Введение

Как известно, почти две трети острых коронарных событий происходят в поражениях со стенозированием просвета коронарных артерий (КА) менее, чем на 50%, что подчеркивает необходимость применения дополнительных методов визуализации, направленных на оценку состава, структурных характеристик атеросклеротических бляшек (АСБ) и выявление нестабильных бляшек [1, 2]. Компьютерная томографическая ангиография (КТА) КА — клинически общепризнанный метод визуализации, позволяющий неинвазивно идентифицировать их атеросклеротическое поражение, с довольно высокой диагностической точностью оценивать степень обструкции и структурные характеристики АСБ. Особенно важно подчеркнуть возможности метода КТА в выявлении бляшек высокого риска, а именно признаков нестабильности в них, ассоциированных с повышенным риском развития острого коронарного синдрома (ОКС) [3—6].

Несмотря на то что «эталонными» методами для оценки состава и морфологических характеристик АСБ, их изменений при повторных исследованиях являются внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) и оптическая когерентная томография (ОКТ), следует подчеркнуть, что эти методы инвазивные, и именно по этой причине не находят столь широкого применения в клинической практике как КТА.

В ряде исследований продемонстрирована сопоставимая с ВСУЗИ и ОКТ возможность оценивать морфологические характеристики бляшки с помощью КТА [7—9], что позволяет рассматривать этот метод как достойную неинвазивную альтернативу. Более того, КТА в отличие от упомянутых интракоронарных методов позволяет одномоментно визуализировать все КА.

Особый интерес представляет изучение с помощью КТА динамики состава, морфологических характеристик АСБ у больных с ОКС, исчезновения или появления КТ-признаков нестабильности, то есть оценка «стабилизации» и «дестабилизации» их структуры.

Неинвазивный характер и доступность КТА как в стационаре, так и в амбулаторной практике позволяют шире использовать метод для оценки состояния КА в динамике, в том числе и с целью определения терапевтического эффекта гиполипидемической терапии.

Цель исследования — оценить динамику атеросклеротических бляшек (АСБ) в коронарных артериях у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), используя метод компьютерной томографической ангиографии (КТА).

Материал и методы

В настоящее исследование включены пациенты с подтвержденным диагнозом ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST после проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) по поводу симптом-связанного поражения (ССП). Одномоментную реваскуляризацию симптом-несвязанных поражений выполняли при наличии показаний. Клиническими критериями невключения в исследование являлись: почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — менее 50 мл/мин/1,73 м²), аллергические реакции на йодсодержащие препараты в анамнезе, тяжелые сопутствующие заболевания, способные самостоятельно влиять на прогноз, беременность и период лактации. Критерии исключения из исследования по результатам первичной КТА: кальциевый индекс более 600 ЕД, интактные КА, наличие стенозов только менее 25%, плохое качество изображений. Всего в исследование окончательно включено 40 пациентов, средний возраст которых составил 61,9±11 лет. Из них инфаркт миокарда (ИМ) диагностирован у 27 больных, нестабильная стенокардия — у 13. Диагноз «Острый инфаркт миокарда» устанавливали в соответствии с критериями четвертого универсального определения ИМ от 2018 г. [10]. Критерии нестабильной стенокардии определены согласно классификации C. Hamm и E. Braunwald [11].

В период госпитализации и после выписки из стационара больные получали стандартную терапию, включая дезагреганты и статины, в 4 случаях — в сочетании с эзетимибом, 2 пациента не принимали гиполипидемические препараты. После выписки из стационара больные в течение 1—3 лет находились под наблюдением, в программу которого входили оценка клинического течения заболевания, динамики показателей липидного профиля, контроль приема препаратов. Липидный профиль, включая общий холестерин, триглицериды (ТГ), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) определяли на исходном уровне и при последующем наблюдении. Целевым в данной работе признан уровень ЛПНП ≤1,8 ммоль/л, что согласуется с более ранними рекомендациями Европейского и Американского общества кардиологов для больных, перенесших ОКС [12, 13], поскольку некоторые пациенты включены в исследование, начиная с 2014 г. Повторная КТА проведена в плановом порядке 34 больным, 6 больным — по причине развития таких неблагоприятных кардиальных событий, как нестабильная стенокардия, ИМ без элевации сегмента ST, возобновление стенокардии напряжения и появление безболевой ишемии миокарда, верифицированной с помощью стресс-эхокардиографии с велоэргометрией. Все исследования, включая КТА, проводили после получения информированного добровольного согласия, подписанного больными.

Компьютерная томографическая ангиография коронарных артерий

Первичную КТА проводили через 3—6 сут от начала госпитализации; повторную — через 17±6,2 (9,6—33,6) мес. КТА выполняли на 640-срезовом томографе с 320 рядами детекторов (Aquilion One Genesis 640; Canon Medical Systems Corporation, Япония), включала нативную и артериальную фазы. На этапе нативной фазы определяли кальциевый индекс, если он превышал 600 ЕД — больного не включали в исследование. До проведения артериальной фазы, предполагающей введение йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов, проводили опрос больных с целью исключения противопоказаний к исследованию, оценивали функцию почек и при СКФ по CKD—EPI менее 60 мл/мин проводили инфузию 0,9% раствора натрия хлорида с целью предотвращения контраст-индуцированной нефропатии. В связи с техническими особенностями проведения КТ с ЭКГ-синхронизацией перед исследованием определяли частоту сердечных сокращений (ЧСС). Если она превышала уровень 60—70 уд/минуту, применяли бета-блокаторы короткого действия при отсутствии противопоказаний.

Изображения, полученные в артериальную фазу, автоматически отправлялись на рабочую станцию (Vitrea FX; Vital Images, США) для просмотра аксиальных, а также создания мультипланарных реконструкций (рис. 1). Интерпретация полученных изображений начиналась с визуального анализа и определения типа АСБ. В зависимости от наличия и объема включений кальция, бляшки разделяли на мягкие, комбинированные и кальцинированные. Кальцинированные АСБ из дальнейшего анализа исключали, поскольку в бляшках такого типа определение структурных характеристик и признаков нестабильности либо невозможно, либо значительно затруднено из-за артефактов от массивных кальцинатов. Степень стеноза определяли согласно стандартным ангиографическим критериям как отношение диаметров просвета сосуда в месте максимального сужения и в непораженном сегменте (ближайшем интактном сегменте, расположенном проксимальнее, а в его отсутствие — дистальнее бляшки). Оценку ремоделирования сосуда выполняли на основании расчета отношения диаметров наружных контуров сосуда в месте расположения АСБ и его проксимального сегмента. Если это отношение — индекс ремоделирования (ИР) был больше 1,1, то ремоделирование считалось положительным. Бремя АСБ определяли как ее площадь в процентах от площади артерии на поперечном срезе в месте максимального сужения. С использованием специальных инструментов рабочей станции Vitrea выполняли расчет степени стеноза, протяженности АСБ, ремоделирования артерии. Оценка таких количественных характеристик, как бремя, минимальная и средняя рентгеновская плотность бляшки, осуществлялась посредством полуавтоматического анализа, благодаря которому автоматически во всех поперечных сечениях обозначались наружные и внутренние контуры сосудов и границы АСБ с возможностью корректировать границы вручную при необходимости, а в последующем — дифференцировать в ней различные по плотности компоненты с использованием цветовой маркировки. Кроме того, происходила оценка известных, ранее описанных в исследованиях КТ-признаков нестабильности бляшек, к которым относятся: наличие включений микрокальцинатов в виде депозитов размерами менее 3 мм, неровный контур, положительное ремоделирование КА (ИР>1,1) и «кольцевидное контрастирование» по периферии бляшки, характеризующееся наличием кольцевидного участка по периферии АСБ, рентгеновская плотность которого выше по сравнению со смежными участками АСБ, но ниже 130 HU. Для упомянутых признаков нестабильности АСБ оценивали лишь их наличие при первичном и повторном исследовании.

Рис. 1. КТ-ангиография. Изображения обработаны с помощью рабочей станции Vitrea с использованием программного обеспечения с полуавтоматическим анализом с возможностью коррекции данных оператором.

В левой части рисунка представлен аксиальный срез: в проксимальном семгенте передней нисхоядщей артерии (ПНА) определяется мягкая бляшка (стрелка) с точечным кальцинатом и положительным ремоделированием, на уровне которой автоматически выполнена серия изображений в поперечной плоскости. В правой части — мультипланарная реконструкция ПНА, просвет которой выделен зеленым цветом. Различными цветами обозначены определенные компоненты бляшки: зеленый цвет — просвет сосуда, красный — компоненты низкой плотности (липидный), синий — компоненты средней плотности (фиброзная ткань), желтый — кальций. Собственные данные.

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием программ Microsoft Excel и пакетов статистических программ Statistica 10 for Windows (StatSoft Inc., USA), SPSS 11 for Windows. Сплошные переменные представлены как средние (со стандартным отклонением) или в виде медианы (с 25-м и 75-м перцентилями). Дискретные переменные представлены в виде частот. Для сплошных переменных различие между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента при наличии нормального распределения и с помощью метода суммы рангов Вилкоксона и теста Манна—Уитни при условии ненормального распределения, для дискретных переменных — методом хи-квадрат Пирсона и точным методом Фишера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для множественных апостериорных сравнений применяли критерий Краскела—Уоллиса. С целью определения взаимного влияния показателей использовали корреляционный анализ Спирмена. Нормальность распределения признаков оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка, критерием ненормальности считалось значение p<0,01. Для определения меры номинальной взаимосвязи между категориальными переменными использовали U-коэффициент неопределенности Тиля (Uncertainty coefficient; Theil’s UC, 1970). Коэффициент возрастает от 0 до 1, большие значения соответствуют более высокой мере связи.

Результаты

Клинико-анамнестические характеристики включенных в исследование пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных с острым коронарным синдромом, включенных в исследование

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) и M±SD, где M — среднее, SD — стандартное отклонение; ИБС — ишемическая болезнь сердца.

В рамках нашей исследовательской работы исходно проанализировано 108 АСБ. Из дальнейшего анализа исключено 6 бляшек в связи с тем, что к моменту проведения повторной КТА из них кальцинировались 2, а 4 подверглись ЧКВ со стентированием. Таким образом, в динамике проводили анализ КТ-характеристик 102 АСБ, из которых мягких по составу было 68 (66,7%), а комбинированных — 34 (33,3%). У 13 (32,5%) пациентов визуализировано по 1 бляшке, у 7 (17,5%) — по 2 бляшки, у 9 (22,5%) — по 3 бляшки, у 6 (15%) — по 4 бляшки, у 2 (5%) — по 5, у 1 (2,5%) — 6 бляшек, у 2 (5%) — по 7 бляшек. Большинство бляшек (82,4%) находилось в крупных сегментах КА (ствол левой КА, проксимальные и средние сегменты артерий).

При динамическом наблюдении в большинстве случаев тип бляшки не менялся, только 4 (3,9%) бляшки превратились из мягких в комбинированные за счет накопления внутриклеточного кальция. По той же причине в составе исходно оцениваемых 108 бляшек еще 2 бляшки из комбинированных превратились в кальцинированные, т.е. изменение типа АСБ наблюдалось в 6 (5,6%) из 108 бляшек. При анализе динамики характеристик АСБ выявлены следующие статистически значимые изменения: увеличение показателя бремени АСБ с 74,2±11,1 до 75,9±11,2% (p=0,043), увеличение степени стеноза КА в месте расположения АСБ с 58,3±16,3 до 60,4±16,1% (p=0,049). Наблюдалось также увеличение протяженности бляшки: исходное значение (медиана и интерквартильный размах) соответствовало 10,0 [7,2; 14,0] мм, по данным повторного исследования отмечен прирост на 0,25 [0,00; 1,00] мм, (p=0,008). Значения показателей средней и минимальной рентгеновской плотности бляшек (ИР) КА, по данным первичного исследования, составили 64,0 [56,0; 71,0] HU; 30,0 [21,5; 38,5] HU и 1,3 [1,2; 1,49] соответственно. При повторной КТА статистически значимые изменения значений этих показателей не отмечены. На рис. 2 продемонстрирован характер изменений исследуемых признаков.

Рис. 2. Динамика исследуемых количественных КТ-признаков.

Исходно такие КТ-признаки нестабильности АСБ, как точечные кальцинаты, выявлены в 45,1% бляшек, положительное ремоделирование — в 38,6%, неровность контура — в 37,3%, кольцевидное усиление — в 17,6%. К концу периода наблюдения изменение наличия микрокальцинатов обнаружено в 8 АСБ, положительного ремоделирования — в 10, неровности контура — в 7, кольцевидного контрастирования — в 6 бляшках, т.е. в 5,9—9,8% АСБ. Появление или исчезновение хотя бы одного из этих признаков отмечено в 24 (24,2%) бляшках.

К моменту повторного проведения КТА на фоне липидснижающей терапии наблюдалось статистически значимое изменение показателей липидного спектра: общего холестерина — с 5,2±1,4 до 4,1±0,9 ммоль/л (p<0,001); ЛПНП — с 3,2±1,3 до 2,2±0,6 ммоль/л (p<0,001); уровень ЛПВП повысился с 1,0±0,2 до 1,2±0,3 ммоль/л (p=0,003). Однако целевое значение уровня ЛПНП достигнуто лишь у 10 (25%) из 40 больных. При сравнении усредненных показателей характеристик АСБ на исходной точке между группами пациентов, достигших и не достигших целевых уровней ЛПНП, статистически значимые различия не получены, также не получены статистически значимые различия дельт (Δ) количественных признаков в группах. Изменения качественных признаков нестабильности наблюдались только в АСБ тех больных, у которых исходный уровень ЛПНП был выше целевого.

Нами проведен анализ взаимосвязей, продемонстрировавший положительную корреляцию нарастания степени стеноза с увеличением бремени и средней плотности бляшки (rho=0,611, p<0,001; rho=0,198, p=0,049), ее средней и минимальной плотности (rho=0,8, p=0,001); отрицательную корреляцию между увеличением средней плотности и увеличением индекса ремоделирования (rho= –0,395; p=0,021). Наиболее тесные взаимосвязи между изменениями ряда количественных КТ-признаков представлены на рис. 3. При анализе корреляций между КТ-признаками нестабильности выявлены статистически значимые взаимосвязи: между появлением показателей положительного ремоделирования и кольцевидного усиления (U=0,236, p<0,001), а также между исчезновением показателей неровности контура и положительного ремоделирования (U=0,102, p=0,008).

Рис. 3. Диаграммы рассеяния, отражающие выявленные статистически значимые корреляционные взаимосвязи между изменениями количественных КТ-признаков.

rho — ранговый коэффициент корреляции Спирмена.

При исследовании взаимосвязей между уровнем показателей липидного спектра и изменениями АСБ выявлена значимая прямая корреляция между снижением уровня липопротеидов низкой плотности и долей АСБ у каждого больного, в которых отмечалось уменьшение бремени (rho=0,532, p=0,004). Эта взаимосвязь продемонстрирована на рис. 4.

Рис. 4. Диаграмма рассеяния, отражающая прямую корреляцию между снижением уровня липопротеидов низкой плотности и долей бляшек с уменьшением бремени от общего количества у больного.

rho — ранговый коэффициент корреляции Спирмена.

Отдельно отметим, что у 6 из 40 включенных в анализ пациентов наличие определенных структурных изменений АСБ предшествовало развитию таких неблагоприятных кардиальных событий, как нефатальный ИМ без подъема сегмента ST (2 больных), возобновление стенокардии напряжения (2 больных), появление безболевой ишемии миокарда, верифицированной при плановом визите в ходе проведения нагрузочного тестирования с ЭхоКГ (2 больных). В табл. 2 продемонстрированы данные исходной и повторной КТА этих пациентов, а именно характеристики бляшек, изменения в которых привели к развитию неблагоприятных кардиальных событий. Каждая из пронумерованных бляшек соответствует одному конкретному пациенту и кардиальному событию. Возможность проведения повторного исследования тех же бляшек у этих больных обусловлена отсутствием показаний к экстренной инвазивной тактике. Интенсивным серым цветом обозначены изменения характеристик в худшую сторону (усугубление прежних показателей или появление признаков нестабильности); белым цветом — отсутствие значительных изменений. Бледно-серым цветом отмечены признаки нестабильности, которые наблюдались как исходно, так и при повторном исследовании. Обращает на себя внимание то, что исходно у больных наблюдались, главным образом, пограничные стенозы, достаточно высокий показатель бремени АСБ, относительно низкие значения средней и минимальной плотности. Каждый из перечисленных признаков нестабильности определялся чаще, чем среди общего количества бляшек — в 30—50%, а при минимальной плотности ниже 30 HU неблагоприятные признаки встречались в 100% случаев. Таким образом, можно сделать вывод об исходной достаточно неблагоприятной картине в бляшках, последующие изменения в которых ассоциировались с повторными кардиальными событиями. Это в очередной раз подтверждает концепцию генерализации процесса нестабильности АСБ в коронарном русле у больных с ОКС. К концу периода наблюдения изменение в сторону ухудшения количественных характеристик прослеживалось во всех случаях, а появление КТ-признаков нестабильности — в трети случаев.

Таблица 2. Изменения КТ-характеристики бляшек, ассоциированных с развитием кардиальных событий, в ходе динамического наблюдения

Примечание. Характеристики каждой бляшки представлены в 2 строках; в 1-й строке — исходные данные, во 2-й — данные повторного исследования; ИР — индекс ремоделирования. Цветовая кодировка разъяснена в тексте.

Обсуждение

Данная исследовательская работа посвящена изучению динамики структуры АСБ, причем не только количественных характеристик, но и признаков нестабильности. Наименее динамичным признаком из исследуемых был тип АСБ, изменения типа АСБ наблюдались только в 5,6% бляшек. Показатели средней и минимальной рентгеновской плотности АСБ, индекса ремоделирования КА также не претерпели значительных изменений. В нашей работе статистически значимые различия получены в отношении степени стеноза, бремени, а также протяженности АСБ. Это несколько противоречит данным, полученным в ряде ранее выполненных зарубежных работ. Так, к примеру, в работе T. Soeda и соавт. при динамическом наблюдении за больными с ОКС не отмечены изменения диаметра просвета сосуда в месте расположения АСБ, а также их протяженности, возможно, из-за относительно небольшого срока наблюдения (6 мес), однако на фоне лечения выявлено значительное уменьшение индекса ремоделирования [14]. По результатам нашего исследования, прослеживалась некоторая тенденция к уменьшению показателя минимальной рентгеновской плотности, не достигшая статистической значимости (p=0,09). Следует отметить, что плотность АСБ является одной из самых важных КТ-характеристик, аналогично эхогенности по ВСУЗИ, предоставляющей информацию о морфологии АСБ. Так, низкая рентгеновская плотность (менее 30—50 HU) характерна для мягких бляшек с крупным липидным ядром. Таким образом, увеличение данного показателя может свидетельствовать об уменьшении размера липидного ядра и отражать процесс «стабилизации» АСБ, что согласуется с результатами работы T. Soeda и соавт., в которой статистически значимое увеличение минимальной рентгеновской плотности (с 7,8±19,3 HU до 33,8±22,3 HU, p=0,02) совпадало с уменьшением доли объема липидного ядра в общем объеме бляшки (с 48,0±9,9 до 43,7%±10,6%, p=0,04).

В рамках нашей работы проведен корреляционный анализ, позволивший выявить ряд закономерностей. Наиболее очевидная и ожидаемая корреляция наблюдалась между динамикой бремени АСБ и степенью стеноза, средней и минимальной плотностью бляшки. Менее сильная, но статистически значимая отрицательная корреляция между изменениями плотности АСБ и ИР указывает на то, что по мере уплотнения бляшки уменьшается ремоделирование артерии в месте ее расположения. Выявленные взаимосвязи между появлением показателей положительного ремоделирования и кольцевидного усиления (U=0,236, p<0,001) отражают процесс «дестабилизации» структуры АСБ; а полученная нами взаимосвязь между исчезновением показателей неровности контура и положительного ремоделирования (U=0,102, p=0,008), в свою очередь, свидетельствует в пользу «стабилизации» бляшки.

Проведенный нами анализ корреляции между динамикой уровня показателей липидного спектра и изменениями АСБ продемонстрировал статистически значимую прямую взаимосвязь между снижением уровня липопротеидов низкой плотности и долей АСБ, в которых отмечалось уменьшение бремени (rho=0,532, p=0,004), что согласуется с результатами ряда крупных исследований [15, 16].

Примечательно, что согласно полученным нами результатам различные КТ-признаки нестабильности у больных ОКС после ЧКВ ССП остаются в 17—45% АСБ, а появление или исчезновение хотя бы одного из этих признаков на протяжении в среднем последующих 1,5 лет наблюдается в 24% бляшек. У 6 (15%) из 40 пациентов с наличием исходных неблагоприятных характеристик АСБ, в том числе КТ-признаков нестабильности в симптом-несвязанных артериях, в ходе последующего наблюдения отмечалось развитие повторных кардиальных событий, чему предшествовала отрицательная динамика количественных и качественных характеристик бляшек, ассоциированных с этими событиями, что перекликается с результатами крупных исследований [17, 18].

От ранее проведенных отечественных работ, посвященных анализу изменений структуры АСБ, наше исследование отличает применение полуавтоматического анализа в оценке таких количественных характеристик, как бремя, минимальная и средняя плотность АСБ, что позволило получить более точные, лучше воспроизводимые значения этих показателей, поскольку они определялись на основе анализа всей бляшки, а не ее среза. Это особенно важно при исследовании динамики показателей, поскольку уменьшает вероятность операторской ошибки при повторных измерениях. Таким образом, такой метод обладает довольно высокой воспроизводимостью, в том числе в оценке бремени и компонентов АСБ по плотности, и хорошо коррелирует с данными ВСУЗИ, что продемонстрировано в ряде зарубежных работ [7, 19—21].

Следует упомянуть несколько важных ограничений, касающихся использования метода КТА в нашей работе. Одним из ограничений является то, что кальцинированные АСБ и артерии с плохим качеством изображения не подвергались анализу с точки зрения исследуемых признаков, что ограничивает объем потенциально важной информации об изменениях во всем коронарном русле. Как и многие ранее проведенные исследования, наше исследование ограничено небольшим размером выборки. Следует отметить неоднородность в отношении продолжительности периода наблюдения. Более того, в нашем исследовании не проведен анализ изменений АСБ в зависимости от интенсивности гиполипидемической терапии, объема и продолжительности антитромбоцитарной терапии и оценки индивидуальной динамики бляшек, что запланировано на следующих этапах исследования.

Выводы

1. Результаты настоящего исследования показали, что по данным компьютерной томографической ангиографии после чрескожного коронарного вмешательства по поводу симптом-связанного поражения остается довольно большое количество мягких и комбинированных бляшек, характеризующихся, в среднем, пограничными значениями степени стеноза, довольно высокими показателями бремени и протяженности атеросклеротических бляшек, относительно низкими значениями минимальной и средней плотности бляшек.

2. За период наблюдения отмечено значимое увеличение степени стенозирования коронарных артерий на уровне бляшки, бремени, протяженности атеросклеротических бляшек, стабильность такой характеристики, как тип бляшки. Выявлена статистически значимая прямая корреляция между снижением уровня липопротеидов низкой плотности и долей бляшек, в которых отмечено уменьшение бремени от общего количества. Упомянутые статистически значимые изменения структуры атеросклеротических бляшек после острого коронарного синдрома, в основном, являются закономерными для дальнейшего развития атеросклеротического процесса в коронарных артериях.

3. У больных острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства по поводу симптом-связанного поражения различные компьютерно-томографические признаки нестабильности атеросклеротических бляшек можно выявить довольно часто — в 17—45%, а появление или исчезновение в дальнейшем хотя бы одного из них отмечено в 24,2% случаев. При оценке динамики признаков нестабильности выявлены статистически значимые взаимосвязи между появлением или исчезновением пар компьютерно-томографических признаков нестабильности атеросклеротических бляшек, отражающие процессы «дестабилизации» и «стабилизации» структуры бляшек.

4. Наша работа подтвердила возможность использования компьютерной томографической ангиографии в оценке количественных и качественных характеристик атеросклеротических бляшек, их изменений, в том числе предшествующих развитию повторных неблагоприятных событий, что делает возможным более широкое ее применение для анализа изменений коронарных артерий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.