Обоснование
В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее частой патологией при ожирении [1]. В основе патогенеза НАЖБП лежит ряд механизмов, обусловливающих эффективность ее лечения при помощи методов, способствующих снижению массы тела [2, 3], однако вопрос о влиянии разных видов бариатрических оперативных вмешательств (БОВ) на течение этого заболевания остается предметом дискуссий. Функциональное состояние печени потенциально может служить одним из критериев, определяющих выбор типа БОВ, при этом отсутствие стандартизованного подхода к определению варианта хирургического лечения пациентов с ожирением и НАЖБП [4] определило актуальность данной работы.
Цель исследования — оптимизация выбора варианта хирургического лечения ожирения при НАЖБП путем оценки влияния различных видов БОВ на показатели состояния печени.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 120 человек: 70 (58,3%) женщин, 50 (41,7%) мужчин. В работу включали лиц старше 18 лет, с индексом массы тела (ИМТ) ≥35 кг/м2 и гистологически подтвержденной (по результатам интраоперационной биопсии печени) НАЖБП. Не были включены пациенты, злоупотребляющие алкоголем и принимавшие в течение последнего месяца препараты гепатотоксического действия.
При анализе распределения участников по группам в зависимости от типа БОВ отмечено, что группа лапароскопической продольной резекции желудка (ЛПРЖ) была наибольшей по размеру, а группы лапароскопического минигастрошунтирования (ЛМГШ) и лапароскопического шунтирования желудка по Ру (ЛШЖ) оказались сопоставимыми между собой.
Работа была выполнена на базе трех лечебных учреждений Санкт-Петербурга в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Срок наблюдения составил 2 года, промежуточными контрольными периодами явились 3, 6, 12 и 18 мес после операции. Полностью завершили двухлетнее наблюдение 105 (87,5%) человек.
Биопсийный материал оценивали с использованием шкал Knodell, METAVIR, NAS (NAFLD activity score) и Brunt. Исходно и в контрольные точки наблюдения после операции осуществляли расчет FibroTest — неинвазивной оценки фиброза печени; данные FibroTest продемонстрировали высокую корреляцию с исходными гистологическими характеристиками интраоперационного биопсийного материала (p<0,0001). Выбор методики FibroTest был обусловлен тем, что степень выраженности фиброза печени является главным прогностическим фактором исхода НАЖБП.
Статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием лицензионной программы Statistica 12 в русскоязычной версии за 2015 г. и применением непараметрических и параметрических статистических тестов. Уровень статистической значимости был установлен как α=0,05. Результаты представлены как медиана с межквартильным интервалом (Me [Q1; Q3]).
Предоперационная подготовка и методика БОВ. Добровольное информированное согласие было подписано всеми пациентами. Предоперационную подготовку и операции проводили в соответствии с клиническими рекомендациями.
Хирургические вмешательства выполняли по стандартизованным методикам. При ЛПРЖ, после мобилизации желудка по большой кривизне, с помощью линейного сшивающего аппарата формировалась «желудочная трубка» объемом 60—80 мл на ширину калибровочного зонда (34—36 Fr), затем линию аппаратного шва дополнительно укрепляли интракорпоральным обвивным швом. ЛШЖ выполняли в модификации Lontron с созданием «маленького желудочка» объемом 30—40 мл алиментарной (150—200 см) и билиопанкреатической (70—75 см) петель, с последующим формированием гастроэнтеро- и энтеро-энтероанастомозов, расположенных впередиободочно. Методика ЛМГШ включала мобилизацию желудка со стороны малого сальника с последующим его прошиванием перпендикулярно малой кривизне на уровне «вороньей лапки» и далее, параллельно малой кривизне, к углу Гиса с формированием гастроэнтероанастомоза на расстоянии 200 см от связки Трейца.
Результаты
Исходные гистологические характеристики интраоперационного биопсийного материала печени пациентов всех групп отражены в табл. 1.
Таблица 1. Гистологическая характеристика интраоперационного биопсийного материала печени
| Гистологическая характеристика | Степень выраженности | ЛПРЖ (%) | ЛШЖ (%) | ЛМГШ (%) |
| Стеатоз, % | Менее 33 | 46 (71,9) | 20 (76,9) | 11 (36,7) |
| 33—66 | 46 (71,9) | 4 (15,4) | 9 (30,0) | |
| Более 66 | 2 (3,1) | 2 (7,7) | 10 (33,3) | |
| Фиброз | F1 | 12 (18,8) | 5 (19,2) | 8 (26,7) |
| F2 | 8 (12,5) | 6 (23,1) | 5 (16,7) | |
| F3 | 8 (12,5) | 1 (3,8) | 1 (3,3) | |
| F4 | 1 (1,6) | 0 | 0 | |
| Степень неалкогольного стеатогепатита | 1 (мягкая) | 11 (17,2) | 5 (19,2) | 23 (76,7) |
| 2 (умеренная) | 6 (9,4) | 3 (11,5) | 5 (16,7) | |
| 3 (тяжелая) | 2 (3,1) | 0 | 0 |
Динамика показателя FibroTest. Выполнение всех типов изучаемых БОВ сопровождалось положительной динамикой значений FibroTest, регистрируемой через 1 год после операции: отмечено статистически значимое снижение показателей теста по сравнению с исходными (p=0,0001). Результат влияния БОВ на показатели FibroTest сохранялся в отдаленном послеоперационном периоде (в течение 2 лет наблюдения). При этом на сроке 6 мес зарегистрирована временная отрицательная направленность показателей теста, проявившаяся в его транзиторном увеличении (p<0,001). В ряде случаев это нашло отражение в возникновении клинической симптоматики и обусловило необходимость назначения целенаправленной корригирующей терапии (см. далее).
Сравнение различных видов БОВ между собой показало, что влияние ЛМГШ на динамику показателей FibroTest было больше, чем ЛПРЖ (p<0,001 и p=0,03 для значений через 6 и 12 мес соответственно), но не достигло статистически значимых различий при сравнении с ЛШЖ (рис. 1).
Рис. 1. Сравнительная динамика показателей FibroTest (Me) за весь период наблюдения у всех пациентов групп ЛПРЖ, ЛШЖ и ЛМГШ.
* — p<0,05, ** — p<0,001 — для различий в группах ЛШЖ и ЛМГШ в сравнении с ЛПРЖ, критерий U Манна—Уитни. ЛПРЖ — лапароскопическая продольная резекция желудка; ЛШЖ — лапароскопическое шунтирование желудка по Ру; ЛМГШ — лапароскопическое минигастрошунтирование.
Показана высокая эффективность всех видов БОВ у пациентов с исходными стадиями фиброза F0—F2 по METAVIR по сравнению с участниками со стадиями F3—F4 по METAVIR (t=24,32; p<0,0001) и у пациентов моложе 45 лет по сравнению с лицами старше 45 лет (p=0,01). Кроме того, у субъектов с ИМТ более 40 кг/м2 отмечены более высокие значения FibroTest через 6 мес и 1 год по сравнению с таковыми у пациентов с ИМТ менее 40 кг/м2 (p=0,0015).
Динамика биохимических показателей крови и данных УЗИ печени. Через 12 мес после ЛПРЖ, ЛШЖ и ЛМГШ регистрировалось статистически значимое снижение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминатрансферазы (АсАТ) а также гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), общего билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) по сравнению с дооперационными уровнями (p<0,05). При этом в 6-месячный период после БОВ на фоне максимально интенсивной динамики снижения массы тела у всех пациентов транзиторно увеличились сывороточные уровни трансаминаз и маркеров холестаза (p<0,0001).
При сравнительной оценке влияния БОВ на критерии НАЖБП отмечено, что уровни трансаминаз через 1 год после операции статистически значимо различались между группами ЛМГШ и ЛПРЖ, ЛШЖ и ЛПРЖ (p=0,01; рис. 2).
Рис. 2. Сравнительная динамика уровня АлАТ (Me) за весь период наблюдения у всех пациентов групп ЛПРЖ, ЛШЖ и ЛМГШ.
* — p<0,05, ** — p<0,001 для различий в группах ЛЖШ и ЛМГШ в сравнении с ЛПРЖ, критерий U Манна—Уитни. АлАТ — аланинаминотрансфераза; ЛПРЖ — лапароскопическая продольная резекция желудка; ЛШЖ — лапароскопическое шунтирование желудка по Ру; ЛМГШ — лапароскопическое минигастрошунтирование.
Динамика уровня ГГТП после ЛПРЖ, ЛШЖ и ЛМГШ была сопоставима, а в отношении уровня ЩФ и общего билирубина ЛШЖ и ЛМГШ демонстрировали больший эффект по сравнению с ЛПРЖ (p=0,001).
ЛШЖ и ЛМГШ показали также сопоставимую эффективность в отношении регресса дислипидемии и большее влияние на нее при сравнении с ЛПРЖ (p=0,04). Статистически значимых различий по изменению ультразвуковой картины печени после ЛШЖ, ЛМГШ и ЛПРЖ не отмечено.
Оценка частоты развития осложнений НАЖБП в послеоперационном периоде. Транзиторное повышение биохимических показателей функционального состояния печени в 6-месячный период после БОВ сопровождалось появлением в ряде случаев клинической симптоматики неалкогольного стеатогепатита, в частности, у 14,1% пациентов после ЛПРЖ, у 19,2% после ЛШЖ и у 16,7% после ЛМГШ отмечались боли ноющего характера в правом подреберье при исключении иных причин болевого синдрома данной локализации, что по согласованию с гастроэнтерологом потребовало назначения консервативной терапии (спазмолитиков и гепатопротекторов, в частности, урсодезоксихолевой кислоты) и было классифицировано как осложнение I по Clavien—Dindo. У 11,5% пациентов группы ЛШЖ и у 10% группы ЛМГШ имелись биохимические признаки синдрома малой печеночно-клеточной недостаточности, проявлявшиеся увеличением протромбинового времени, гипопротеинемией, гипоальбуминемией, что потребовало введения препаратов парентеральных белковых смесей и альбумина (II по Clavien—Dindo).
Сравнительный анализ показал, что после ЛПРЖ частота развития осложнений была достоверно ниже, чем после ЛШЖ и ЛМГШ (p<0,0001), а после ЛЖШ и ЛМГШ оказалась сопоставимой. При стадии фиброза F0—F2 по METAVIR осложнения развивались достоверно реже, чем при F3—F4 по METAVIR (p=0,029). Кроме того, частота развития осложнений I и II по Clavien—Dindo у пациентов в возрасте 45 лет и старше (p=0,0003) была выше, чем у лиц моложе 45 лет. У пациентов моложе 45 лет после ЛПРЖ, у которых исходный показатель FibroTest соответствовал F0; F0—1; F1 по METAVIR, отмечена более низкая частота развития осложнений по сравнению с лицами с теми же характеристиками после ЛШЖ и ЛМГШ (p<0,001). Различия по частоте развития осложнений между участниками моложе 45 лет, у которых показатель FibroTest исходно соответствовал F1—F2; F2 по METAVIR, после выполнения ЛПРЖ и комбинированных БОВ не достигли статистической значимости, как и между лицами в возрасте 45 лет и старше, имеющими исходный показатель FibroTest F0; F0—1; F1 по METAVIR, после ЛПРЖ и ЛШЖ/ЛМГШ. Кроме того, не отмечено различий по частоте развития осложнений у пациентов в возрасте 45 лет и старше с исходным показателем FibroTest, равным F1—F2; F2 по METAVIR, после ЛПРЖ и комбинированных БОВ. Осложнения у лиц моложе 45 лет с исходным показателем FibroTest F3; F3—F4; F4 по METAVIR, после ЛШЖ и ЛМГШ возникали статистически значимо чаще, чем после ЛПРЖ (p<0,05), как и у пациентов 45 лет и старше с аналогичным показателем FibroTest (p<0,0001). У субъектов с ИМТ 40 кг/м2 и более осложнения развивались достоверно чаще, чем у лиц с ИМТ менее 40 кг/м2 (p=0,041). Кроме того, у пациентов в возрасте 45 лет и старше с ИМТ 40 кг/м2 и более и показателем FibroTest, превышающим F1 по METAVIR, частота развития осложнений после комбинированных БОВ была выше, чем после рестриктивного БОВ (p<0,05).
Описание способа выбора оптимального варианта БОВ у лиц с ожирением и НАЖБП. Проведенный анализ позволил высказать гипотезу о том, что выбор типа БОВ на основе дооперационного прогнозирования путем оценки исходных клинико-лабораторных и антропометрических показателей позволит минимизировать риск нарушения функции печени в период интенсивного снижения массы тела при достижении положительного ответа в отдаленном периоде. На основании полученных данных была разработана балльная шкала выбора методики хирургического лечения пациентов с ожирением при НАЖБП, обеспечивающая снижение отрицательной динамики показателей функционального состояния печени и уменьшение частоты развития осложнений как через 6 мес после БОВ, так и за весь период наблюдения, а также статистически значимое улучшение параметров НАЖБП в отдаленном периоде (табл. 2) [5].
Таблица 2. Балльная шкала выбора методики хирургического лечения пациентов с ожирением и НАЖБП
| Критерий | Баллы |
| Баллы по FibroTest | |
| 0,00—0,31 (F0; F0—F1; F1 по METAVIR) | 0 |
| 0,32—0,58 (F1—F2; F2 по METAVIR) | 1 |
| 0,59—1,00 (F3; F3—F4; F4 по METAVIR) | 3 |
| Возраст | |
| моложе 45 лет | 0 |
| 45 лет и старше | 1 |
| Индекс массы тела (ИМТ) | |
| менее 40 кг/м2 | 0 |
| 40 кг/м2 и более | 1 |
| Диапазон суммы баллов | 0—5 |
| Интерпретация результатов: при сумме баллов 0 или от 3 до 5 — рестриктивное вмешательство; при сумме баллов от 1 до 2 — комбинированное вмешательство. | |
Таким образом, у пациентов моложе 45 лет с FibroTest 0,00—0,31 балла и ИМТ менее 40 кг/м2 рекомендовано отдавать предпочтение рестриктивному БОВ с учетом его эффективности в отношении устранения признаков НАЖБП и более низкой частотой развития осложнений. У лиц моложе 45 лет с FibroTest 0,00—0,31 балла, ИМТ 40 кг/м2 и более рекомендовано выполнять комбинированное БОВ с учетом его большей эффективности и отсутствия статистически значимых различий по частоте развития осложнений после ЛПРЖ, ЛШЖ и ЛМГШ у пациентов с данными характеристиками. Субъектам моложе 45 лет с FibroTest, равным 0,32—0,58 балла, ИМТ менее и более 40 кг/м2 следует выполнить комбинированное БОВ, поскольку его эффективность будет выше, чем у рестриктивного БОВ, в отсутствие статистически значимых различий по частоте развития осложнений. У пациентов моложе 45 лет с FibroTest 0,59—1,00 балла, ИМТ менее и более 40 кг/м2 рекомендован выбор рестриктивного БОВ. Субъектам в возрасте 45 лет и старше с FibroTest 0,00—0,31 балла, ИМТ менее и более 40 кг/м2 следует выполнять комбинированное БОВ, поскольку оно будет иметь большую эффективность в этой возрастной категории в отсутствие статистически значимых различий по частоте развития осложнений. У пациентов в возрасте 45 лет и старше с FibroTest 0,32—0,58 балла, ИМТ менее 40 кг/м2 следует отдавать предпочтение комбинированному БОВ с обязательным учетом частоты развития осложнений НАЖБП. Лицам в возрасте 45 лет и старше с FibroTest 0,32—0,58 балла, ИМТ 40 кг/м2 и более рекомендовано выполнение рестриктивного БОВ, поскольку риски, обусловленные возрастным фактором и исходной тяжестью НАЖБП, превысят возможную пользу в отношении устранения ее признаков при выполнении комбинированного БОВ. Субъектам в возрасте 45 лет и старше с FibroTest 0,59—1,00 балла, с ИМТ менее и более 40 кг/м2 рекомендовано выполнить рестриктивное БОВ с учетом более низкой частотой развития осложнений по сравнению с комбинированной операцией при столь выраженной стадии фиброза печени при НАЖБП.
Обсуждение
НАЖБП патогенетически связана с высоким ИМТ и сопутствующими ожирению метаболическими нарушениями. При этом БОВ повсеместно признаны наиболее эффективным методом снижения массы тела и по результатам представленного исследования а также на основании работ других авторов [2] оказывают положительное влияние на течение НАЖБП в отдаленном периоде. Вместе с тем на этапе максимального снижения массы тела, через 6 мес после вмешательства отмечается ряд побочных метаболических изменений, которые могут неблагоприятно влиять на функциональное состояние печени. Этот негативный эффект может быть усугублен нерациональным выбором операции и протокола послеоперационного ведения на основании стремления достичь максимального метаболического результата в минимальные сроки, особенно у пациентов с факторами риска нарушения функции печени. Можно предположить, что «сглаживание» интенсивности раннего метаболического эффекта путем выбора менее агрессивных вмешательств у пациентов из группы высокого риска печеночной дисфункции позволит компенсировать ухудшение течения НАЖБП в ближайшем послеоперационном периоде и, таким образом, достичь баланса между побочным действием и оптимальным результатом на более безопасном уровне. Новая парадигма мультидисциплинарного планирования лечебной бариатрической программы должна учитывать не только целевые параметры в отдаленном периоде, но и оптимальную траекторию перестройки метаболических показателей во времени. Предметом дальнейших исследований также являются вопрос направленной нутритивной поддержки и возможность компенсировать с ее помощью ухудшение НАЖБП в раннем периоде после БОВ.
Заключение
Показана эффективность как рестриктивного, так и комбинированных бариатрических оперативных вмешательств в отношении регресса проявлений неалкогольной жировой болезни печени при ожирении. Комбинированные вмешательства, несомненно, обладают более значительным потенциалом эффективности, но и связаны с большей вероятностью побочных эффектов. Через 6 месяцев после всех типов операций отмечаются транзиторные признаки усугубления течения неалкогольной жировой болезни печени, более выраженные после комбинированных вмешательств. Предложенный способ выбора варианта бариатрического оперативного вмешательства у лиц с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени создает предпосылки для улучшения результатов лечения этих пациентов, минимизации осложнений со стороны печеночной функции и реализации мультидисциплинарного подхода в бариатрической практике.
Благодарности. Авторы выражают благодарность заведующему отдела тканевых и патоморфологических методов исследования ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА», с.н.с., к.м.н. Вадиму Евгеньевичу Кареву за неоценимый вклад в проведение данного исследования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.И. Мицинская, В.А. Кащенко, М.Б. Фишман
Сбор и обработка материала — А.И. Мицинская, М.А. Мицинский, А.Д. Ахметов
Статистическая обработка — А.Ю. Соколов
Написание текста — А.И. Мицинская, М.А. Мицинский
Редактирование — А.Ю. Соколов, А.В. Лодыгин
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.