Проблема диагностики и лечения пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией (НГТ) (синоним: болезнь Рандю—Ослера—Вебера) отражена недостаточно. Тактика лечения при поражении внутренних органов остается во многих случаях спорной. Тем не менее, многие хирургические центры ежегодно сталкиваются с подобными пациентами. В этой связи представляется актуальным обобщение мирового опыта лечения данной категории больных.

Болезнь Рандю—Ослера—Вебера — редкое генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминатному типу, характеризующееся сосудистыми дисплазиями с образованием телеангиэктазий на коже, слизистых оболочках респираторного и пищеварительного трактов, артериовенозными мальформациями (АВМ) во внутренних органах.

В 1864 г. Н. Sutton впервые описал заболевание, проявляющееся рецидивирующими носовыми кровотечениями и телеангиэктазиями на коже и слизистых оболочках. В 1865 г. английский врач B. Babington в журнале Lancet опубликовал статью «Наследственные носовые кровотечения», где отметил наследственный характер данного заболевания.

В 1876 г. J. Legg описал случай «гемофилии», проявляющейся рецидивирующими носовыми кровотечениями и множественными телеангиэктазиями. В октябре 1896 г. вышла статья Н. Rendu, в которой был описан случай рецидивирующих носовых кровотечений и телеангиэктазий у 52-летнего мужчины, продолжающихся c 12 лет. Автор подчеркнул бледность кожных покровов и множественные ангиомы у больных с НГТ и дифференцировал эту болезнь с гемофилией. Также исследователь предположил, что болезнь может иметь наследственный характер: у отца упомянутого пациента были рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и сосудистые «звездочки» на носу, языке, верхней губе, а мать и брат больного страдали рецидивирующими носовыми кровотечениями [1]. В 1900 г. W. Osler представил медицинской общественности троих пациентов с множественными сосудистыми поражениями и рецидивирующими носовыми кровотечениями. Он предположил, что заболевание носит наследственный характер, указав на то, что двое пациентов были братом с сестрой, а семь членов их семьи из трех разных поколений имеют сходные симптомы [2]. В 1907 г. F. Weber подтвердил наследственный характер НГТ, опубликовав доклад о женщине и ее детях, у которых были гемангиомы на коже и слизистых оболочках [2]. С развитием гастроинтестинальной эндоскопии Renshaw описал «яркие красные просяные пятна размером с булавочную головку» на слизистой, характерные для НГТ.

Термин «наследственная геморрагическая телеангиэктазия» был введен в 1909 г. F. Hanes [3].

НГТ относится к редким заболеваниям с частотой встречаемости от 1:5000 до 1:10 000—100 000 человек [4—6].

Общепринятой классификации НГТ в настоящее время не разработано. Описано пять генетических форм НГТ, обусловленных мутациями разных генов. Все эти мутации связаны с TGFb-сигнальным путем и выявляются у 90% больных с диагнозом НГТ, клинически подтвержденным согласно диагностическим критериям Сurasao.

Первый вариант (НГТ-1) связан с мутацией гена эндоглина, который располагается на длинном плече 9-й хромосомы (9q33-q34.1) [7]. Примерно 53% больных НГТ имеют этот тип мутации [8, 9]. Результаты исследований генотипа и фенотипа показали, что у пациентов с НГТ-1 чаще наблюдаются легочные АВМ, чем при других подтипах НГТ [9, 10].

Второй вариант (НГТ-2) вызван мутацией гена активин-рецептороподобной киназы 1-го типа (activin-receptorlike kinase 1 — ALK-1), который располагается на 12-й хромосоме вблизи от центромеры (12q11-q14) [10, 11]. Эту мутацию обнаруживают у 47% пациентов с НГТ. При НГТ-2 симптомы появляются позже, чем при НГТ-1, и чаще наблюдаются поражения печени [8, 9].

В ходе дальнейших исследований выявили мутации на хромосомах 5q31.3−32 (HГT-3) и 7p14 (HГT-4), которые также являются причиной классической НГТ [13, 14].

В 2013 г. описан 5-й подтип НГТ, обусловленный мутацией фактора роста и дифференцировки (GDF2, также известный как морфогенетический белок 9), расположенного на 10q11.22. Такая мутация встречается у 1—2% пациентов с НГТ [15].

Мутация белка SMAD4, расположенного на 18q21.2, является причиной уникальной формы НГТ. Пациенты с мутацией SMAD4 имеют типичную клиническую картину НГТ, а также симптомы ювенильного полипоза [16, 17].

В патогенезе заболевания ведущую роль играют анатомические и функциональные изменения сосудов [18]. В результате поражения кровеносных сосудов различного калибра происходят дегенерация и гипоплазия мышечного и эластического слоев, развивается очаговое истончение стенок, а затем расширение просвета микрососудов. На ранней стадии патологического процесса развивается локальная дилатация посткапиллярной венулы с вовлечением всех слоев ее стенки. Затем это растяжение распространяется на артериолу, что в итоге приводит к формированию прямого их соединения без образования промежуточной капиллярной сети. Результатом этого процесса является снижение давления крови и скорости ее тока в артериолах.

Кровоточивость объясняется чрезвычайно легкой ранимостью сосудистой стенки в месте ангиоэктазии, а также повышением фибринолитической активности крови.

Носовые кровотечения — наиболее частое и раннее проявление НГТ. В 50—95% случаев они начинаются в возрасте до 20 лет (у трети больных — в возрасте до 10 лет), их периодичность в среднем составляет 18 эпизодов в месяц [4, 19]. В большинстве случаев частота и тяжесть кровотечений увеличиваются со временем [20—22]. У пациентов с носовыми кровотечениями часто развивается железодефицитная анемия [22]. Обследование пациентов с НГТ показало, что 70% из них нуждаются в восполнении дефицита железа, а 20% из них проводили, по крайней мере, 10 переливаний крови [23].

Характерные телеангиэктазии обычно имеют ярко-красный цвет, достигают 3—10 мм в диаметре, не пульсируют, бледнеют при надавливании, их количество медленно увеличивается со временем. В основном телеангиэктазии выявляются на коже лица, рук и слизистых оболочек; развиваются позже, чем появляются носовые кровотечения. Авторы одного исследования сообщили, что у 60% пациентов не возникало телеангиэктазий в течение 10—30 лет после первого носового кровотечения [4].

Частота поражения внутренних органов также увеличивается с возрастом, достигая максимума к 70 годам [4, 6, 24]. Часто висцеральные АВМ, особенно легочные, увеличиваются в размерах и клинически проявляются во время беременности, особенно во II и III триместрах [25].

Легочные АВМ наблюдаются у 15—50% больных НГТ [26—28]. В то же время, наличие артериовенозных шунтов в легких в 80—90% является проявлением болезни Рандю—Ослера—Вебера [28, 29]. Легочные АВМ при НГТ обычно имеют множественный характер распространения и преимущественно поражают нижние доли легких [28а, 30]. У большинства пациентов легочные АВМ асимптомны [29, 30]. Однако эти сосудистые мальформации могут быть причиной право-левого шунтирования крови, что иногда проявляется гипоксией, одышкой и, в конечном итоге, легочной гипертензией [8, 31—33]. Основным симптомом легочных АВМ является одышка при физической нагрузке. Наиболее опасным осложнением право-левого шунтирования крови считают неврологические нарушения, развивающиеся вследствие парадоксальной эмболии. Хрупкие сосудистые мальформации могут разрываться и вызывать кровохарканье, а в редких случаях (8%) — жизнеугрожающие легочные кровотечения [25].

Наиболее часто церебральные сосудистые мальформации располагаются в головном мозге, реже — в спинном [34]. Распространен артериовенозный тип церебральных сосудистых мальформаций. Реже встречаются церебральные телеангиэктазии, кавернозные мальформации, мальформации вены Галена, венозные ангиомы и аневризмы. Эти мальформации, особенно при высоком артериальном давлении, могут кровоточить и быть причиной внутричерепных кровоизлияний и/или судорог. Средний возраст больных с внутричерепными кровоизлияниями при НГТ составляет 25 лет, реже оно может развиться в неонатальном периоде [35—37].

Симптоматические спинальные АВМ встречаются редко, однако могут стать причиной серьезных потерь чувствительности и паралича в зависимости от уровня и степени поражения [34].

У 80% пациентов с НГТ, по данным эндоскопических исследований, имеются телеангиэктазии в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), у 15—45% из них развиваются ЖКК (обычно в возрасте 50—60 лет) [38—41]. Наиболее часто поражаемыми отделами ЖКТ являются желудок и тонкая кишка [27, 39]. Большинство телеангиэктазий бессимптомны или вызывают клинически незначимые кровотечения [40].

Поражения печени при НГТ наименее изучены. Печеночные АВМ наблюдаются у 40—75% пациентов с НГТ [42, 43]. Однако только у 8% они бывают симптоматическими [44, 45]. Печеночные АВМ в 2—4,5 раза чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин, и их количество увеличивается с возрастом [10, 44]. Мальформации печени могут варьировать — от маленьких телеангиэктазий до больших артериовенозных фистул, приводящих к диффузному поражению печени. Клинические проявления зависят от преобладающего типа внутрипеченочного шунтирования: сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом, ишемическая холангиопатия и мезентериальная ишемия связаны с шунтированием крови между печеночной артерией и печеночной веной, портальная гипертензия при шунтировании крови между воротной веной и печеночной артерией, печеночная энцефалопатия при шунтировании крови между воротной веной и печеночной веной [46—48]. Сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом является наиболее частым проявлением печеночных АВМ [49]. Аномальные сосуды могут быть окружены фиброзной тканью, приводя к расширению портальных трактов или фокальному септальному фиброзу, но без образования узлов-регенератов, как при циррозе [50]. Инструментальное обследование печени показано при наличии симптомов поражения печени или при отклонениях в функциональных тестах. Золотым стандартом является прямая ангиография. УЗИ, включая допплеровское исследование сосудов печени, является чувствительным и неинвазивным методом скрининговой диагностики. Высокой чувствительностью обладает компьютерная томография с внутривенным контрастированием.

В 2014 г. Singh и соавт. предложили шкалу для определения рисков возникновения клинически значимого поражения печени, в которой учтен возраст, пол, уровень гемоглобина и щелочной фосфатазы [51].

Учитывая редкость заболевания и его скрытое течение, заподозрить НГТ возможно только при правильной оценке жалоб больного, данных осмотра и семейного анамнеза. Генетические методы диагностики являются вспомогательными, поскольку мутации генов выявляются в 90% случаев [6, 52—54].

В настоящее время для диагностики НГТ остаются актуальными критерии Curasao (1999 г):

— рецидивирующие спонтанные носовые кровотечения;

— множественные телеангиэктазии на коже и слизистых оболочках;

— артериовенозные аневризмы внутренних органов (легких, головного и спинного мозга, печени, ЖКТ);

— наличие родственника первой линии родства, соответствующего первым трем критериям.

Диагноз считается подтвержденным, если у пациента имеются три или четыре критерия, возможным — при наличии двух критериев, сомнительным — менее двух критериев [55].

Не было проведено исследований для оценки чувствительности и специфичности критериев Curasao, однако, по мнению экспертов, они имеют большее диагностическое значение по сравнению с генетическим обследованием.

Применение генетических методов диагностики показано у детей с отсутствием клинических проявлений заболевания при наличии у родителей НГТ [36].

В соответствии с Международными рекомендациями обследование при НГТ включает следующие диагностические методы: определение уровня гемоглобина, ферритина крови, контрастную эхокардиографию и ультразвуковое допплеровское сканирование печени [6]. Также рекомендована магнитно-резонансная томография головного мозга.

Больным старше 35 лет показан ежегодный контроль уровня гемоглобина и гематокрита, эзофагогастродуоденоскопия при несоответствии уровня гемоглобина и интенсивности носовых кровотечений [56].

В лечении НГТ руководствуются двумя основными принципами:

— контроль местных и общих симптомов (кровотечений различной локализации и их последствий);

— предотвращение осложнений, связанных с наличием АВМ в различных органах.

Лечение НГТ требует междисциплинарного подхода с привлечением гематолога, оториноларинголога, пульмонолога, интервенционного хирурга, невролога, нейрохирурга, генетика, кардиолога.

Цель неинвазивного ведения больных с носовыми кровотечениями — их профилактика: преимущественно меры, направленные на сохранение целостности слизистой оболочки носа. Для этих целей используются различные группы медикаментов: лубриканты (физиологический раствор, мази с антибиотиками), мази/кремы с гормональными препаратами, антифибринолитики [57—60]. Хирургическое лечение включает лазерные, химические и электрические методы эндоназальной коагуляции, дермопластику перегородки носа (пересадка кожи или буккальной слизистой), эмболизацию носовой артерии и закрытие носовой полости (операция Янга) [57, 61—66]. Для терапии острых носовых кровотечений наиболее часто используется тампонирование полости носа, однако удаление тампонов может привести к повторному кровотечению. Можно минимизировать возможное повреждение слизистой атравматическим тампонированием, используя лубриканты или пневматическое тампонирование [67, 68].

До недавнего времени лечение легочных АВМ осуществлялось путем хирургической резекции легкого. В последние годы методом выбора является эмболизация питающих мальформацию сосудов с помощью специальных спиралей и отделяемых надувных баллонов. Показанием к эмболизации является наличие значительных легочных АВМ (обычно более 3 мм) даже при отсутствии симптомов [6]. Эмболизация этих мальформаций существенно снижает риск транзиторных ишемических атак, ишемического инсульта, абсцессов головного мозга, связанных с право-левым шунтированием крови [29]. Основными осложнениями этой процедуры являются плеврит, стенокардия, инфаркт легкого, транзиторная ишемическая атака и инсульт, которые наблюдаются менее чем у 1—2% пациентов (за исключением плеврита). Несмотря на эмболизацию, может наблюдаться реперфузия АВМ или увеличение в размерах других АВМ, в связи с чем рекомендуется повторная компьютерная томография органов грудной клетки в течение 6—12 мес после эмболизации, затем каждые 3 года [6].

В зависимости от локализации и размеров АВМ головного мозга для лечения могут применяться эмболизация АВМ, микрохирургические методики, использование стереотаксического радиоактивного облучения, а также их различные комбинации [35, 69].

Для пациентов с ЖКК рекомендован прием препаратов железа. Авторы некоторых небольших исследований предполагают, что гормональная (донокрин или эстроген/прогестерон) или антифибринолитическая (транексамовая кислота) терапия снижает частоту ЖКК, но в настоящий момент данных для рекомендации широкого применения указанных препаратов недостаточно [6]. Для остановки кровотечения из ЖКТ используют эндоскопическую лазерную коагуляцию или биполярную электрокоагуляцию, но их эффект временный [70].

В настоящий момент эффективной терапии заболеваний печени, вызванных НГТ, нет.

По данным ряда авторов, показанием для выполнения трансартериальной эмболизации АВМ является сочетание АВМ печени с тяжелой сердечной недостаточностью. Согласно международным рекомендациям эмболизация АВМ выполняется при наличии противопоказаний к трансплантации печени и сопряжена с большим уровнем послеоперационных осложнений и летальности. Тем не менее, по данным A. Chavan и соавт., смертность после эмболизации АВМ печени сопоставима со смертностью после пересадки печени, однако сопряжена с меньшим количеством осложнений [71—73]. Радикальным методом лечения печеночных АВМ является пересадка печени, а основными показаниями к ней — тяжелая сердечная недостаточность, билиарная ишемия, портальная гипертензия, отсутствие эффекта от эмболизации. Послеоперационная летальность составляет 10% [74—77].

По данным Z.-C. Liu и соавт., лигирование общей печеночной артерии и/или одной из ее ветвей обеспечивает коррекцию симптомов сердечной недостаточности и портальной гипертензии и улучшает качество жизни пациентов. Показаниями к лигированию печеночной артерии являются резистентная сердечная недостаточность (III—IV стадии по NYHA) и портальная гипертензия с асцитом и/или кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода у пациентов с дилатированной печеночной артерией или ее аневризмой при сохранной функции печени. Однако это данные одноцентрового ретроспективного исследования с ограниченным числом пациентов [78].

С открытием генетической основы НГТ внимание исследователей сконцентрировалось на лекарственной терапии, направленной на ангиогенез. Бевацизумаб является одним из таких препаратов. Он ингибирует биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и применяется в настоящее время как химиотерапевтический препарат [79].

По данным S. Dupuis-Girod и соавт., лечение с помощью бевацизумаба (6 циклов) сопровождалось улучшением состояния пациентов и уменьшением степени сердечной недостаточности, вызванной вовлечением печени при НГТ. Однако данных для оценки эффективности предложенной терапии пока не достаточно [71, 79].

В настоящее время проводится клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности другого препарата, блокирующего VEGF — пазопаниба (clinicaltrials.gov NCT0224371).

Ряд ученых считает, что при НГТ проблема заключается не в бесконтрольном ангиогенезе, а в нарушении развития стенки сосудов. Талидомид был предложен в качестве возможной терапии НГТ [80—82]. Исследование 7 пациентов показало возросший уровень гемоглобина и уменьшение частоты кровотечений после лечения талидомидом по сравнению с контрольной группой пациентов, не принимавших этот препарат [80]. Тем не менее, несмотря на проводимые исследования в области консервативного лечения заболевания, в настоящее время преимущество отдают хирургическим методам лечения, в том числе и малоинвазивным.

НГТ — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сосудистыми дисплазиям. Исследования в области генетики и регуляции ангиогенеза внесли значительный вклад в понимание этиологии и патогенеза НГТ. Скрининговое обследование при НГТ включает определение уровня гемоглобина, ферритина крови, контрастную эхокардиографию и ультразвуковое допплеровское сканирование печени (при наличии симптомов поражения печени). Лечение НГТ требует мультидисциплинарного подхода. Тактика лечения АВМ печени в отличие от АВМ других органов остается недостаточно определенной. Радикальным методом лечения печеночных АВМ является пересадка печени, однако она связана с дефицитом донорских органов. Рентгенэндоваскулярная окклюзия АВМ представляется перспективным и патогенетически обоснованным методом лечения печеночных АВМ, однако требует дальнейших мультицентровых исследований.