Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) составляет 10—15% от всех онкологических заболеваний легкого, имеет более агрессивное, быстрое и чаще скрытое течение, чем немелкоклеточный рак легкого, с ранним развитием метастазов в центральной нервной системе [1—6]. В большинстве случаев МРЛ выявляют на распространенной стадии (рМРЛ), 5-летняя выживаемость таких больных не превышает 3% [7—9]. При использовании лекарственной терапии первой линии при распространенном МРЛ комбинации этопозид+препараты платины частота объективного ответа (ЧОО) составляет 50—70%, но отмечается ограниченная медиана общей выживаемости (ОВ) (8—10 мес), а выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляет меньше 6 мес [10—12]. При МРЛ отмечается высокий уровень мутационной нагрузки в сравнении с таковой при любых других видах рака [13—19]. В силу высокой мутагенной нагрузки МРЛ является опухолью с высокой чувствительностью к иммунотерапии [20—24]. Важнейшими задачами иммунотерапии при МРЛ является индуцирование иммунного ответа на опухоль, преодоление иммуносупрессивной микросреды опухоли с целью увеличения ОВ и улучшения качества жизни пациентов [25—27].
В исследовании IMpower133 при медиане наблюдения в 22,9 мес медиана ОВ в группе атезолизумаба составила 12,3 мес, а в группе плацебо — 10,3 мес [28, 29]. Пациенты, рандомизированные в группу атезолизумаба в комбинации с химиотерапией, которые на момент окончания IMpower133 находились под наблюдением или продолжали лечение атезолизумабом и не имели доступа к локальной терапии, могли быть включены в исследование IMbrella A (открытое нерандомизированное мультицентровое долгосрочное продолженное исследование). Пациенты из группы контроля IMpower133 не включались в IMbrella A. Пациенты (18 человек), получавшие лечение атезолизумабом в IMpower133, были переведены под наблюдение в исследование IMbrella A в период с декабря 2019 г. по июль 2020 г. (8 из 26 пациентов, живущих на момент включения в IMbrella A, не учитывались в анализе). Анализ данных пациентов, включенных в IMbrella A, не является анализом данных всех живущих пациентов из исследования IMpower133 на момент его окончания. Медиана периода наблюдения в IMbrella A составила 59,4 мес. В IMpower133 показатель однолетней ОВ в группе пациентов, получавших атезолизумаб, и среди лиц в группе плацебо составил 52 и 39% соответственно, а 2-летняя ОВ в группе атезолизумаба составила 22% по сравнению с 16% в группе плацебо. В продолженном исследовании IMbrella A показатели 5-летней ОВ составили 12%; 11 пациентов остаются живы и находятся под наблюдением спустя 5 лет. При увеличении периода наблюдения была продемонстрирована низкая частота серьезных нежелательных явлений (n=3, или 16,7%: диарея, пневмония, пневмоторакс в результате медицинской процедуры) и нежелательных явлений, представляющих особый интерес (n=1, или 5,6%: гипотиреоз 2-й степени). Результаты исследований IMpower133 и IMbrella A впервые демонстрируют данные 5-летней ОВ у пациентов, получавших иммунотерапию в комбинации с химиотерапией в качестве первой линии лечения рМРЛ [30].
В настоящих клинических случаях описаны современные подходы к диагностике и оптимальному подбору лечения в первой линии пациентов с МРЛ.
Приводим два клинических случая распространенного МРЛ у больных.
Наблюдение 1
Пациент С., 58 лет, курит в течение 50 лет, наследственность не отягощена, профессиональных вредностей нет. Среди клинически значимой сопутствующей патологии хроническая обструктивная болезнь легких.
В декабре 2021 г. появилась жалоба на осиплость голоса, с которой в феврале 2022 г. пациент обратился к лор-врачу в поликлинику по месту жительства. По данным эндоскопического осмотра гортани патологии не обнаружено. Пациенту проведена симптоматическая терапия по поводу ларингита без положительной динамики.
В марте 2022 г. пациент самостоятельно выполнил компьютерную томографию (КТ) органов шеи: КТ-признаки внутригрудной, над- и подключичной лимфаденопатии слева.
Проведено клиническое обследование в ГБУЗ ЯО «КОБ» в марте 2022 г.
По данным КТ органов грудной клетки: очаговое образование в SIX левого легкого до 16 мм в диаметре, очаговое образование в SX левого легкого до 16 мм в диаметре, метастатическое поражение плевры слева, конгломерат трахеобронхиальных лимфатических узлов слева до 6 см в диаметре. УЗИ органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопия, фибробронхоскопия без признаков опухолевого процесса. Сцинтиграфия костей скелета: без патологии. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга: метастатическое поражение головного мозга не выявлено. Выполнена биопсия надключичного лимфатического узла слева. Гистологическое исследование: мелкоклеточная карцинома. ИГХ-исследование: иммунопрофиль соответствует метастатическому мелкоклеточному раку.
На основании данных дополнительного обследования, гистологического исследования пациенту поставлен клинический диагноз: C34.1. Периферический мелкоклеточный рак левого легкого с метастатическим поражением левого легкого, плевры слева, внутригрудных и надключичных лимфатических узлов слева, T1bN3M1, IV стадия.
С учетом течения заболевания, общего функционального состояния пациента по шкале ECOG 0, отсутствия клинически значимой сопутствующей патологии, а также на основании практических рекомендаций по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии, Клинических рекомендаций Минздрава России, разработанные Ассоциацией онкологов России, пациенту в качестве первой линии лекарственной терапии назначено 4 курса по схеме карбоплатин + этопозид + атезолизумаб, далее поддерживающая терапия атезолизумабом до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. С апреля по август 2022 г. выполнено 4 курса терапии по схеме карбоплатин AUC 6 + этопозид (100 мг/м2) + атезолизумаб (1200 мг) внутривенно в виде инфузии каждые 3 нед. С августа 2022 г. по настоящее время проводится поддерживающая терапия атезолизумабом в дозе 1200 мг в виде внутривенной инфузии каждые 3 нед. На фоне терапии клинически значимых нежелательных явлений не зарегистрировано, что не потребовало изменения доз и режимов лекарственной терапии.
По RECIST 1.1 у пациента отмечен частичный ответ на лечение: по измеряемым проявлениям болезни установлен регресс опухоли на 64%, по неизмеряемым проявлениям болезни получен также частичный ответ. По данным УЗИ брюшной полости надключичных и подключичных лимфатических узлов, лимфатических узлов шеи, сцинтиграфии костей скелета, магнитно-резонансной томографии головного мозга данных, подтверждающих прогрессирование болезни, не получено. Динамика изменения таргетных очагов представлена в таблице.
Динамика таргетных очагов
| Локализация | Март 2022 г. | Февраль 2023 г. | Июль 2023 г. |
| Размер образования левого легкого, мм: | |||
| SIX | 16 | 16 | 16 |
| SX | 16 | 0 | 0 |
| Трахеобронхиальный лимфатический узел, слева, мм | 60 | 21 | 15 |
| Верхний правый паратрахеальный лимфатический узел, мм | 13 | 11 | 7 |
Этот клинический случай демонстрирует эффективность и благоприятный профиль безопасности комбинации атезолизумаба и химиотерапии (карбоплатин + этопозид): отсутствие клинически значимых нежелательных явлений, приводящих к задержке, отмене и редукции дозы лекарственных препаратов, контроль над заболеванием у пациента с распространенным МРЛ в течение 19 мес от начала терапии.
Наблюдение 2
Пациент К., 76 лет. Злокачественное новообразование легкого выявлено после перенесенной новой коронавирусной инфекции. По данным КТ грудной клетки от 22.09.22: образование нижней доли правого легкого до 45 мм в диаметре, внутригрудная лимфаденопатия с увеличением правых бронхопульмональных лимфатических узлов до 14 мм, уровень жидкости в правой плевральной полости до 13 мм. Стаж курения более 50 лет. Среди клинически значимой патологии гипертоническая болезнь сердца 3-й степени; глаукома.
Приводим данные клинического обследования в ГБУЗ ЯО «КОБ» от ноября 2022 г. КТ брюшной полости (01.11.22): множественные образования во II сегменте печени 12×11,10×14 мм, в III сегменте 20×17 мм, IVa сегменте 11×11 мм, V сегменте 9×7, 8×10 мм, VI сегменте 16×17 мм, VII сегменте 9×7 мм, VIII сегменте 38×37, 16×11, 8×8 мм, остеолитическое поражение LV. Фибробронхоскопия: в просвете BVIII и BIX правого легкого экзофитный стенозирующий рост образования до устья нижнедолевого бронха около 2,0—2,5 см. Гистологическое исследование: мелкоклеточный рак. МРТ головного мозга (01.12.22): метастатическое поражение затылочной доли слева размером 4×5 мм. КТ поясничного отдела позвоночника (01.12.22): остеолитическое метастатическое поражение тел позвонков Lv, LIII, осложненное патологическим переломом с наличием болевого синдрома 2-й степени.
Пациенту с учетом нарастающей одышки, данных КТ грудной клетки, наличия жидкости в правой плевральной полости до 13 мм с целью верификации выполнена плевральная пункция в ноябре 2022 г. Цитологическое исследование: скопление атипичных клеток, вероятно принадлежащих мелкоклеточному раку. На основании данных дополнительного обследования поставлен диагноз: «периферический рак верхней доли правого легкого, T2N2M1, IV стадия».
С учетом стадии, гистологического подтипа опухоли пациенту рекомендовано проведение паллиативной лекарственной терапии по схеме карбоплатин + этопозид + атезолизумаб. С декабря 2022 г. по февраль 2023 г. проведено 4 курса, затем с марта 2022 г. по июль 2023 г. — 6 курсов поддерживающей терапии атезолизумабом. На фоне проводимого лечения, по данным КТ грудной клетки, брюшной полости, установлена положительная динамика в виде уменьшения количества и размера образований в печени, стабилизации опухолевого процесса в грудной полости. С 06.06.23 по 09.06.23 проведен курс лучевой терапии на поясничные позвонки с противоболевой целью в РОД 6,5 Гр, СОД 19,5 Гр, 3 фракции.
Данный клинический случай демонстрирует эффективность и удовлетворительный профиль безопасности комбинации атезолизумаба и химиотерапии (карбоплатин + этопозид): отсутствие клинически значимых нежелательных явлений, приводящих к задержке, отмене и редукции дозы лекарственных препаратов. Пациент получил 4 курса терапии в режиме ЕР с атезолизумабом и 6 введений атезолизумаба. Достигнутый частичный ответ сохраняется.
Обсуждение
В своих наблюдениях по лечению пациентов с распространенным МРЛ медиана ОВ пациентов не достигнута, выживаемость без прогрессирования составляет 19 и 11 мес соответственно, что превосходит показатель ВБП по результатам IMpower133 в 5,2 мес. Добавление атезолизумаба к химиотерапии не оказывало значительного влияния на переносимость терапии как в реальной клинической практике, так и по результатам IMpower133.
Заключение
Данные клинические наблюдения по лечению пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого являются первым опытом применения комбинации атезолизумаба и химиотерапии (карбоплатин + этопозид) в ГБУЗ ЯО «КОБ». Общую выживаемость в настоящее время оценить невозможно, пациенты продолжают терапию. Добавление атезолизумаба к химиотерапии увеличивает частоту однолетней выживаемости без прогрессирования более чем в 2 раза, а частоту продолжающихся ответов почти в 4 раза на основании исследования IMpower133.
С учетом полученных данных по комбинации атезолизумаба и химиотерапии у пациентов с раком легкого в ГБУЗ ЯО «КОБ» принято решение об инициации в 2024 г. наблюдательного клинического исследования у пациентов с мелкоклеточным и немелкоклеточным неоперабельным и метастатическим раком легкого с использованием препарата атезолизумаб для оценки выживаемости без прогрессирования, частоты и глубины объективного ответа и их влияния на длительность ответа, а также для определения длительности ответа у пациентов с наличием метастатического поражения центральной нервной системы.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.