Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей широко распространен, частота его выявления составляет 1—2 случая на 1000 человек в год [1—3]. Являясь источником тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), одной из причин инвалидизации и смертности населения, ТГВ занимает третье место в структуре сердечно-сосудистой патологии после заболеваний коронарных артерий и острого нарушения мозгового кровообращения [4, 5].

С целью предотвращения ТЭЛА, рецидива венозных тромбоэмболических осложнений и снижения смертности применяют антикоагулянтную терапию (АТ) с уровнем рекомендаций1А [6—8]. По разным данным [9—11], на фоне стандартной АТ посттромботическая болезнь (ПТБ) развивается с частотой как минимум 50%, а тяжелые формы с трофической язвой — с частотой, достигающей 10%. При этом вероятность развития наступления ПТБ находится в корреляции с проходимостью и сохранением клапанного аппарата вен после тромбоза [9].

Активная хирургическая тактика, направленная на быструю дезобструкцию венозного русла (уровень рекомендаций 2B), может обеспечить сохранение клапанов в глубоких венах [9]. Для ее реализации в разное время было предложено большое количество открытых и эндовазальных чрескожных вмешательств. Одно из наиболее актуальных направлений — катетерный тромболизис (КТ), появившийся еще в 1990 г., сегодня применяется наряду с другими технологиями дезобструкции [11, 12]. По данным Кохрейновского обзора [13], включившего 17 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых в общей сложности проанализировано лечение 1103 пациентов, показано, что по сравнению со стандартной АТ тромболизис значительно снижает риск развития ПТБ (относительный риск (ОР) 0,64, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,52—0,79; p<0,0001) с тенденцией к снижению частоты развития трофических венозных язв (ОР 0,48; 95% ДИ 0,12—1,88; p=0,29).

Недавнее и наиболее крупное РКИ ATTRACT, включившее 692 больных, показало результаты, расходящиеся с предыдущими исследованиями. Через 24 мес не было преимуществ в виде снижения вероятности развития ПТБ в группах, где были применены КТ и фармакомеханический тромболизис (ФМТ). ПТБ верифицировали у 47% пациентов в сравнении с 48% получавших только АТ (ОР 0,96; 95% ДИ 0,82—1,11; р=0,56). Если через 6 мес эта разница была значима (ОР 0,68; 95% ДИ 0,53—0,86), то уже через 12 мес она нивелировалась (ОР 0,99; 95% ДИ 0,78—1,26). Частота тяжелых форм ПТБ (≥10 баллов по шкале Villalta) через 24 мес была меньше после ФМТ (ОР 0,73; 95% ДИ 0,54—0,98; р=0,04). Кроме того, был отмечен более быстрый регресс симптомов в группе ФМТ. Боль на 10-е сутки по 7-балльной шкале Ликерт оказалась меньше (р=0,02), так же как и отек (р=0,02). Отсутствовали межгрупповые различия в частоте развития ТЭЛА (р=0,09). Была отмечена бóльшая частота серьезных кровотечений в группе ФМТ, чем в группе АТ (1,7 и 0,3% соответственно; р=0,049) [14].

Таким образом, результаты исследований, посвященных КТ, неоднородны. Кроме того, целью большинства исследований служила оценка вероятности развития ПТБ в отдаленном периоде, при этом мало внимания уделялось непосредственным и ранним результатам лечения, которые определяют период нетрудоспособности и возвращения пациентов к повседневной активности после острого ТГВ.

Цель настоящей работы — определить требуемый объем выборки для РКИ, в котором мы планируем сравнить сочетание тромболизиса и АТ и только АТ по сроку возврата к повседневной активности и дополнительным клиническим и техническим исходам.

Дизайн: пилотное сравнительное исследование. В анализ включены результаты лечения 35 больных проксимальным ТГВ нижних конечностей, которые проходили лечение в Клинике ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» по теме научно-исследовательской работы с 1.01.16 по 31.12.17.

Критерии включения: первый эпизод проксимального ТГВ нижних конечностей подвздошной, подвздошно-бедренной, подвздошно-бедренно-подколенной или бедренно-подколенной локализации; длительность симптомов ТГВ не более 14 дней; наличие в картах пациентов данных по всем оцениваемым исходам на определенных для этих исходов сроках наблюдения после начала лечения.

Критерии исключения: недавно перенесенный инсульт; сопутствующие церебральные заболевания, связанные с риском краниального кровотечения; неконтролируемая артериальная гипертензия; декомпенсированные заболевания печени; хроническая почечная недостаточность III и IV степени; заболевания, связанные с высоким риском кровотечения; хирургическое вмешательство или роды, перенесенные менее чем за 7 дней до предполагаемого тромболизиса; беременность; активный злокачественный процесс.

При поступлении пациента фиксировали демографические данные (возраст и пол), индекс массы тела, длительность симптомов заболевания, распространенность венозного тромбоза, оценивали, носит ли он идиопатический характер.

Все пациенты подписали информированное согласие, в котором были указаны цель лечения, возможные негативные явления, риск ТЭЛА, малых и больших кровотечений. Перед проведением КТ всем пациентам провели ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей, ЭКГ, эхо-кардиографию, флюорографию, фиброгастродуоденоскопию, ректороманоскопию, а также исследовали клинический анализ крови, общий анализ мочи, уровни глюкозы в плазме, АЛТ, АСТ, АЧТВ, ПТИ, МНО, уровни фибриногена, D-димера, антитромбина III.

В группу, А включили 17 пациентов, которые получали КТ и АТ, в группу В — 18 пациентов, получавших стандартную АТ.

Группа А: в период проведения КТ вводили нефракционированный гепарин (НФГ) по 1 МЕ/ч через периферический катетер в поверхностную вену верхней конечности, далее дозу подбирали по значению АЧТВ (1,5 — 2,5 с выше нормы). По окончании КТ отменяли НФГ с одномоментным переходом на ривароксабан по 15 мг 2 раза в день в течение первых 3 нед с последующим переходом на прием 20 мг 1 раз в день. Длительность А.Т. во всех случаях составляла 6 мес.

Тромболизис проводили через катетер Fountain infusion systems с длиной рабочей части 20—40 см, общей длиной 135 см. Пункционный доступ выполняли под ультразвуковым контролем через подколенную или заднюю большеберцовую вену наборами 5 или 4 Fr соответственно. Через интродьюсер выполняли первую флебографию. По проводнику под флюороскопией с тестовыми дозами контрастного вещества позиционировали катетер для тромболизиса, смещая его в дистальном направлении таким образом, чтобы его верхняя рентгеновская метка находилась на уровне верхушки тромба (рис. 1).

После введения в катетер окклюдера и удаления газа подсоединяли Y-коннектор и устройство для пульсирующего введения фибринолитика. Использовали рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rt-PA) альтеплазу в стартовой дозе 10 мг, разведенных в 10 мл физиологического раствора, вводили в пульсирующем режиме в течение 25 мин. Затем вводили 1 мг в 100 мл физиологического раствора в час через роликовый инфузомат.

Во время КТ пациенты находились в палате интенсивной терапии под круглосуточным наблюдением медицинского персонала. По окончании КТ пациентов переводили в палату общехирургического стационара до выписки, назначали полупостельный режим. На период КТ круглосуточно и далее до выписки в ночное время суток с целью ускорения кровотока проводили прерывистую пневмокомпрессию на аппарате с автоматической настройкой частоты компрессионных циклов. После окончания тромболизиса подбирали эластичный трикотаж стандарта RAL 387 III для ношения днем [15]. Длительность госпитализации составляла 10 дней.

В группе В со дня обращения пациента назначали ривароксабан по 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, затем по 20 мг 1 раз в день. Длительность А.Т. во всех случаях составляла 6 мес. Пациентам рекомендовали дневное ношение трикотажа стандарта RAL 387 III класса компрессии. В ночное время суток с целью ускорения венозного кровотока лечение дополняли прерывистой пневмокомпрессией на аппарате с автоматической настройкой частоты компрессионных циклов. Лечение проводили в палате общехирургического стационара до выписки, с назначением полупостельного режима. Длительность госпитализации составляла 10 дней.

Основной исследуемый исход: период до возвращения к повседневной активности (ПВПА) в днях, по оценке пациента.

1. Боль по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) при скрининге, на 3-и и 10-е сутки после начала лечения [16].

2. Отек нижней конечности, определенный по длине окружности в средней трети бедра и проекции максимального мышечного массива голени, в сравнении со здоровой конечностью (см).

3. Ранняя эффективность дезобструкции и длительность К.Т. Расчеты производили на основании оценки обструкции венозных сегментов до и во время лечения по данным рентгеноконтрастной флебографии. Для интерпретации флебограмм применили полуколичественный анализ: 0 баллов — отсутствие тромботических масс, 1 балл — частичное заполнение просвета вены, 2 балла — полная обструкция (рис. 2).

4. Обструкция вен через 6 мес после КТ, оцененная на основании данных УЗИ [19, 20]. Оценивали НарПВ, ОБВ, БВ прокс., БВ дист., П.В. Не оценивали НПВ и ОПВ ввиду низкой визуальной информативности УЗИ при оценке этих сегментов и невозможности провести компрессионную пробу датчиком у больных с избыточной массой тела. Применили полуколичественный анализ: 0 баллов — отсутствие венозной обструкции, полная компрессия датчиком, полное прокрашивание в режиме ЦДК, наличие кровотока при дистальной компрессии; 1 балл — частичная обструкция, вена сжимаема датчиком не полностью, мозаичный кровоток при дистальной компрессионной пробе; 2 балла — полная обструкция, вена не сжимается, отсутствует прокрашивание в ЦДК.

5. Выраженность ПТБ оценивали через 6 мес с использованием шкалы Villalta, в которой максимальное количество баллов составляет 33. Факт наступления ПТБ регистрировали при сумме баллов ≥5 или при развитии венозной трофической язвы. Средняя и тяжелая степени ПТБ соответствовали сумме баллов ≥10 [21].

6. Тяжесть ПТБ дополнительно оценивали через 6 мес по шкале Venous Clinical Severity Score (VCSS) с максимальной суммой баллов 27 [22].

7. Безопасность лечения оценивали по частоте неблагоприятных событий, возникающих у пациента во время пребывания в стационаре и после выписки в течение 6 мес после К.Т. Фиксировали малые и большие кровотечения, ТЭЛА, рецидив ТГВ, инфаркт миокарда, инсульт, смерть.

Для обработки информации по полу, частоте левостороннего поражения глубоких вен, частоте идиопатического тромбоза, распространенности тромбоза использовали тест Фишера. Для сравнения групп по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), длительности симптомов тромбоза, суммарному баллу обструкции венозных сегментов до лечения использовали тест Манна—Уитни.

Для межгруппового сравнения ПВПА, оценки уровня боли по ВАШ, отека и тяжести ПТБ и тяжести венозной патологии применяли тест Манна—Уитни. Для определения внутригрупповых различий эффективности КТ через 24, 48, 72 и 96 ч применен парный вариант теста Манна—Уитни с поправкой Беньямини—Йекутили для множественных сравнений. Для оценки факта наступления ПТБ использовали тест Фишера. Статистически значимым считали уровень p<0,05. Для расчета доверительного интервала, отличия выборки от нормального распределения Гаусса применен «метод виолончелей».

Для статистического анализа применен язык статистического программирования R [23]. Для планируемого проспективного исследования по каждому исходу (как потенциальной первичной конечной точке) произведены расчеты величины эффекта Cohen’s d [24], рекомендуемая мощность и объем выборки при ошибке первого рода α=0,05, ошибке второго рода β=0,95 или 0,8, расчеты произведены специалистом-статистиком в программе G*Power [25].

Исследование зарегистрировано в Российском регистре венозных тромбоэмболических осложнений под номером VRVTE4.001 и в регистре СlinicalTrials.gov (ID: NCT03881345).

Характеристика пациентов до лечения представлена в табл. 1 и 2.

Период возвращения к повседневной активности. В группе, А медиана ПВПА составила 21 день (95% ДИ 17,0—45,0), в группе B — 32 дня (95% ДИ 24,5—57; р=0,12 (рис. 3).

Боль и отек. На момент скрининга по уровню боли в пораженной конечности и по разницам окружностей бедра и голени в сравнении со здоровой конечностью исследуемые группы были сопоставимы. На 3-и и 10-е сутки наблюдали более выраженный регресс болевого синдрома в группе А, чем в группе В. Полученные межгрупповые различия статистически значимы (табл. 3).

Ранняя эффективность дезобструкции и длительность КТ. Наибольшую эффективность дезобструкции просвета целевых вен наблюдали в первые 2 сут: через 24 ч Mdn эффективности составили 40% (95% ДИ 33,3—50), через 48 ч — 75% (95% ДИ 50—100). Через 72 ч достигнуто незначительное улучшение эффективности — 80% (95% ДИ 50—100) с последующей стабилизацией результатов на 80% (95% ДИ 70—100) (рис. 4).

Следует отметить, что у 2 пациентов наблюдали отрицательную динамику. В 1-м случае через 24 ч наблюдали 50% дезобструкции с дальнейшим снижением до 37%, во 2-м — с 57 до 42%. В целом в группе, А значимые различия получены только для сравнения пар 24—48, 24—72, 24—96 ч; р=0,011. По этой причине остальные сравнения для расчета выборки не учитывали.

Через 6 мес Mdn суммарной обструкции венозных сегментов на протяжении от НарПВ до ПВ по данным УЗИ в группе, А составила 1 балл (95% ДИ 1,0—3,0), в группе В — 2 балла (95% ДИ 1,5—2,5; р=0,67).

В этом же сроке наблюдения по частоте развития ПТБ статистически значимые различия между группами не получены, Mdn в группе A составила 3 (95% ДИ 2—4), в группе B — 3,5 (95% ДИ 2—7; р=0,56). Выявлено явное отличие полученных результатов от нормального распределения Гаусса за счет случаев со средней и тяжелой ПТБ в обеих группах (рис. 5).

После классификации пациентов по степени тяжести ПТБ в подгруппы выяснилось, что в группе В число случаев развития ПТБ составило совокупно 38,9% против 17,7% в группе, А при ОР 0,34 (95% ДИ 0,04—1,098; p=0,26) (табл. 4).

По тяжести венозного заболевания через 6 мес статистически значимые различия не выявлены. В группе, А Mdn баллов в шкале VCSS составила 1 (95% ДИ 1—2), в группе В — 1 (95% ДИ 1—5,5; p=0,73) (рис. 6).

Безопасность лечения. Малые кровотечения в группе, А отмечены у 13 (76,5%) пациентов, преимущественно за счет гематомы в месте пункции. В группе В у 1 (5,6%) пациента развилось носовое кровотечение (р<0,05). Большие кровотечения в обеих группах не отмечены. ТЭЛА, рецидив венозного тромбоза, инфаркт миокарда, инсульт и смерть не зарегистрированы.

Расчет объема выборки по основным и второстепенным исследуемым исходам представлен в табл. 5.

В литературе [13, 14] нами не были найдены исследования, в которых в качестве тромболитического агента для венозного КТ применяли бы rt-PA, являющийся наиболее распространенным в мире. Полученные сравнительные данные о высокой эффективности ранней дезобструкции вены, быстром регрессе боли и отека в группе с проведением КТ и АТ, а также высокой безопасности методики не имеют противоречий с ключевыми зарубежными исследованиями.

По основному исходу (ПВПА) выявлен клинически значимый размер эффекта, который составил 11 дней, это, на наш взгляд, играет важную социально-экономическую роль, особенно относительно пациентов с неоднократными эпизодами ТГВ. Однако широкие доверительные интервалы на данном этапе не позволяют выявить статистически значимую разницу между группами. Для решения этой задачи необходимо проведение проспективного исследования с объемом выборки не менее 228 пациентов. В сложившихся условиях (широкий ДИ) можно предположить, что при увеличении выборки различия будут изменяться и, конечно, неблагоприятным сценарием станет уменьшение клинического эффекта и соответственно на запланированной выборке мы не получим очевидных доказательств эффективности КТ. В таком случае предлагается ввести минимальный клинически значимый эмпирически выбранный эффект в 5 дней и при необходимости продолжить набор пациентов.

Полученные данные о меньшей вероятности развития ПТБ и тяжести венозной патологии через 6 мес в сравнении с антикоагулянтной терапией частично подтверждают гипотезу необходимости ранней дезобструкции вены для профилактики ПТБ, так как именно в этот период все пациенты получают стандартную АТ и применяют компрессионные изделия. Возможно, описанное в литературе отсутствие преимуществ КТ+АТ в сравнении с только АТ через 2 года связано именно с отменой АТ и компрессии. На наш взгляд, экстраполяция такого подхода с идентичной терапией после КТ даже в сроки до 2 лет может существенно изменить отдаленные результаты.

Открытым остается вопрос о необходимости стентирования сразу после выполнения К.Т. На наш взгляд, весомым аргументом в пользу этого утверждения является отсутствие методов исследования, позволяющих точно оценить давность резидуальной обструкции. Вместе с тем признаки ПТБ еще не сформировались, а процессы реканализации длятся до 2 лет. В нашем исследовании через 6 мес мы выявили пациентов со средней и тяжелой ПТБ, у которых сформировались показания к стентированию, что составило всего 5,9% в группе проведения КТ и АТ и 11,1% в группе проведения АТ.

В группе КТ и АТ в 2 случаях получены нетипичные исходы. На момент поступления эти пациенты уже получали НФГ более 7 дней в лечебной дозировке. По данным флебографии, положительный эффект наблюдали лишь в 1-е сутки с дальнейшей отрицательной динамикой в виде уменьшения просвета целевой вены. Вместе с тем в коагулограмме наблюдали признаки резистентности к НФГ в виде снижения концентрации антитромбина III ниже 40%, фибриногена ниже 2 г/л, АЧТВ менее 35 с. В данных случаях больные были переведены на НМГ с дальнейшим переходом на прямые оральные антикоагулянты в лечебной дозировке. Конечно, подобные случаи могут существенно повлиять на результаты дезобструкции у конкретного больного и скомпрометировать методику. На наш взгляд, отдельного обсуждения требуют технические нюансы в отношении режимов АТ, восполнения факторов свертывания крови и продолжительности КТ.

В будущем проспективном исследовании нами предполагается проверка следующих гипотез.

1. КТ+АТ в сравнении со стандартной АТ позволяет существенно сократить время возвращения пациентов к повседневной активности после острого ТГВ.

2. КТ в сравнении со стандартной АТ позволяет существенно снизить боль и отек в первые 10 дней лечения.

3. Высокая эффективность дезобструкции вены и регресс симптомов острой венозной недостаточности при выполнении КТ у пациентов с первичным тромбозом определяют возможность уменьшения показаний к стентированию в остром периоде.

К недостаткам исследования следует отнести то, что для оценки остаточной обструкции применен полуколичественный анализ оценки сонограмм как наиболее простой и воспроизводимый. Однако такой подход гораздо менее информативен, чем применение шкалы патологии венозных сегментов VSDS (Venous Segmental Disease Score), позволяющей не только более детально оценивать обструкцию, но и изучать клапанную функцию вен. Вопрос соотношения информативности и воспроизводимости методик, на наш взгляд, далек от единого понимания и требует уточнения.

Проведенный анализ результатов катетерного тромболизиса у пациентов с ТГВ нижних конечностей позволил определить требуемый для проведения РКИ размер выборки с учетом того, что изучаемым параметром станет период возвращения к повседневной активности. В качестве дополнительных критериев планируется оценка технического результата КТ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.Б., Е.И.

Сбор и обработка материала — В.Б., Е.И., К.Ф., О.П., Д.Р., А.Г., Р.К.

Написание текста — В.Б.

Редактирование — Е.И.

Статистический анализ — М.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Автор, ответственный за переписку: Булатов В.Л. —
e-mail: bulatovvas@gmail.com