. Химическая структура толперизона сходна со структурой лидокаина, поэтому, подобно последнему, он обладает мембраностабилизирующим действием, снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон, благодаря чему препарат обладает значительным обезболивающим эффектом при краткосрочной терапии боли в спине [29]. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциал-зависимых натриевых каналов, соответственно, снижаются амплитуда и частота потенциала действия, обладает некоторыми слабыми свойствами альфа-адреноблокаторов и антимускариновым действием. Толперизон (калмирекс) в дозе 100 мг/сут в/м 2 раза в день в комбинации с амелотексом усилил анальгетическое действие последнего при отсутствии побочных эффектов.

Назначение комплексного препарата цитофлавин (инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота) позволило добиться выраженных противоастенического и противотревожного эффектов, особенно учитывая тот факт, что больная Б. не принимала антидепрессанты. Эффективность цитофлавина в реабилитации пациентов с постковидным синдромом доказана в исследовании «Цитадель» [30]. После выписки из стационара пациентке Б. рекомендовано продолжить принимать цитофлавин 15 дней и дулоксетин в дозе 60 мг в сутки не менее 3—6 нед.

Заключение

Инфекция COVID-19, согласно ряду публикаций, связана с миалгиями, отраженной болью и широко распространенной гипералгезией [31, 32]. Важность этих связанных состояний нельзя недооценивать, поскольку вероятность развития хронической боли и ассоциированной с ней депрессией требует особой настороженности при выборе тактики терапии, но в то же время нельзя все болевые симптомы у пациентов после перенесенной инфекции связывать с постковидным синдромом [33]. Для выявления патогенетической связи необходимы четкие диагностические алгоритмы, которые требует дальнейшего изучения. Однако несомненно использование НПВП, миорелаксантов, антиоксидантов и антидепрессантов при выраженной тревожности. Применение НПВП мелоксикам (амелотекс), миорераксанта толперизон (калмирекс) и антиоксиданта цитофлавин способствовало быстрому регрессу симптоматики, улучшению общего состояния пациентки. Не было зарегистрировано побочных эффектов и осложнений терапии [34]. Дополнительно не требовалась коррекция антигипертензивной терапии.

Исследование проведено при поддержке ЗАО «ФармФирма "Сотекс"».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.